Trouble du métabolisme des chromoprotéines: causes, symptômes, diagnostic, traitement

Les perturbations du métabolisme des chromoprotéines affectent les pigments exogènes et endogènes. Les pigments endogènes (chromoprotéines) sont divisés en trois types: hémoglobinogènes, protéinogènes et lipidogènes. Les perturbations consistent en une diminution ou une augmentation de la quantité de pigments formés dans des conditions normales, ou en l'apparition de pigments formés dans des conditions pathologiques.

On distingue les troubles pigmentaires locaux et généraux, primaires, le plus souvent déterminés génétiquement, et secondaires, associés à divers processus pathologiques.

Les pigmentations hémoglobinogènes se développent en raison de l'apparition de dérivés de l'hémoglobine dans les tissus. L'hémoglobine est composée d'une protéine, la globine, et d'une partie prothétique, l'hème, basée sur un anneau de protoporphyrine associé au fer. La dégradation physiologique des érythrocytes et de l'hémoglobine dans les phagocytes mononucléaires produit des pigments: la ferritine, l'hémosidérine et la bilirubine.

La ferritine est une protéine contenant jusqu'à 23 % de fer lié aux protéines. Normalement, la ferritine est présente en grande quantité dans le foie, la rate, la moelle osseuse et les ganglions lymphatiques, où son métabolisme est associé à la synthèse de l'hémosidérine, de l'hémoglobine et des cytochromes. Dans certaines conditions pathologiques, la quantité de ferritine dans les tissus peut augmenter, par exemple en cas d'hémosidérose.

L'hémosidérine est formée par la dégradation de l'hème et est un polymère de la ferritine. C'est un hydroxyde de fer colloïdal associé aux protéines, aux mucopolysaccharides et aux lipides cellulaires. L'hémosidérine est toujours formée intracellulairement dans les sidéroblastes, cellules mésenchymateuses, dont les sidérosomes synthétisent les granules d'hémosidérine. Lorsque l'hémosidérine apparaît dans la substance intercellulaire, elle est phagocytée par les sidérophages. La présence d'hémosidérine dans les tissus est déterminée par la réaction de Perls. Cette réaction permet de distinguer l'hémosidérine de l'hémomélanine, de la mélanine et de la lipofuscine. En cas de pathologie, on observe une production excessive d'hémosidérine (hémosidérose). Une hémosidérose généralisée se développe avec destruction intravasculaire des globules rouges (hémolyse intravasculaire), en cas de maladies des organes hématopoïétiques, d'intoxications et de certaines infections (grippe, charbon, peste). L'hémosidérose locale se produit avec une destruction extravasculaire des globules rouges (hémolyse extravasculaire), par exemple, dans les foyers d'hémorragies petites et grandes.

Au niveau cutané, l'hémosidérose est fréquente (en cas de maladie capillaire chronique, d'insuffisance veineuse chronique, etc.). Cliniquement, elle se caractérise par l'apparition d'hémorragies ponctuelles, de pigmentation et, plus rarement, de télangiectasies, principalement sur les membres inférieurs.

L'hémochromatose peut être primaire (idiopathique) ou secondaire. Les modifications observées présentent de nombreux points communs avec l'hémosidérose. L'hémochromatose primaire est une forme de maladie, transmise principalement sur le mode autosomique récessif, causée par un défaut des enzymes assurant l'absorption du fer dans l'intestin grêle. Une absorption accrue du fer alimentaire entraîne son accumulation en grande quantité dans divers organes et tissus. La triade classique de symptômes comprend une pigmentation cutanée, une cirrhose du foie et un diabète sucré. La possibilité d'une atteinte cardiaque prédominante est évoquée. La peau est bronzée, due à une augmentation de la quantité de mélanine, la pigmentation étant plus prononcée sur les parties exposées du corps. Le même tableau peut être observé dans l'hémochromatose secondaire. Histologiquement, on observe une augmentation de la teneur en mélanine dans les cellules de la couche basale de l'épiderme, ainsi que dans le derme, un dépôt d'hémosidérine dans les éléments périvasculaires et autour des glandes sudoripares.

Les porphyrines sont des précurseurs de l'hème de l'hémoglobine et ne contiennent pas de fer. Elles sont normalement présentes en petites quantités (dans l'urine, le sang et les tissus) et ont la capacité d'augmenter la sensibilité de l'organisme à la lumière. Lorsque le métabolisme des porphyrines est perturbé, des porphyries apparaissent, caractérisées par une augmentation de la quantité de porphyrines dans le sang, l'urine et les selles, ainsi qu'une forte augmentation de la sensibilité de la peau aux rayons ultraviolets.

