Troubles du métabolisme des chromoprotéines: diagnostic et traitement

Les chromoprotéines sont des protéines possédant des groupements prosthétiques colorés (hème, flavines, etc.), qui déterminent leurs fonctions dans la respiration, la détoxification, le transport de l'oxygène et la photobiologie cutanée. Les troubles du métabolisme des chromoprotéines se manifestent par un excès ou un déficit de pigments normaux (par exemple, bilirubine, mélanine), par l'accumulation de dérivés anormaux (porphyrines, lipofuscine), ou par la formation de formes dysfonctionnelles d'hémoglobine (méthémoglobine, sulfhémoglobine). Cliniquement, ce spectre s'étend des affections esthétiques bénignes aux crises potentiellement mortelles et à l'insuffisance hépatique.

Le cadre pratique moderne distingue trois grands groupes: 1) les troubles hémoglobinogènes (ictère, hémosidérose/hémochromatose, dyshémoglobinémie); 2) les troubles protéinogènes/mélaniques (hyper- et hypomélanose, vitiligo, albinisme); 3) les troubles lipidogènes (lipofuscinoses, y compris les lipofuscinoses céroïdes neuronales). Un groupe distinct est celui des porphyries – anomalies héréditaires/acquises de la biosynthèse de l’hème, désormais classées en porphyries hépatiques aiguës (PHA) et formes cutanées. [1]

L'importance de ce sujet réside dans la prévalence élevée de certains sous-types (par exemple, le syndrome de Gilbert, qui peut toucher jusqu'à 2 à 13 % de la population) par rapport à l'extrême rareté et au sous-diagnostic d'autres (porphyries, lipofuscinoses neuronales). Cela nécessite un algorithme diagnostique clair pour distinguer rapidement une affection bénigne d'une affection menaçant la défaillance d'organe. [2]

Ces dernières années, des thérapies ciblées efficaces ont émergé: le givosiran (un inhibiteur de l'ALAS1) pour la prévention des crises d'AHP, l'afamélanotide (un agoniste du MC1R) pour la protoporphyrie érythropoïétique (EPP) et les indications de la cerliponase alfa (thérapie de remplacement enzymatique pour la maladie CLN2) ont été élargies - tout cela change le pronostic des patients. [3]

Code selon la CIM-10 et la CIM-11

Les codes dépendent du mécanisme et du syndrome sous-jacent. En pratique courante, les sections les plus fréquemment utilisées de la CIM-10 sont E80 (troubles du métabolisme des porphyrines et de la bilirubine), E83.11 (hémochromatose), D74 (méthémoglobinémie) et L80-L81 (troubles de la pigmentation cutanée). Dans la CIM-11, le bloc 5C58 couvre les porphyries et les anomalies de la synthèse de l'hème, le bloc 5C64.10 la surcharge en fer; les troubles pigmentaires dermatologiques sont regroupés dans les blocs ED60-ED64 (dont le vitiligo ED63.0 et le mélasma ED60.1). [4]

Vous trouverez ci-dessous un tableau récapitulatif pratique pour le clinicien (ICD-10 à gauche, ICD-11 à droite pour les conditions correspondantes).

Tableau 1. Codes CIM pour les principaux troubles du métabolisme des chromoprotéines

État	CIM-10	CIM-11
Porphyrie (section générale)	E80.0-E80.2	5C58.1 (sous-codes par type, par exemple 5C58.10 PCT)
Porphyrie cutanée tardive (PCT)	E80.1	5C58.10
Porphyries hépatiques aiguës (PHA)*	E80.2 (autre/non spécifié) + clarification	5C58.1x (AIP/HCP/VP/ALAD-porf.)
Troubles de la bilirubine (Gilbert, Crigler-Najjar)	E80.4-E80.6	5C5Y.0 (autres troubles du métabolisme de la bilirubine)**
Hémochromatose	E83.11 (y compris E83.110 héréditaire)	5C64.10 (maladies dues à une surcharge en fer)
Méthémoglobinémie	D74.x	3A74.0 Méthémoglobinémie
Vitiligo	L80	ED63.0
Mélasma	L81.4 (autre hyperpigmentation mélanique)	ED60.1
* Les AIP/HCP/VP/ALAD de la CIM-11 sont divisés en sous-codes du groupe 5C58.
** Dans la CIM-11, les informations sur la bilirubine sont disponibles dans la section 5C5 (selon la version/localisation). Voir les sources des codes ci-dessus. [5]

