Achondroplasie

Il existe de nombreuses maladies rares de nature congénitale, et l'une d'elles est une violation de la croissance osseuse - l'achondroplasie, qui conduit à une petite taille disproportionnée prononcée.

Dans la section sur les anomalies du développement de la CIM-10, le code pour ce type de dysplasie ostéochondrale héréditaire avec des défauts de croissance des os tubulaires et de la colonne vertébrale est Q77.4 [1]

Épidémiologie

Les statistiques de diverses études concernant la prévalence de l'achondroplasie sont ambiguës. Certains affirment que cette anomalie survient chez un nouveau-né sur 10 000, d'autres - chez un sur 26 à 28 000 et encore d'autres - 4 à 15 cas sur 100 000. [2]

Il existe également des informations selon lesquelles lorsque le père a plus de 50 ans, l'incidence de l'achondroplasie chez les enfants est d'un cas sur 1875 nouveau-nés.

Causes achondroplasies

La cause de l'achondroplasie réside dans la violation de l'ostéogenèse, en particulier, l'un des types d'ossification intra-utérine de la diaphyse des os tubulaires du squelette - ossification intracartilagineuse (endochondrale), au cours de laquelle il y a une modification du cartilage dans le tissu osseux. Pour plus de détails, voir -  Développement et croissance des os

La violation de l'ossification des os longs, c'est-à-dire l'achondroplasie fœtale, se produit en raison de mutations dans le gène des tyrosine kinases membranaires - le récepteur 3 du facteur de croissance des fibroblastes (FGFR3 sur le chromosome 4p16.3), qui affecte la croissance et la différenciation des cellules. La présence de mutations FGFR3 est associée à une instabilité génétique et à des modifications du nombre de chromosomes (aneuploïdie).

L'enfant reçoit l'achondroplasie en tant que trait autosomique dominant, c'est-à-dire qu'il reçoit une copie du gène mutant (qui est dominant) et un gène normal sur une paire de chromosomes non sexuels (autosomiques). Ainsi, le type d'hérédité de ce défaut est autosomique dominant, et l'anomalie peut se manifester chez 50% de la progéniture lorsque l'association d'allèles d'un gène donné (génotype) est croisée.

De plus, les mutations peuvent être sporadiques et, comme le montre la pratique, dans 80% des cas, les enfants atteints d'achondroplasie naissent de parents de taille normale.

Facteurs de risque

Les principaux facteurs de risque de naissance d'enfants atteints d'achondroplasie sont héréditaires. Si l'un des parents présente ce défaut, la probabilité d'avoir un enfant malade est estimée à 50%; en présence de cette anomalie chez les deux parents - également 50%, mais avec un risque de 25% d'achondroplasie homozygote, entraînant la mort avant la naissance ou au début de la petite enfance.

Avec l'âge du père (plus proche de 40 ans et plus), le risque d'une nouvelle mutation (mutation de novo) du gène FGFR3 augmente.

Pathogénèse

Expliquant la pathogenèse de l'achondroplasie, les experts soulignent l'importance de la protéine transmembranaire tyrosine protéine kinase (codée par le gène FGFR3) dans la régulation de la division, de la différenciation et de l'apoptose des cellules dans le tissu cartilagineux des plaques de croissance - chondrocytes, ainsi que la normale développement du squelette - ostéogenèse et minéralisation osseuse.

Au cours du développement embryonnaire, en présence d'une mutation génique, les récepteurs du facteur de croissance des fibroblastes 3 deviennent plus actifs. Le renforcement de leurs fonctions perturbe la transmission des signaux cellulaires et l'interaction de la partie extracellulaire de cette protéine avec les facteurs de croissance des fibroblastes polypeptidiques (FGF). En conséquence, un échec se produit: le stade de prolifération des cellules du tissu cartilagineux devient plus court et leur différenciation commence plus tôt que le temps prescrit. Tout cela conduit à une formation et à une fusion incorrectes des os du crâne et à une dysplasie squelettique - une diminution des os longs, qui s'accompagne d'une petite taille prononcée ou d'un nanisme.

Et les deux tiers des cas de nanisme sont précisément associés à l'achondroplasie.

