Achondroplasie

Il existe de nombreuses maladies congénitales rares, et l'une d'entre elles est une violation de la croissance osseuse - l'achondroplasie, qui conduit à une petite taille disproportionnée sévère.

Dans la section sur les anomalies du développement de la CIM-10, le code pour ce type de dysplasie ostéochondrale héréditaire avec défauts de croissance des os tubulaires et de la colonne vertébrale est Q77.4 [ 1 ]

Épidémiologie

Concernant la prévalence de l'achondroplasie, les données statistiques issues de diverses études sont ambiguës. Certains affirment que cette anomalie touche un nouveau-né sur 10 000, d'autres un nouveau-né sur 26 000 à 28 000, et d'autres encore 4 à 15 cas sur 100 000. [ 2 ]

Il existe également des informations selon lesquelles lorsque le père a plus de 50 ans, l’incidence de l’achondroplasie chez les enfants est d’un cas pour 1875 nouveau-nés.

Causes achondroplasie

L'achondroplasie est due à un trouble de l'ostéogenèse, en particulier à l'ossification endochondrale, un type d'ossification intra-utérine des diaphyses des os tubulaires du squelette, au cours de laquelle le cartilage se transforme en tissu osseux. Pour plus de détails, voir: Développement et croissance osseuse.

L'altération de l'ossification des os longs, ou achondroplasie fœtale, est due à des mutations du gène de la tyrosine kinase membranaire (récepteur 3 du facteur de croissance des fibroblastes) (FGFR3 sur le chromosome 4p16.3), qui affecte la croissance et la différenciation cellulaires. La présence de mutations du gène FGFR3 est associée à une instabilité génétique et à des modifications du nombre de chromosomes (aneuploïdie).

L'achondroplasie se transmet à l'enfant selon un mode autosomique dominant, c'est-à-dire qu'il reçoit une copie du gène mutant (dominant) et un gène normal sur une paire de chromosomes non sexuels (autosomiques). Le mode de transmission de cette anomalie est donc autosomique dominant, et elle peut se manifester chez 50 % des enfants lors du croisement d'une combinaison d'allèles de ce gène (génotype).

De plus, les mutations peuvent être sporadiques et, comme le montre la pratique, dans 80 % des cas, les enfants atteints d'achondroplasie naissent de parents de taille normale.

Facteurs de risque

Les principaux facteurs de risque de naissance d'enfants atteints d'achondroplasie sont héréditaires. Si l'un des parents est atteint de cette anomalie, la probabilité d'avoir un enfant malade est estimée à 50 %; si les deux parents sont atteints de cette anomalie, elle est également de 50 %, mais avec un risque de 25 % d'achondroplasie homozygote, entraînant un décès avant la naissance ou en bas âge.

Avec l’âge du père (plus proche de 40 ans et plus), le risque d’une nouvelle mutation (mutation de novo) du gène FGFR3 augmente.

Pathogénèse

En expliquant la pathogenèse de l'achondroplasie, les experts soulignent l'importance de la protéine tyrosine protéine kinase transmembranaire (codée par le gène FGFR3) dans la régulation de la division, de la différenciation et de l'apoptose des cellules du tissu cartilagineux des plaques de croissance - les chondrocytes, ainsi que le développement normal du squelette - l'ostéogenèse et la minéralisation du tissu osseux.

Au cours du développement embryonnaire, en présence d'une mutation génétique, les récepteurs du facteur de croissance des fibroblastes 3 deviennent plus actifs. L'augmentation de leurs fonctions perturbe la transmission des signaux cellulaires et l'interaction de la partie extracellulaire de cette protéine avec les facteurs de croissance des fibroblastes polypeptidiques (FGF). Il en résulte un dysfonctionnement: la phase de prolifération des cellules cartilagineuses est raccourcie et leur différenciation débute plus tôt que prévu. Tout cela entraîne une formation et une fusion anormales des os du crâne et une dysplasie squelettique, une diminution des os longs, qui s'accompagne d'une petite taille prononcée ou d'un nanisme.

Et deux tiers des cas de nanisme sont associés à une achondroplasie.