LC Harber et S. Bickar (1981) distinguent les formes érythropoïétiques et hépatiques de porphyrie. Parmi les formes érythropoïétiques, on distingue la porphyrie érythropoïétique congénitale de Ponter, la protoporphyrie érythropoïétique, et parmi les formes hépatiques, on distingue la porphyrie cutanée tardive, la porphyrie mixte, la coproporphyrie héréditaire et la porphyrie aiguë intermittente, qui survient sans altération cutanée.

La porphyrie érythropoïétique congénitale de Gunther est une forme très rare de porphyrie, transmise selon le mode autosomique récessif. Elle est causée par un défaut de l'uroporphyrinogène III-co-synthase, entraînant une formation excessive d'uroporphyrinogène I. Elle se caractérise par une sensibilité élevée à la lumière associée à l'action photodynamique des porphyrines. Immédiatement après la naissance, un érythème apparaît et des cloques se forment sous l'effet du soleil. L'infection et l'ulcération des lésions entraînent une grave déformation du visage et des mains, ainsi que des modifications sclérodermiques. Une hypertrichose, une éversion des paupières et une kératite sont fréquentes. Les dents sont rouges.

L'examen histologique de la peau révèle des cloques sous-épidermiques et des dépôts fluorescents peuvent être observés dans les substances fibreuses.

La protoporphyrie érythropoïétique est moins grave, se transmet sur le mode autosomique dominant et est causée par un déficit de l'enzyme ferrochélatase, qui entraîne une accumulation de protoporphyrine dans la moelle osseuse, les érythrocytes, le plasma sanguin, le foie et la peau. La maladie se manifeste dès la petite enfance, lorsque l'exposition à la lumière provoque une sensation de brûlure, des picotements, des douleurs, un érythème, principalement au niveau du visage et des mains, un œdème important, un purpura, des vésiculations et, plus rarement, des cloques. Avec le temps, la peau devient dense, brun-rougeâtre, et des lésions cicatricielles apparaissent. Un dysfonctionnement hépatique peut survenir, y compris une décompensation sévère et rapidement progressive.

L'examen histologique de la peau révèle un épaississement de l'épiderme. Dans le derme, notamment dans sa partie supérieure, on observe un dépôt de masses homogènes, éosinophiles, PAS-positives et résistantes à la diastase, entourant les vaisseaux sous forme de manchettes, ainsi que des expansions en forme de flacon des papilles dermiques. De nombreux vaisseaux à lumière étroite ressemblent à de larges cordons homogènes. Des substances mucoïdes sont détectées dans leurs parois et dans les sections sous-épidermiques. On observe également des dépôts lipidiques, ainsi que des mucopolysaccharides neutres et des glycosaminoglycanes.

La microscopie électronique a révélé que les cordons hyalins sont constitués de membranes basales vasculaires à plusieurs rangées et de matériel fibrillaire fin dans lequel on distingue des fibrilles de collagène individuelles. Les recherches de F.G. Schnait et al. (1975) ont montré que l'endothélium vasculaire est principalement endommagé, jusqu'à la destruction des endothéliocytes, et que dans les zones périvasculaires se trouvent des érythrocytes et des débris cellulaires, qui participent à la synthèse de l'hyalin.

La porphyrie cutanée tardive est une forme généralement non héréditaire de porphyrie, principalement causée par une atteinte hépatique suivie d'une perturbation du métabolisme des porphyrines. Le déficit principal est un déficit en uroporphyrinogène III décarboxylase, mais il se manifeste sous l'influence de facteurs défavorables, principalement hépatotoxiques (alcool, plomb, métaux lourds, arsenic, etc.). Des cas de porphyrie cutanée tardive ont été rapportés chez des patients insuffisants rénaux traités par hémodialyse, après une utilisation prolongée d'œstrogènes, de tétracyclines, d'antidiabétiques, d'antituberculeux et de sulfamides. Cette affection est parfois observée dans le cancer du foie. Les analyses de laboratoire montrent une augmentation de l'excrétion urinaire d'uroporphyrines et (dans une moindre mesure) de coproporphyrines. Les hommes âgés de 40 à 60 ans sont le plus souvent touchés. Les principaux symptômes cliniques sont la formation de cloques et de cicatrices après une exposition au soleil ou une blessure. Une hypertrichose est souvent observée. On peut observer une hyperpigmentation et des modifications sclérodermiques. Une association de manifestations sclérodermiques et sclérovitiligineuses avec lésions oculaires a été décrite. Les vésicules sont généralement tendues, leur contenu est séreux, rarement séreux-hémorragique. À l'ouverture, les vésicules se couvrent rapidement de croûtes séreuses-hémorragiques, qui laissent des cicatrices superficielles après leur rejet. Des kystes épidermiques sous forme de petits nodules blancs se forment souvent sur le dos des mains. La présence de zones d'hyperpigmentation et de dépigmentation donne à la peau un aspect marbré.