Symptômes achondroplasies

Une croissance osseuse anormale provoque des symptômes cliniques d'achondroplasie tels que:

• petite taille prononcée (nanisme disproportionné) avec une taille adulte moyenne de 123-134 cm; 
• raccourcissement des membres inférieurs et supérieurs proximaux avec une taille de torse relativement normale;
• doigts et orteils raccourcis;
• tête agrandie (macro ou mégalocéphalie); [3]
• traits du visage spécifiques sous la forme d'un front saillant et d'une hypoplasie de la partie médiane du visage - un pont du nez déprimé.
• jonction cranio-cervicale étroite. Certains bébés atteints d'achondroplasie meurent au cours de la première année de vie des complications associées à la jonction cranio-cervicale; Des études de population montrent que cet excès de risque de décès peut atteindre 7,5% sans évaluation ni intervention. [4]
• Le dysfonctionnement de l'oreille moyenne est souvent un problème [5]et, s'il n'est pas correctement traité, peut entraîner une perte auditive conductrice d'une gravité suffisante pour interférer avec le développement de la parole. Plus de la moitié des enfants auront besoin d'un tube d'égalisation de pression. [6] Dans l'ensemble, environ 40% des personnes atteintes d'achondroplasie ont une perte auditive fonctionnellement significative. Le développement du langage expressif est également souvent retardé, bien que la force de l'association entre la perte auditive et les problèmes de parole expressive soit discutable.
• la courbure des jambes est très fréquente chez les patients atteints d'achondroplasie. Plus de 90% des adultes non traités ont un certain degré de courbure. [7] L'adoration est en fait une déformation complexe qui résulte d'une combinaison d'inclinaison latérale, de torsion tibiale interne et d'instabilité dynamique du genou. [8]

Les nourrissons atteints d'achondroplasie sont caractérisés par une hypotonie musculaire, à cause de laquelle ils commencent plus tard à apprendre le mouvement et la marche. L'intelligence et les capacités cognitives ne sont pas affectées par cette déficience développementale. [9], [10]

Conséquences et complications

Pour ce type de dysplasie ostéochondrale héréditaire, les complications et conséquences suivantes sont caractéristiques:

• infections de l'oreille récurrentes;
• apnée obstructive du sommeil;
• hydrocéphalie;
• malocclusion et dents tordues:
• déformation des jambes (varus ou valgus) avec changement de démarche;
• lordose hypertrophiée  de la colonne lombaire  ou de sa courbure (cyphose thoraco-lombaire ou scoliose lombaire) - avec mal de dos lors de la marche;
• douleur articulaire (due à un mauvais placement des os ou à une compression des racines nerveuses);
• sténose vertébrale et compression de la moelle épinière; Le problème médical le plus courant à l'âge adulte est une sténose spinale symptomatique impliquant L1-L4. Les symptômes vont de la claudication intermittente et réversible induite par l'exercice à une altération grave et irréversible de la fonction des jambes et de la continence urinaire. [11] La boiterie et la sténose peuvent provoquer des symptômes à la fois sensoriels (engourdissement, douleur, sensation de lourdeur) et de mouvement (faiblesse, trébuchement, endurance limitée à la marche). La boiterie vasculaire résulte du gonflement des vaisseaux sanguins après la station debout et la marche et est complètement réversible au repos. La sténose spinale est une lésion réelle de la moelle épinière ou de la racine nerveuse par l'os sténotique du canal rachidien, et les symptômes sont irréversibles. Les symptômes localisés sur un dermatome spécifique peuvent résulter d'une sténose d'ouvertures de racines nerveuses spécifiques.
• réduction de la région thoracique avec restriction de la croissance des poumons et diminution de leur fonction (sous forme d'essoufflement sévère). Pendant la petite enfance, un petit groupe de personnes atteintes d'achondroplasie a des problèmes pulmonaires restrictifs. De petits seins et une compliance thoracique accrue se combinent pour entraîner une diminution du volume pulmonaire et une maladie pulmonaire restrictive  [12]

Autres problèmes orthopédiques

• Faiblesse des articulations. La plupart des articulations sont hypermobiles pendant l'enfance. En général, cela a peu d'impact, à l'exception de l'instabilité du genou chez certaines personnes.
• Ménisque latéral discoïde. Cette anomalie structurelle nouvellement identifiée peut entraîner des douleurs chroniques au genou chez certaines personnes. [13]
• Arthrite. L'activation constitutive du FGFR-3, comme dans l'achondroplasie, peut protéger contre le développement de l'arthrite. [14]
• L'acanthosis nigricans survient chez environ 10% des personnes atteintes d'achondroplasie. [15]Dans cette population, cela ne reflète pas une hyperinsulinémie ou un néoplasme malin.