Épidémiologie

Les porphyries sont des maladies rares: la prévalence combinée des porphyries hépatiques aiguës est d'environ 5 pour 100 000; la PCT est la porphyrie la plus courante (environ 10 pour 100 000, variant selon les pays de 1:5 000 à 1:70 000); l'EPP est d'environ 1:50 000-1:100 000, mais certaines estimations de biobanques indiquent un sous-diagnostic. [6]

Le syndrome de Gilbert est la cause la plus fréquente d'hyperbilirubinémie modérée non conjuguée: 2 à 13 % de la population avec des variations selon l'origine ethnique et la région. [7]

L'hémochromatose (liée à l'HFE) est l'une des maladies héréditaires les plus courantes chez les Européens; la prévalence du génotype homozygote C282Y est d'environ 0,3 à 0,6 % en Europe du Nord, mais la manifestation clinique est plus faible en raison d'une pénétrance incomplète (pour les codes, voir la section CIM). [8]

La céroïde lipofuscinose neuronale de type 2 (CLN2) est une maladie ultra-rare (< 1 sur 1 000 000), mais un traitement enzymatique substitutif par cerliponase alfa est disponible depuis 2017, avec des indications élargies à tous les enfants, y compris ceux de moins de 3 ans, en 2024. [9]

Tableau 2. Estimations de la prévalence

Nosologie	Prévalence approximative
Porphyries hépatiques aiguës (PHA, au total)	≈ 5 pour 100 000
PCT	10 pour 100 000 (varie de 1:5 000 à 1:70 000)
PPE	1:50 000-1:100 000 (dans certaines estimations, c'est plus élevé)
syndrome de Gilbert	2 à 13 % de la population
CLN2 (NCL-2)	< 1 sur 1 000 000

Raisons

Les troubles hémoglobinogènes comprennent: 1) les troubles du catabolisme de l'hème/bilirubine (défauts d'UGT1A1 chez Gilbert/Crigler-Najjar; cholestase/obstruction), 2) la surcharge en fer (mutations HFE, transfusions multiples), 3) la dyshémoglobinémie (méthémoglobinémie due à des oxydants ou à des défauts enzymatiques congénitaux). [10]

Les porphyries sont dues à un déficit en enzymes synthétisant l'hème. Les porphyries hépatiques aiguës (déficit en AIP, HCP, VP, ALAD) provoquent des crises neuroviscérales; les formes cutanées (PCT, EPP, CEP) se manifestent par une photosensibilité et des bulles/érosions. Les facteurs déclenchants incluent les médicaments inducteurs du cytochrome P450, les hormones, le jeûne, les infections et l'alcool. [11]

Les troubles protéinogènes sont associés à des modifications de la mélanogénèse (mélasma, hyperpigmentation post-inflammatoire) ou à une perte de mélanocytes (vitiligo). Les troubles lipidogènes sont associés à l'accumulation de lipofuscine (vieillissement, cachexie) ou de céroïde (NCL). [12]

Tableau 3. « Cibles » pathogéniques

Groupe	Défaut de clé	Exemples
Bilirubine	Conjugaison/excrétion	Gilbert, Crigler-Nayyar, cholestase
Hème/porphyrines	Enzymes de la voie de l'hème	AIP, HCP, VP, PCT, EPP
Fer	Régulation de l'absorption/dépôt	Hémochromatose héréditaire post-transfusionnelle
Hémoglobine	Oxydation Fe²⁺→Fe³⁺	Méthémoglobinémie, sulfhémoglobinémie
Mélanine	Synthèse/perte cellulaire	Mélasma, vitiligo
Lipofuscine	Catabolisme lysosomal	CLN2, lipofuscinose sénile