La porphyrie mixte se caractérise par des symptômes généraux (crises abdominales, troubles neuropsychiatriques) similaires à ceux de la porphyrie aiguë intermittente, et des manifestations cutanées identiques à celles de la porphyrie cutanée tardive. La maladie se transmet selon un mode autosomique dominant. Le principal défaut est une diminution de l'activité de l'enzyme protoporphyrinogène oxydase. Des modifications structurales de la ferrochélatase sont mises en évidence. Lors des crises, la quantité de copro- et d'uroporphyrine, d'acide 5-aminolévulinique et de porphobilinogène augmente dans les urines. Des peptides de porphyrine X sont présents dans les urines et les selles, ce qui a une valeur diagnostique, et des proto- et coproporphyrines sont présentes dans les selles. Les crises sont provoquées par des infections, des médicaments, notamment les barbituriques, les sulfamides, la griséofulvine, les tranquillisants et les œstrogènes.

La coproporphyrie héréditaire présente un tableau clinique similaire, différant par le défaut primaire (déficit en coproporphyrinogène oxydase) et l'excrétion de coproporphyrine dans l'urine et les selles.

Dans la porphyrie hépatoérythropoïétique très rare, les indices biologiques des troubles du métabolisme des porphyrines sont similaires à ceux observés dans la porphyrie cutanée tardive, mais on observe une augmentation du taux de protoporphyrine dans les érythrocytes. La cause de ce trouble du métabolisme des porphyrines n'a pas encore été déterminée. EN Edler et al. (1981) ont observé une diminution de l'activité de l'uroporphyrinogène décarboxylase et ont suggéré que les patients atteints de porphyrie hépatoérythropoïétique sont homozygotes pour le gène responsable de la porphyrie cutanée tardive à l'état hétérozygote. Cliniquement, elle se manifeste par une photosensibilité dans la petite enfance, des éruptions cutanées bulleuses, des cicatrices avec mutilations, une hypertrichose et des modifications sclérodermoformes, ainsi qu'une dyschromie persistante. Des lésions hépatiques et une anémie sont souvent observées.

La pathomorphologie cutanée de tous les types de porphyrie est caractérisée par l'apparition de bulles sous-épidermiques. L'infiltrat sous la bulle est principalement constitué de fibroblastes peu différenciés. Le derme présente des dépôts hyalins, d'aspect similaire à ceux du milium colloïde. Dans la porphyrie érythropoïétique congénitale, l'hyalin de Gunther est détecté dans la partie supérieure du derme et les parois capillaires épaissies, et dans la protoporphyrie érythropoïétique, autour des capillaires du tiers supérieur du derme. Histochimiquement, dans la porphyrie cutanée tardive, des substances PAS-positives résistantes à la diastase sont détectées dans les parois des vaisseaux sanguins, et les immunoglobulines, principalement des IgG, sont détectées par immunofluorescence. La microscopie électronique a révélé une reduplication de la membrane basale des vaisseaux et la présence de masses de substance fibrillaire délicate autour de ceux-ci. Sur cette base, les auteurs ont conclu que les principales modifications de la porphyrie cutanée tardive se développent dans les vaisseaux capillaires des papilles dermiques. Outre les lésions hépatiques causées par des substances exogènes, des troubles du système immunitaire jouent un rôle dans l'histogenèse de la porphyrie cutanée tardive.

Des modifications cutanées dues à des troubles métaboliques des acides aminés sont observées dans la pellagre, l'ochronose (alcaptonurie), la phénylcétonurie et l'hypertyrosinémie.

La pellagre se développe suite à une carence en acide nicotinique et en tryptophane, son précurseur, d'origine endogène ou exogène (jeunissement prolongé ou mauvaise alimentation avec excès de glucides, maladies gastro-intestinales chroniques, prise prolongée de médicaments, notamment d'antagonistes des vitamines PP et B6). La pellagre se manifeste par un syndrome caractérisé par une dermatite, une diarrhée et une démence. Les modifications cutanées sont généralement le premier symptôme; les troubles gastro-intestinaux et mentaux apparaissent avec l'évolution plus sévère de la maladie. Les modifications cutanées sont plus prononcées sur les parties exposées du corps. Le dos des mains, les poignets, les avant-bras, le visage et la région occipitale du cou sont principalement touchés, où un érythème fortement limité apparaît, parfois des cloques, puis la peau s'épaissit et se pigmente.

Des phénomènes pellagroïdes sont observés chez les patients atteints du syndrome de Hartnup, un trouble génétique du métabolisme du tryptophane, transmis selon le mode autosomique récessif. Outre des altérations cutanées, on observe une aminoacidurie, une stomatite, une glossite, une diarrhée, une ataxie cérébelleuse et, plus rarement, des pathologies oculaires (nystagmus, diplopie, etc.) et des troubles mentaux.