L'achondroplasie homozygote, causée par des variants pathogènes bialléliques du nucléotide 1138 de FGFR3, est une maladie grave avec des modifications radiologiques qualitativement différentes de celles de l'achondroplasie. La mort précoce survient à la suite d'une insuffisance respiratoire due à une petite poitrine et de déficits neurologiques dus à une sténose cervico-médullaire [Hall 1988].

Diagnostics achondroplasies

Chez la plupart des patients, l'achondroplasie est diagnostiquée sur la base des signes cliniques caractéristiques et des résultats radiographiques. Chez les nourrissons ou en l'absence de certains symptômes, des tests génétiques - un test de caryotype - sont utilisés pour établir un diagnostic précis  . [16]

Lors de la réalisation de  diagnostics prénataux  utilisant la génétique moléculaire, des tests peuvent être effectués sur l'échantillon de liquide amniotique (amniotique) ou de villosités choriales.

Les signes d'achondroplasie à  l'échographie fœtale  - raccourcissement des membres et traits typiques du visage - sont visualisés après 22 semaines de grossesse.

Le diagnostic instrumental comprend également une radiographie du squelette ou une  échographie des os . Et la radiographie confirme le diagnostic sur des données telles qu'un grand crâne avec un foramen occipital étroit et une base relativement petite; os tubulaires courts et côtes raccourcies; corps vertébraux courts et aplatis; canal rachidien rétréci, taille réduite des ailes iliaques.

Diagnostic différentiel

Un diagnostic différentiel avec  nanisme hypophysaire (nanisme) , dysplasie spondyloépiphysaire et diastrophique congénitale, hypocondroplasie, syndromes de Shereshevsky-Turner et de Noonan, pseudoachondroplasie est nécessaire. Ainsi, la différence entre la pseudoachondroplasie et l'achondroplasie est que chez les patients atteints de nanisme avec pseudoachondroplasie, la taille de la tête et les traits du visage sont normaux.

Traitement achondroplasies

Des recommandations pour la surveillance de la santé des enfants atteints d'achondroplasie ont été formulées par le comité de génétique de l'American Academy of Pediatrics. Ces recommandations servent de guide et ne remplacent pas la prise de décision individuelle. Un examen récent [Pauli & Botto 2020] comprend également des conseils d'un guide. Il existe des cliniques spécialisées pour le traitement de la dysplasie squelettique; leurs recommandations peuvent différer légèrement de ces recommandations générales.

Les recommandations incluent (mais ne sont pas limitées à) ce qui suit.

Hydrocéphalie. Si des signes ou des symptômes d'augmentation de la pression intracrânienne apparaissent (par exemple, croissance accélérée de la tête, fontanelle constamment bombée, augmentation notable de la saillie des veines superficielles sur le visage, irritabilité, vomissements, changements de vision, maux de tête), renvoi vers un un neurochirurgien est nécessaire.

L'étiologie supposée de l'hydrocéphalie dans l'achondroplasie est une augmentation de la pression veineuse intracrânienne due à une sténose du foramen jugulaire. Ainsi, le shunt ventriculopéritonéal était le traitement standard. Cependant, la troisième ventriculostomie endoscopique peut être bénéfique chez certaines personnes,  [17]ce qui implique que d'autres mécanismes, tels que le blocage des sorties ventriculaires en raison d'une sténose craniocervicale, peuvent être utiles. [18]

Rétrécissement de la jonction cranio-cervicale. Les meilleurs prédicteurs de la nécessité d'une décompression sous-occipitale sont:

• Hyperréflexie ou clonus des membres inférieurs
• Hypopnée centrale sur polysomnographie
• Réduction de la taille du foramen magnum, déterminée par tomodensitométrie de la jonction cranio-cervicale et comparée aux normes pour les enfants atteints d'achondroplasie. [19]
• Signes de compression de la moelle épinière et / ou anomalies du signal pondéré en T2; a récemment été suggéré comme un autre facteur à prendre en compte au moment de décider de travailler. 