Facteurs de risque

• Pour la PCT: alcool, hépatite virale, charge en fer, œstrogènes, certains médicaments, insuffisance rénale chronique. [13]
• Pour l'AHP: sexe féminin de 15 à 50 ans, inducteurs du CYP (barbituriques, certains anticonvulsivants, contraceptifs hormonaux), infections, jeûne. [14]
• Pour la méthémoglobinémie: nitrates/nitrites, dapsone, benzocaïne/lidocaïne, certains antibiotiques; vulnérabilité en cas de déficit en G6PD et chez les nourrissons. [15]
• Pour l'hyperbilirubinémie: déficit en UGT1A1 (Gilbert), hémolyse, cholestase, calculs/tumeurs des voies biliaires. [16]

Tableau 4. Facteurs de risque par sous-groupes

Sous-groupe	Déclencheurs/facteurs
PCT	Alcool, VHC/VHB, fer, œstrogènes, néphropathie
AHP	Inducteurs du CYP, hormones, infections, jeûne
Méthémoglobinémie	Nitrates, dapsone, benzocaïne; nourrissons, déficit en G6PD
Hyperbilirubinémie	Variantes de l'UGT1A1, hémolyse, obstruction
Mélanoses	Rayonnement UV, grossesse/hormones (mélasma), inflammation cutanée
Hémochromatose	Mutations HFE, transfusions multiples

Pathogénèse

Dans l'AHP, le déficit enzymatique (HMBS/CPOX/PPOX/ALAD) entraîne l'accumulation de porphobilinogène et d'acide δ-aminolévulinique, neurotoxiques pour les systèmes nerveux viscéral et somatique. L'induction d'ALAS1 améliore la biosynthèse et déclenche des crises. Les stratégies thérapeutiques visent à réduire l'activité d'ALAS1 et de ses substrats. [17]

Dans la PCT, un déficit de l'uroporphyrinogène décarboxylase, associé à une toxicité hépatique, provoque une accumulation d'uroporphyrines, entraînant une phototoxicité cutanée et une fragilité capillaire accrue. La correction des taux de fer et des facteurs déclenchants normalise la biochimie. [18]

Dans la méthémoglobinémie, l'oxydation du fer hémique en Fe³⁺ bloque le transport de l'oxygène et modifie la dissociation, créant un « espace de saturation » entre l'oxymérisme pulsé et le cooxymérisme. La réduction est possible par voie enzymatique (voies NADH/NADPH-dépendantes) ou médicamenteuse (bleu de méthylène, ascorbate). [19]

Dans la maladie de Gilbert, la diminution de l'activité de l'UGT1A1 altère la conjugaison de la bilirubine, provoquant une hyperbilirubinémie non conjuguée fluctuante sans cytolyse/cholestase.[20]

Symptômes

• Bilirubine/jaunisse: ictère de la sclérotique/de la peau, urine foncée (conjuguée), selles acholiques (obstruction), démangeaisons avec cholestase; avec hyperbilirubinémie non conjuguée (Gilbert) - souvent asymptomatique, provoquée par le stress/la famine. [21]
• Porphyries: AHP - douleur abdominale aiguë, tachycardie, hyponatrémie, faiblesse, parésie; PCT - peau fragile, cloques sur les mains, hypertrichose; EPP - photodouleur brûlante/érythème sans cloques. [22]
• Méthémoglobinémie: cyanose, sang « chocolat », trou de saturation (SpO₂ ~85% avec PaO₂ normale), essoufflement, céphalées; en cas de déficit en G6PD, une hémolyse est possible avec un traitement au bleu de méthylène. [23]
• Hémochromatose: faiblesse, hyperpigmentation (« peau de bronze »), arthralgie, hypogonadisme, cardiomyopathie, cirrhose. [24]

Tableau 5. Indices cliniques « à l'œil nu »

Syndrome	Indice
Hyperbilirubinémie non conjuguée	Sclérotique jaune sans démangeaisons, ALT/ALP normales, provocation par le stress
AHP	Jeune femme, douleurs abdominales intenses, tachycardie, hypoNa, scanner normal
PCT	Cloques/érosions sur le dos des mains, hypertrichose, urines foncées à la lumière
PPE	Douleur brûlante due au soleil sans cloques chez un enfant
Méthémoglobinémie	Cyanose + SpO₂ ~85% avec PaO₂ normale, sang chocolat
Hémochromatose	Peau bronzée + foie + diabète

