La splénomégalie est presque toujours secondaire à d'autres maladies, qui sont très nombreuses, ainsi que des moyens possibles de les classer. Myéloprolifératif et maladies lymphoprolifératifs, les maladies de stockage (par exemple, la maladie de Gaucher) et les troubles du tissu conjonctif sont les causes les plus fréquentes de splénomégalie dans les climats tempérés, tandis que les infections (par exemple, le paludisme, le kala-azar) prédominent dans les régions tropicales.