S'il y a des signes évidents de compression symptomatique, vous devez contacter d'urgence un neurochirurgien pédiatrique pour une chirurgie de décompression. [20]

Apnée obstructive du sommeil. Le traitement peut inclure les éléments suivants:

• Adénotonsillectomie
• Pression positive des voies respiratoires
• Trachéotomie dans les cas extrêmes
• Réduire le poids

Ces interventions peuvent entraîner une amélioration des troubles du sommeil et une certaine amélioration de la fonction neurologique. [21]

Dans les rares cas où l'obstruction est suffisamment grave pour justifier une trachéotomie, une chirurgie pour faire avancer la face médiane a été utilisée pour soulager l'obstruction des voies aériennes supérieures. [22]

Dysfonctionnement de l'oreille moyenne. Si nécessaire, un traitement agressif des infections fréquentes de l'oreille moyenne, du liquide persistant dans l'oreille moyenne et de la perte auditive ultérieure doit être entrepris. Les tubes à action prolongée sont recommandés car ils sont souvent nécessaires jusqu'à sept ou huit ans. [23]

Si des problèmes surviennent à tout âge, il est recommandé d'appliquer des méthodes de traitement appropriées.

Faible stature. Un certain nombre d'études ont évalué le traitement par l'hormone de croissance (GH) comme traitement possible de l'achondroplasie courte. [24]

En général, ces séries et d'autres montrent une accélération initiale de la croissance, mais son effet diminue avec le temps.

En moyenne, vous pouvez vous attendre à une augmentation de la taille d'un adulte d'environ 3 cm seulement. 

L'allongement prolongé des membres à l'aide de diverses techniques reste une option pour certains. Vous pouvez augmenter votre taille jusqu'à 30 à 35 cm  [25] Les complications sont fréquentes et peuvent être graves.

Alors que certains préconisent d'effectuer ces procédures dès l'âge de six à huit ans, de nombreux pédiatres, généticiens cliniciens et éthiciens préconisent de reporter cette chirurgie jusqu'à ce que le jeune puisse participer à une décision éclairée.

En Amérique du Nord au moins, seule une petite proportion d'individus affectés choisit de subir un allongement prolongé des membres. Le conseil médical consultatif de Little People of America a publié une déclaration concernant l'utilisation de l'allongement prolongé des membres.

Obésité. Les mesures de prévention de l'obésité devraient commencer tôt dans l'enfance. Les traitements standard de l'obésité devraient être efficaces chez les personnes atteintes d'achondroplasie, bien que les besoins en calories soient inférieurs. [26]

Les grilles standard de poids et de poids pour la taille spécifiques à l'achondroplasie doivent être utilisées pour suivre les progrès. Il est important de noter que ces courbes ne sont pas des courbes poids-pour-taille idéales; ils ont été obtenus à partir de milliers de points de données de personnes atteintes d'achondroplasie.

Des normes d'indice de masse corporelle (IMC) ont été élaborées pour les enfants de 16 ans et moins. [27]L'IMC n'est pas standardisé pour les adultes atteints d'achondroplasie; la comparaison avec les courbes d'IMC pour la taille moyenne donnera des résultats incorrects. [28]

Déformation du varus. Un suivi orthopédique annuel est recommandé soit par un prestataire familier avec l'achondroplasie, soit par un chirurgien orthopédiste. Critères chirurgicaux publiés. [29]

La présence d'une flexion symptomatique progressive nécessite une référence à un podiatre. La déformation du varus lui-même sans symptômes ne nécessite généralement pas de correction chirurgicale. Diverses interventions peuvent être sélectionnées (par exemple, croissance guidée à l'aide de huit plaques, ostéotomie de valgus et ostéotomie de dérotation). Il n'y a pas d'études contrôlées comparant les résultats des options de traitement.

Cyphose. Les nourrissons atteints d'achondroplasie développent souvent une cyphose flexible. Un protocole est disponible pour aider à prévenir le développement d'une cyphose angulaire fixe, ce qui inclut d'éviter les poussettes flex-back, les balançoires et le port. Conseil contre siéger sans soutien; appliquez toujours une contre-pression lorsque vous tenez votre bébé.

• La cyphose s'améliore ou disparaît chez la plupart des enfants après l'orthograde et la marche. [30]
• Chez les enfants qui ne présentent pas de rémission spontanée après avoir augmenté la force du torse et commencé à marcher, la fixation est généralement suffisante pour empêcher la cyphose thoraco-lombaire de persister. [31]
• Si une cyphose sévère persiste, une chirurgie de la colonne vertébrale peut être nécessaire pour prévenir les complications neurologiques. [32]

Sténose spinale. Si des signes et / ou des symptômes graves de sténose rachidienne se développent, une référence urgente à un chirurgien spécialiste est nécessaire.