Symptômes achondroplasie

Une croissance osseuse anormale provoque des symptômes cliniques d'achondroplasie tels que:

• petite taille prononcée (nanisme disproportionné) avec une taille adulte moyenne de 123 à 134 cm;
• raccourcissement des parties proximales des membres inférieurs et supérieurs avec une taille de torse relativement normale;
• doigts et orteils raccourcis;
• tête élargie (macro ou mégalocéphalie); [ 3 ]
• traits spécifiques du visage sous la forme d'un front saillant et d'une hypoplasie de la partie médiane du visage - un pont du nez enfoncé.
• Jonction craniocervicale étroite. Certains nourrissons atteints d'achondroplasie décèdent au cours de leur première année de vie de complications liées à la JC; des études de population suggèrent que ce risque accru de décès peut atteindre 7,5 % sans évaluation ni intervention.[ 4 ]
• Le dysfonctionnement de l'oreille moyenne est souvent un problème [ 5 ] et, s'il n'est pas traité correctement, il peut entraîner une perte auditive de transmission suffisamment grave pour interférer avec le développement de la parole. Plus de la moitié des enfants auront besoin d'un tube d'équilibrage de pression. [ 6 ] Globalement, environ 40 % des personnes atteintes d'achondroplasie présentent une perte auditive fonctionnellement significative. Le développement du langage expressif est également souvent retardé, bien que la force du lien entre la perte auditive et les problèmes de langage expressif soit discutable.
• La courbure du tibia est très fréquente chez les personnes atteintes d'achondroplasie. Plus de 90 % des adultes non traités présentent une certaine courbure.[ 7 ] La courbure est en réalité une déformation complexe résultant de la combinaison d'une inclinaison latérale, d'une torsion interne du tibia et d'une instabilité dynamique du genou.[ 8 ]

Les nourrissons atteints d'achondroplasie se caractérisent par une hypotonie musculaire, ce qui retarde l'apprentissage des habiletés motrices et la marche. Leur intelligence et leurs capacités cognitives ne sont pas affectées par ce trouble du développement. [ 9 ], [ 10 ]

Conséquences et complications

Ce type de dysplasie ostéochondrale héréditaire se caractérise par les complications et conséquences suivantes:

• infections récurrentes de l'oreille;
• apnée obstructive du sommeil;
• hydrocéphalie;
• malocclusion et dents tordues:
• déformation des jambes (varus ou valgus) avec modification de la démarche;
• lordose hypertrophiée de la colonne lombaire ou sa courbure (cyphose thoracolombaire ou scoliose lombaire) - avec douleurs dorsales lors de la marche;
• douleurs articulaires (dues à un mauvais positionnement des os ou à une compression des racines nerveuses);
• Sténose spinale et compression de la moelle épinière; La plainte médicale la plus courante à l'âge adulte est la sténose spinale symptomatique impliquant L1-L4. Les symptômes vont d'une claudication intermittente et réversible induite par l'exercice à un dysfonctionnement sévère et irréversible des jambes et à une rétention urinaire.[ 11 ] La claudication et la sténose peuvent provoquer des symptômes sensitifs (engourdissement, douleur, lourdeur) et moteurs (faiblesse, trébuchement, endurance à la marche limitée). La claudication vasculaire résulte d'un gonflement des vaisseaux sanguins après la station debout et la marche et est complètement réversible au repos. La sténose spinale est la lésion réelle de la moelle épinière ou de la racine nerveuse par l'os sténosé du canal rachidien, et les symptômes sont irréversibles. Les symptômes localisés à un dermatome particulier peuvent résulter d'une sténose de foramens radiculaires nerveux spécifiques.
• Une réduction de la paroi thoracique, associée à une croissance pulmonaire limitée et à une diminution de la fonction pulmonaire (essoufflement sévère). Durant la petite enfance, un petit groupe de personnes atteintes d'achondroplasie présentent des problèmes pulmonaires restrictifs. La petite taille des seins et l'augmentation de la compliance thoracique se combinent pour entraîner une diminution de la capacité pulmonaire et une maladie pulmonaire restrictive [ 12 ].

Autres problèmes orthopédiques

• Faiblesse articulaire. La plupart des articulations sont hypermobiles pendant l'enfance. En général, cela a peu d'effet, à l'exception d'une instabilité du genou chez certains.
• Ménisque latéral discoïde: cette anomalie structurelle récemment identifiée peut entraîner des douleurs chroniques au genou chez certaines personnes.[ 13 ]
• Arthrite: L'activation constitutive du FGFR-3, comme dans l'achondroplasie, peut protéger contre le développement de l'arthrite.[ 14 ]
• L'acanthosis nigricans est observé chez environ 10 % des personnes atteintes d'achondroplasie.[ 15 ] Dans cette population, il ne reflète pas une hyperinsulinémie ou une tumeur maligne.

