La splénomégalie est presque toujours secondaire à d'autres maladies, dont il existe de nombreuses classifications possibles. Les maladies myéloprolifératives et lymphoprolifératives, les maladies de surcharge (par exemple, la maladie de Gaucher) et les maladies du tissu conjonctif sont les causes les plus fréquentes de splénomégalie sous les climats tempérés, tandis que les maladies infectieuses (par exemple, le paludisme, le kala-azar) prédominent sous les tropiques.