Classification, formes et étapes

• Porphyries: hépatiques aiguës (déficit en AIP, HCP, VP, ALAD) ou cutanées (PCT, EPP, érythropoïèse congénitale, etc.). En pratique, ce schéma est plus important que les anciens. [25]
• Hyperbilirubinémie: non conjuguée (Gilbert, hémolyse) vs. conjuguée (cholestase/obstruction, cytolyse hépatocellulaire). [26]
• Dyshémoglobinémie: congénitale et acquise; méthémoglobinémie vs. sulfhémoglobinémie. [27]
• Surcharge en fer: héréditaire (HFE, autres) et secondaire (transfusions, fer parentéral). [28]

Complications et conséquences

Les crises d'AHP non contrôlées sont lourdes de neuropathie, d'insuffisance respiratoire et de douleurs chroniques; à long terme, elles augmentent le risque de carcinome hépatocellulaire. L'EPP peut provoquer une hépatopathie à protoporphyrines avec insuffisance hépatique cholestatique. [29]
L'hyperbilirubinémie conjuguée et la cholestase à long terme entraînent des démangeaisons, une ostéodéficience et une cirrhose biliaire. La surcharge en fer affecte le foie, le cœur et le pancréas. Dans les cas graves, la méthémoglobinémie entraîne une hypoxie tissulaire et des convulsions. [30]

Quand consulter un médecin

1. Tout ictère aggravé, urine foncée, selles claires, démangeaisons – urgent. 2) Photosensibilité avec cloques/cicatrices, en particulier sur les mains – consulter un dermatologue/hépatologue. 3) Cyanose soudaine avec PaO₂ normale – consulter aux urgences. 4) Signes de surcharge en fer systémique (antécédents familiaux, hyperpigmentation, ferritine élevée) – consulter un hépatologue/hématologue. [31]

Diagnostic

Étape 1. Dépistage sanguin de base: numération formule sanguine complète, biochimie hépatique (ALAT, ASAT, PAL, GGT, albumine), bilirubine totale et bilirubine fractionnée (totale/directe). Le fractionnement permettra de différencier immédiatement l'hyperbilirubinémie conjuguée et non conjuguée et d'affiner la recherche. [32]

Étape 2. Instrumentalement, selon les indications: en cas d'hyperbilirubinémie conjuguée - échographie de la zone hépatobiliaire (visualisation primaire), si nécessaire, CPRM/CPRE; en cas de surcharge en fer - élastographie/IRM-Fe du foie; en cas de photomaladies cutanées - dermatoscopie, biopsie cutanée selon les indications. [33]

Étape 3. Panneaux spécifiques:

• Si une AHP est suspectée, prélevez un seul échantillon d'urine au moment des symptômes pour le porphobilinogène et l'acide δ-aminolévulinique avec correction pour la créatinine; si elle est confirmée, effectuez un diagnostic moléculaire (HMBS/CPOX/PPOX/ALAD). [34]
• Porphyries cutanées - spectre des porphyrines dans le plasma/l'urine/les selles pour le typage (profils PCT/EPP caractéristiques). [35]
• Méthémoglobinémie - sang gazeux avec co-oximérie (étalon-or), l'oxymétrie de pouls n'est pas fiable; identifier simultanément l'agent provoquant. [36]
• Surcharge en fer - saturation de la transferrine, ferritine; génétique de l'HFE à saturation élevée. [37]
• Gilbert/UGT1A1 - en règle générale, une clinique + un laboratoire sont suffisants; la génétique n'est pas toujours nécessaire. [38]

Étape 4. Pièges diagnostiques: douleur abdominale « pure » avec TDM normale et hyponatrémie – envisager une AHP; SpO₂ 85 % avec PaO₂ normale – rechercher une dyshémoglobinémie; photodermatose « bulleuse » à l’âge adulte – vérifier de manière optimale les porphyrines avant la biopsie. [39]

Tableau 6. Interprétation des tests de dépistage de la jaunisse

Modèle	Bilirubine	ALT/AST	PAL/GGT	La prochaine étape
non conjugué	↑ indirect	N	N	Hémolyse? UGT1A1? Médicaments/jeûne
hépatocellulaire	Différent	↑↑	↑/N	Virus/médicaments/auto-immunité; élastographie
cholestatique	↑ droit	N/↑	↑↑	Échographie → CPRM/CPRE