L'achondroplasie homozygote causée par des variants pathogènes bialléliques au niveau du nucléotide 1138 du FGFR3 est une affection grave dont les résultats radiologiques sont qualitativement différents de ceux observés dans l'achondroplasie. Le décès précoce résulte d'une insuffisance respiratoire due à une paroi thoracique étroite et de déficits neurologiques dus à une sténose cervicomédullaire [Hall 1988].

Diagnostics achondroplasie

Chez la plupart des patients, le diagnostic d'achondroplasie repose sur les signes cliniques caractéristiques et les résultats radiographiques. Chez les nourrissons ou en l'absence de certains symptômes, des tests génétiques, comme le caryotype, permettent d'établir un diagnostic définitif.[ 16 ]

Lors de la réalisation d'un diagnostic prénatal utilisant la méthode de génétique moléculaire, des analyses de liquide amniotique ou d'un échantillon de villosités choriales peuvent être effectuées.

Les signes d'achondroplasie à l'échographie du fœtus - raccourcissement des membres et traits typiques du visage - sont visualisés après 22 semaines de grossesse.

Le diagnostic instrumental comprend également la radiographie du squelette ou l'échographie osseuse. La radiographie confirme le diagnostic sur la base de données telles qu'un crâne volumineux avec un foramen occipital étroit et une base relativement petite; des os tubulaires courts et des côtes raccourcies; des corps vertébraux courts et aplatis; un canal rachidien rétréci et une taille réduite des ailes iliaques.

Diagnostic différentiel

Un diagnostic différentiel avec le nanisme hypophysaire, la dysplasie spondylo-épiphysaire et diastrophique congénitale, l'hypochondroplasie, les syndromes de Shereshevsky-Turner et de Noonan, et la pseudoachondroplasie est nécessaire. Ainsi, la différence entre la pseudoachondroplasie et l'achondroplasie réside dans le fait que, chez les patients atteints de nanisme et de pseudoachondroplasie, le tour de tête et les traits du visage sont normaux.

Traitement achondroplasie

Des recommandations pour la prise en charge des enfants atteints d'achondroplasie ont été formulées par le Comité de génétique de l'Académie américaine de pédiatrie. Ces recommandations sont destinées à fournir des orientations et ne se substituent pas à la prise de décision individuelle. Une revue récente [Pauli & Botto 2020] inclut également des lignes directrices. Il existe des cliniques spécialisées dans le traitement de la dysplasie squelettique; leurs recommandations peuvent différer légèrement de ces recommandations générales.

Les recommandations comprennent (sans toutefois s’y limiter) les suivantes.

Hydrocéphalie. Si des signes ou symptômes d'hypertension intracrânienne apparaissent (par exemple, croissance accélérée de la tête, bombement persistant de la fontanelle, dilatation notable des veines superficielles du visage, irritabilité, vomissements, troubles de la vision, céphalées), une consultation en neurochirurgie est nécessaire.

L'étiologie présumée de l'hydrocéphalie dans l'achondroplasie est une augmentation de la pression veineuse intracrânienne due à une sténose des foramens jugulaires. Par conséquent, le traitement standard est la dérivation ventriculopéritonéale. Cependant, la ventriculostomie endoscopique du troisième ventricule peut être bénéfique chez certains individus,[ 17 ] ce qui implique que d'autres mécanismes, comme une obstruction du quatrième ventricule due à une sténose craniocervicale, pourraient être impliqués.[ 18 ]

Sténose de la jonction craniocervicale. Meilleurs facteurs prédictifs de la nécessité d'une décompression sous-occipitale:

• Hyperréflexie ou clonus des membres inférieurs
• Hypopnée centrale à la polysomnographie
• Réduction de la taille du foramen magnum déterminée par tomodensitométrie de la jonction craniocervicale et comparée aux normes pour les enfants atteints d'achondroplasie.[ 19 ]
• Des preuves de compression de la moelle épinière et/ou des anomalies du signal pondéré en T2 ont récemment été suggérées comme un autre facteur à prendre en compte lors de la décision d’opérer.