Une laminectomie large et large est généralement recommandée. La pertinence de la procédure dépend du niveau (par exemple, thoracique ou lombaire) et du degré de sténose. Les patients ont eu de meilleurs résultats et une fonction améliorée qu'ils n'avaient auparavant subi une intervention chirurgicale après l'apparition des symptômes [33]

Immunisation. Rien sur l'achondroplasie n'exclut toutes les vaccinations de routine. Compte tenu du risque respiratoire accru, les vaccins DTaP, antipneumococcique et antigrippal sont particulièrement importants.

Besoins adaptatifs. En raison de la faible croissance, des changements environnementaux sont nécessaires. À l'école, cela peut inclure des tabourets, des interrupteurs d'éclairage abaissés, des toilettes de hauteurs appropriées ou d'autres moyens d'accès, des bureaux inférieurs et des repose-jambes devant des chaises. Tous les enfants devraient pouvoir quitter le bâtiment seuls en cas d'urgence. Les petites mains et les ligaments faibles peuvent rendre la motricité fine difficile. Les adaptations appropriées incluent l'utilisation de claviers plus petits, de pointes plus lourdes et de surfaces d'écriture plus lisses. La plupart des enfants doivent avoir un IEP ou 504.

Les extensions de pédales sont presque toujours nécessaires pour rouler. Des modifications de l'espace de travail telles que des bureaux inférieurs, des claviers plus petits, des marches et l'accès aux toilettes peuvent également être nécessaires.

Socialisation. En raison de la petite taille très visible associée à l'achondroplasie, les personnes malades et leurs familles peuvent avoir des difficultés à socialiser et à s'adapter à l'école.

Des groupes de soutien tels que Little People of America, Inc. (LPA) peuvent aider les familles à résoudre ces problèmes par le biais de programmes de soutien par les pairs, d'exemple et de sensibilisation sociale.

Des informations sur l'emploi, l'éducation, les droits des personnes handicapées, l'adoption d'enfants de petite taille, les problèmes médicaux, les vêtements appropriés, les adaptations adaptées et la parentalité sont disponibles dans le bulletin national, des séminaires et des ateliers.

Il n'y a pas de médicaments, ni d'agents non médicinaux, qui peuvent guérir cette malformation congénitale.

Le traitement de physiothérapie le plus couramment utilisé; peut également nécessiter un traitement pour l'hydrocéphalie (pontage ou ventriculostomie endoscopique), l'obésité,  [34]l'apnée du sommeil, l'  [35]infection de l'oreille moyenne ou la sténose vertébrale.

Dans certaines cliniques, après l'âge de cinq à sept ans, l'enfant entreprend un traitement chirurgical: allongement des os de la jambe, des cuisses et même de l'humérus ou correction des déformations - à l'aide d'opérations et d'appareils orthopédiques spéciaux - en trois à quatre étapes, avec une durée de chacun jusqu'à 6-12 mois...

Thérapie de phase de recherche

L'introduction d'un analogue peptidique natriurétique de type C fait l'objet d'essais cliniques. Les premiers résultats ont montré qu'il était bien toléré et entraînait une augmentation du taux de croissance par rapport au départ chez les enfants atteints d'achondroplasie ( site d'essai ). [36]Le peptide natriurétique conjugué de type C fait également actuellement l'objet d'essais cliniques ( site d' essai ).  [37]D'autres considérations comprennent l'inhibition de la tyrosine kinase [38], la méclizine [39]et le leurre FGFR3 humain recombinant soluble. [40]

Recherchez Clinicaltrials.gov aux États-Unis et dans le registre des essais cliniques de l'UE en Europe pour obtenir des informations sur les essais cliniques pour un large éventail de maladies et d'affections.

La prévention

La seule mesure préventive est  le diagnostic prénatal des maladies congénitales . [41], [42]

Prévoir

Combien de temps vivent les personnes atteintes d'achondroplasie? L'espérance de vie moyenne est d'environ 10 ans de moins.

Étant donné que les modifications pathologiques du tissu osseux et des articulations entraînent une limitation des soins personnels et des mouvements, les enfants atteints de ce diagnostic reçoivent le statut de personnes handicapées. À long terme, la plupart des patients ont un pronostic normal, mais avec l'âge, le risque de maladie cardiaque augmente. [43]