Diagnostic différentiel

• AHP vs. « abdomen aigu »: Dans l'AHP, la douleur est « disproportionnée » par rapport aux résultats de l'imagerie; aucun signe péritonéal; les biomarqueurs de porphyrine sont positifs.[40]
• PCT vs. dermatoses bulleuses: la PCT produit des cloques photo-induites sur le dos des mains, une hypertrichose, un profil uroporphyrine caractéristique; la pemphigoïde bulleuse a un profil immunitaire différent.[41]
• Méthémoglobinémie vs. hypoxie cardiopulmonaire: avec metHb - PaO₂ normale et écart de saturation, sang couleur chocolat; le bleu de méthylène corrige rapidement les symptômes (s'il n'y a pas de contre-indications). [42]
• Gilbert vs. hémolyse: chez Gilbert, les réticulocytes/LDH/marqueurs d'hémolyse ne sont pas élevés, les enzymes hépatiques sont normales. [43]

Traitement

Le traitement des crises aiguës de porphyrie hépatique débute immédiatement après le recueil d'urines pour la recherche d'acide δ-aminolévulinique et de porphobilinogène: hématine/hémine intraveineuse à 3-4 mg/kg pendant 4 jours, glucose, élimination des facteurs déclenchants, contrôle de la douleur et du système nerveux autonome, et correction de l'hyponatrémie. À long terme, le givosiran (un inhibiteur ARNi de l'ALAS1) est utilisé chez les patients présentant des crises récurrentes; lors d'essais randomisés, il réduit significativement la fréquence des crises et des hospitalisations. [44]

Dans la porphyrie cutanée tardive (PCT), la stratégie thérapeutique vise la déplétion en fer et l'élimination des facteurs hépatiques: saignées thérapeutiques jusqu'à normalisation de la ferritine et traitement par hydroxychloroquine à faible dose (microdoses) pour mobiliser les porphyrines. Le traitement concomitant comprend le traitement des affections sous-jacentes (VHC, hépatite alcoolique, etc.), la photoprotection et le soin des plaies. [45]

Dans la protoporphyrie érythropoïétique (PPE), la base est une photoprotection stricte et une surveillance de la fonction hépatique. L'afamélanotide (implant) réduit la photodouleur et augmente la durée d'exposition au soleil; en cas d'hépatopathie sévère, une transplantation hépatique est envisagée, et parfois la plasmaphérèse/hémosorption est utilisée comme traitement de transition. Des molécules prometteuses (par exemple, la bitopertine, un inhibiteur de GlyT1) sont en phase d'évaluation clinique. [46]

La méthémoglobinémie symptomatique et/ou présentant un taux de metHb généralement ≥ 10 % est traitée par le bleu de méthylène (1 à 2 mg/kg par voie intraveineuse), qui restaure rapidement la forme réduite de l'hème. En cas de déficit en G6PD, l'acide ascorbique est privilégié. L'exsanguino-transfusion est possible dans les cas réfractaires. Il est important d'arrêter le traitement par l'agent causal (nitrates, dapsone, anesthésiques locaux). [47]

La sulfhémoglobinémie ne répond pas au bleu de méthylène; le traitement consiste à éliminer la cause et, dans les cas graves, à effectuer une exsanguino-transfusion. [48]

Dans le syndrome de Gilbert, un traitement médicamenteux n'est généralement pas nécessaire: il suffit d'expliquer la bénignité de la maladie, d'éviter le jeûne et de corriger les facteurs déclenchants. En cas d'anxiété sévère liée à l'apparence, des approches non médicamenteuses (repas réguliers, sommeil, gestion du stress) sont envisagées. Le test génétique de confirmation de l'UGT1A1 n'est pas indiqué pour tous. [49]

La surcharge en fer/hémochromatose est traitée par des saignées régulières jusqu'à ce que la ferritine atteigne environ 50-100 ng/ml, suivies de procédures d'entretien; en cas d'hémosidérose secondaire et d'impossibilité de saignée, des chélateurs du fer (déférasirox, etc.) sont utilisés. Le dépistage des complications (hépatiques, cardiaques, endocriniennes) est obligatoire. [50]