S’il existe des signes évidents de compression symptomatique, une orientation urgente vers un neurochirurgien pédiatrique doit être effectuée pour une chirurgie de décompression. [ 20 ]

Le traitement de l’apnée obstructive du sommeil peut inclure:

• Adéno-amygdalectomie
• Pression positive des voies respiratoires
• Trachéotomie dans les cas extrêmes
• Perte de poids

Ces interventions peuvent entraîner une amélioration des troubles du sommeil et une certaine amélioration de la fonction neurologique.[ 21 ]

Dans de rares cas où l’obstruction est suffisamment grave pour nécessiter une trachéotomie, une chirurgie d’avancement du milieu du visage a été utilisée pour soulager l’obstruction des voies respiratoires supérieures.[ 22 ]

Dysfonctionnement de l'oreille moyenne. Les infections fréquentes de l'oreille moyenne, la présence persistante de liquide dans l'oreille moyenne et la perte auditive qui en résulte doivent être traitées de manière agressive si nécessaire. Le port de tubes à long terme est recommandé, car il est souvent nécessaire jusqu'à l'âge de sept ou huit ans.[ 23 ]

Lorsque des problèmes surviennent à tout âge, il est recommandé d’utiliser des méthodes de traitement appropriées.

Petite taille. Plusieurs études ont évalué le traitement par l'hormone de croissance (GH) comme traitement possible de l'achondroplasie due à la petite taille.[ 24 ]

Dans l’ensemble, ces séries et d’autres montrent une accélération initiale de la croissance, mais l’effet diminue avec le temps.

En moyenne, on peut s'attendre à une augmentation de la taille adulte d'environ 3 cm seulement.

L'allongement prolongé des membres par diverses techniques reste une option pour certains. Des gains de taille allant jusqu'à 30-35 cm peuvent être obtenus. [ 25 ] Les complications sont fréquentes et peuvent être graves.

Bien que certains préconisent de pratiquer ces interventions dès l’âge de six à huit ans, de nombreux pédiatres, généticiens cliniciens et éthiciens préconisent de retarder une telle intervention jusqu’à ce qu’un jeune soit en mesure de participer à la prise d’une décision éclairée.

En Amérique du Nord, du moins, seule une faible proportion de personnes concernées choisissent de subir un allongement avancé des membres. Le comité consultatif médical de Little People of America a publié une déclaration concernant le recours à l'allongement avancé des membres.

Obésité: Les mesures de prévention de l’obésité doivent être mises en place dès la petite enfance. Les traitements standards de l’obésité devraient être efficaces chez les personnes atteintes d’achondroplasie, même si les besoins caloriques sont moindres. [ 26 ]

Des courbes standard de poids et de rapport poids/taille spécifiques à l'achondroplasie doivent être utilisées pour suivre l'évolution. Il est important de noter que ces courbes ne sont pas des courbes de poids/taille parfaites; elles ont été établies à partir de milliers de données recueillies auprès de personnes atteintes d'achondroplasie.

Les normes d’indice de masse corporelle (IMC) ont été élaborées pour les enfants âgés de 16 ans et moins. [ 27 ] L’IMC n’est pas normalisé pour les adultes atteints d’achondroplasie; les comparaisons avec les courbes d’IMC pour la taille moyenne donneront des résultats trompeurs. [ 28 ]

Déformation en varus. Un suivi orthopédique annuel, réalisé par un professionnel de santé connaissant l'achondroplasie ou par un chirurgien orthopédiste, est recommandé. Les critères d'intervention chirurgicale ont été publiés.[ 29 ]

La présence d'une courbure symptomatique progressive nécessite une consultation orthopédique. Une déformation en varus asymptomatique ne nécessite généralement pas de correction chirurgicale. Différentes interventions peuvent être envisagées (p. ex., croissance guidée par huit plaques, ostéotomie de valgus et ostéotomie de dérotation). Aucune étude contrôlée n'a comparé les résultats des différentes options thérapeutiques.

Cyphose. Les nourrissons atteints d'achondroplasie développent souvent une cyphose flexible. Un protocole est disponible pour prévenir le développement d'une cyphose angulaire fixe, notamment en évitant les poussettes flexibles, les balancelles et les porte-bébés. Il est déconseillé de s'asseoir sans soutien; il est conseillé de toujours appliquer une contre-pression sur le dos lorsque l'enfant est porté.

• La cyphose s’améliore considérablement ou disparaît chez la plupart des enfants après l’adoption d’une posture orthograde et le début de la marche. [ 30 ]
• Chez les enfants qui ne guérissent pas spontanément après avoir augmenté la force du tronc et commencé à marcher, le port d'une orthèse est généralement suffisant pour empêcher la persistance de la cyphose thoracolombaire.[ 31 ]
• Si la cyphose sévère persiste, une chirurgie de la colonne vertébrale peut être nécessaire pour prévenir les complications neurologiques.[ 32 ]

Sténose spinale: Si des signes et/ou symptômes graves de sténose spinale apparaissent, une orientation urgente vers un spécialiste chirurgical est nécessaire.