Pathomorphologie. Les lésions récentes présentent un infiltrat inflammatoire dans la partie supérieure du derme, parfois accompagné de l'apparition de bulles sous-épidermiques. Les lésions anciennes présentent une acanthose modérée, une hyperkératose et une parakératose focale. La quantité de mélanine dans les cellules épidermiques est augmentée. Dans certains cas, une hyalinose et une fibrose du derme profond peuvent être observées. Au stade final, l'hyperkératose et l'hyperpigmentation s'affaiblissent, l'épiderme s'atrophie et une fibrose se développe dans le derme.

L'ochronose (alcaptonurie) est une maladie héréditaire autosomique récessive qui se développe suite à un déficit de l'acide homogentisique oxydase, provoquant l'accumulation de ses métabolites dans divers organes et tissus (cartilage articulaire, oreilles, nez, ligaments, tendons, sclérotique). Cliniquement, on observe une hyperpigmentation, plus prononcée sur le visage, les aisselles et la sclérotique, ainsi qu'une atteinte progressive, principalement des grosses articulations et de la colonne vertébrale.

Pathomorphologie. D'importants dépôts extracellulaires de pigment brun jaunâtre sont présents dans le derme, ainsi que dans les macrophages, les endothéliocytes, la membrane basale et les glandes sudoripares. Des modifications significatives des fibres de collagène sont observées suite à l'inhibition de la lysyl oxydase par l'acide homogentisique.

La phénylcétonurie est due à une activité insuffisante de la phénylalanine-4-hydroxylase, qui bloque la conversion de la phénylalanine en tyrosine. Les principaux changements sont une diminution de la pigmentation de la peau, des cheveux et de l'iris. Des lésions sclérales et eczémateuses, ainsi qu'une dermatite atypique, peuvent également être observées. La manifestation la plus grave de la maladie est le retard mental. Les modifications histologiques cutanées correspondent aux modifications cliniques.

La tyrosinémie de type II (syndrome de Richner-Hanhart) est transmise selon un mode autosomique récessif. La maladie est due à un déficit en tyrosine aminotransférase hépatique. Les principaux symptômes sont des kératoses palmoplantaires superficielles limitées, une kératite et parfois un retard mental. W. Zaeski et al. (1973) ont observé une hyperkératose épidermolytique limitée.

Les pigments protéinogènes comprennent la mélanine, l'adrénochrome et le pigment cellulaire entérochromaffine. Le pigment le plus courant, notamment cutané, est la mélanine. Elle est synthétisée à partir de la tyrosine par la tyrosinase. La mélanine est synthétisée dans les mélanocytes de la peau, de la rétine, des follicules pileux et de la pie-mère. Une perturbation de la mélanogénèse entraîne une production excessive de mélanine, une diminution significative de sa teneur, voire sa disparition complète: la dépigmentation.

Les pigments lipidogènes (lipopigments) sont un groupe de pigments lipidiques et protéiques. Ils comprennent la lipofuscine, l'hémofusine, les céroïdes et les lipochromes. Cependant, du fait de leurs propriétés physiques et chimiques identiques, ces pigments sont considérés comme des variantes d'un même pigment: la lipofuscine.

La lipofuscine est une glycoprotéine dans laquelle les lipides, notamment les phospholipides, prédominent. La microscopie électronique a révélé que la lipofuscine est constituée de granules de particules électroniques entourés d'une membrane à trois contours contenant des structures de type myéline et des molécules de ferritine. La lipofuscine est synthétisée dans la cellule, près du noyau, où se forment les granules primaires du propigment, qui pénètrent ensuite dans la zone de l'appareil de Golgi. Ces granules migrent vers les parties périphériques du cytoplasme cellulaire et sont absorbés par les lysosomes, dans lesquels se forme la lipofuscine mature. La lipofuscine cutanée apparaît le plus souvent avec le vieillissement: on la détecte dans les fibroblastes, les macrophages, les vaisseaux, les formations nerveuses et presque toutes les cellules épidermiques.

Dans les fibroblastes, la lipofuscine présente une structure unique. Elle est constituée de granules denses et de gouttelettes de graisse, entre lesquels on peut observer d'étroites formations tubulaires, représentant peut-être des citernes du réticulum endoplasmique. Leur forme et leur taille sont variables, et leur nombre augmente avec l'âge. Certains auteurs associent la formation de granules de lipofuscine à la participation des lysosomes à ce processus. La lipofuscine s'accumule dans les cellules en cas d'épuisement sévère de l'organisme (cachexie), ou chez les personnes âgées (lipofuscinose acquise).

Les lipofuscinoses héréditaires comprennent les lipofuscinoses neuronales - thésaurismoses.

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