Hyper/hypomélanose cutanée: mélasma – photoprotection, dépigmentants topiques (hydroquinone, trétinoïne, acide azélaïque), peelings chimiques/lasers selon les indications; vitiligo – corticoïdes topiques/inhibiteurs de la calcineurine, traitement par UVB à spectre étroit, techniques de repigmentation dans certains cas. Pour les codes, voir CIM-11 ED60/ED63. [51]

Céroïdes lipofuscinoses neuronales (CLN2): la cerliponase alfa (traitement enzymatique substitutif) est disponible chez l'enfant depuis 2017; en 2024, ses indications ont été étendues à tous les enfants, y compris ceux de moins de 3 ans, ce qui contribue à ralentir la perte de la marche. Le traitement est administré par voie intraventriculaire dans des centres spécialisés. [52]

Tableau 7. « Que prescrire et quand »

Nosologie	Première ligne	Innovations/ajouts
Attaque AHP	Hémine/hématine, glucose, déclencheur de libération	Givosiran en prophylaxie
PCT	Phlébotomie, microdoses d'hydroxychloroquine	Traitement de fond (HCV), photoprotection
PPE	Photoprotection, surveillance hépatique	Afamélanotide; méthodes extracorporelles pour l'hépatopathie
Méthémoglobinémie	Bleu de méthylène; annulation des causes	Ascorbate, exsanguinotransfusion/OHB selon les indications
Hémochromatose	Phlébotomie	Chélateurs (pour les formes secondaires)
Vitiligo/mélasma	Thérapie topique + UV/photoprotection	Procédures/lasers pour indications strictes
CLN2	-	Cerliponase alfa

Prévention

Une protection solaire (vêtements, FPS élevé) réduit la phototoxicité en cas de porphyrie et de mélasma. L'arrêt des médicaments potentiellement dangereux chez les patients prédisposés à l'AHP/metHb et une alimentation équilibrée (évitant le jeûne) chez les patients atteints du syndrome de Gilbert réduisent le risque d'exacerbations. Un conseil génétique est recommandé dans les familles à haut risque (HFE, porphyrie, UGT1A1). [53]

Prévision

Un diagnostic précoce (notamment un diagnostic biochimique dès l'apparition des symptômes dans l'AHP, un dosage de la co-oxygénation dans la dyshémoglobinémie) et une prophylaxie ciblée améliorent considérablement la qualité de vie et réduisent les hospitalisations. La PCT est généralement bien contrôlée par la phlébotomie et la correction des facteurs de risque. Chez certains patients atteints de PEP, le risque de complications hépatiques nécessite une surveillance active. Dans la CLN2, l'accès à un traitement enzymatique substitutif ralentit la perte de mobilité. [54]

FAQ

S'agit-il d'une maladie unique ou d'un ensemble d'affections?
Il s'agit d'un ensemble: de la porphyrie et de l'ictère à la méthémoglobinémie et aux dermatoses pigmentaires. L'essentiel est d'identifier correctement quel pigment et à quel stade de la voie est « rompu ». [55]

Quels examens sont les plus déterminants en cas d'apparition aiguë de la maladie?
En cas de douleurs abdominales sans signes, dosage urinaire du PBG/δ-ALA (AHP). En cas de peau « bleue » et de PaO₂ normale, dosage de la co-oxygénation (métHb). En cas d'ictère, dosage des fractions de bilirubine et des enzymes hépatiques. [56]

Est-il possible de la guérir complètement?
De nombreuses affections sont gérables (PCT, hémochromatose, maladie de Gilbert). Dans la PHA, le givosiran permet de réduire la fréquence des crises. L'EPP ne disparaît pas, mais l'afamélanotide améliore significativement la tolérance au soleil. [57]

Quelles sont les erreurs les plus fréquentes?
Le prélèvement tardif de matériel biopsique pour une HAP (alors que les paramètres sont déjà revenus à la normale), la tentative de traitement de la sulfhémoglobinémie par le bleu de méthylène et une exposition excessive aux radiations au lieu d'une échographie de base pour une cholestase. [58]