Une laminectomie étendue et large est généralement recommandée. La pertinence de l'intervention dépend du niveau (thoracique ou lombaire, par exemple) et du degré de sténose. Les patients obtenaient de meilleurs résultats et une meilleure fonction plus tôt ils étaient opérés après l'apparition des symptômes [ 33 ].

Vaccinations: L’achondroplasie n’exclut pas la vaccination systématique. Compte tenu du risque respiratoire accru, les vaccins DTaP, antipneumococcique et antigrippal sont particulièrement importants.

Besoins d'adaptation: En raison de la petite taille, des aménagements environnementaux peuvent être nécessaires. À l'école, cela peut inclure des tabourets, des interrupteurs abaissés, des toilettes à hauteur appropriée ou d'autres moyens d'accès, des bureaux plus bas et des repose-pieds devant les chaises. Tous les enfants doivent pouvoir sortir du bâtiment de manière autonome en cas d'urgence. Des mains petites et des tendons faibles peuvent rendre la motricité fine difficile. Des aménagements appropriés incluent l'utilisation d'un clavier plus petit, de stylos lestés et de surfaces d'écriture plus lisses. La plupart des enfants devraient avoir un PEI ou un plan 504.

Des rallonges de pédales sont presque toujours nécessaires pour rouler. Des aménagements du poste de travail, tels que des tables plus basses, des claviers plus petits, des marchepieds et un accès aux toilettes, peuvent également être nécessaires.

Socialisation: En raison de la petite taille très visible associée à l’achondroplasie, les personnes touchées et leurs familles peuvent avoir des difficultés à socialiser et à s’adapter à l’école.

Des groupes de soutien tels que Little People of America, Inc (LPA) peuvent aider les familles à résoudre ces problèmes grâce au soutien par les pairs, à l'exemple personnel et aux programmes de sensibilisation sociale.

Des informations sur l'emploi, l'éducation, les droits des personnes handicapées, l'adoption d'enfants de petite taille, les problèmes médicaux, les vêtements appropriés, les dispositifs adaptatifs et la parentalité sont disponibles via un bulletin national, des séminaires et des ateliers.

Il n’existe aucun médicament ni traitement non médicamenteux qui puisse guérir cette anomalie congénitale.

La physiothérapie est la thérapie la plus couramment utilisée; un traitement peut également être nécessaire en cas d'hydrocéphalie (par shunt ou ventriculostomie endoscopique), d'obésité, [ 34 ] d'apnée, [ 35 ] d'infection de l'oreille moyenne ou de sténose spinale.

Dans certaines cliniques, lorsque l'enfant atteint l'âge de cinq à sept ans, on lui administre un traitement chirurgical: allongement des os des tibias, des cuisses et même des épaules ou correction de la déformation - à l'aide d'opérations et d'appareils orthopédiques spéciaux - en trois ou quatre étapes, chacune durant jusqu'à 6 à 12 mois.

Thérapie à l'étude

L'administration d'un analogue du peptide natriurétique de type C fait actuellement l'objet d'essais cliniques. Les premiers résultats ont montré une bonne tolérance et une augmentation de la vitesse de croissance par rapport aux valeurs initiales chez les enfants atteints d'achondroplasie ( site de l'essai ). [ 36 ] Le peptide natriurétique de type C conjugué fait également l'objet d'essais cliniques. [ 37 ] D'autres options envisageables incluent l'inhibition de la tyrosine kinase [ 38 ], la méclizine [ 39 ] et un leurre FGFR3 humain recombinant soluble [ 40 ]

Recherchez sur clinicaltrials.gov aux États-Unis et dans le registre des essais cliniques de l'UE en Europe pour obtenir des informations sur les essais cliniques portant sur un large éventail de maladies et d'affections.

La prévention

La seule mesure préventive est le diagnostic prénatal des maladies congénitales. [ 41 ], [ 42 ]

Prévoir

Quelle est l'espérance de vie des personnes atteintes d'achondroplasie? Environ 10 ans de moins que la moyenne.

Les modifications pathologiques du tissu osseux et des articulations limitant les soins personnels et la mobilité, les enfants présentant ce diagnostic sont considérés comme handicapés. À long terme, le pronostic de la plupart des patients est normal, mais avec l'âge, le risque de maladie cardiaque augmente. [ 43 ]