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Syndrome de Klinefelter
Dernière revue: 05.07.2025
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Le syndrome de Klinefelter, 47,XXY est un exemple clinique d’un trouble des chromosomes sexuels.
La maladie de Klinefelter se caractérise par la présence d'au moins un chromosome X supplémentaire chez les garçons, ce qui entraîne des troubles de la puberté. Elle a été décrite cliniquement pour la première fois par Klinefelter en 1942. Sa fréquence dans la population est de 1/1 000 garçons. Le syndrome de Klinefelter touche environ 1/800 garçons nés vivants. L'enfant reçoit le chromosome X supplémentaire de sa mère dans 60 % des cas.
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Quelles sont les causes de la maladie de Klinefelter?
Dans la plupart des cas, une divergence anormale des chromosomes sexuels se produit dans les gamètes des parents. Des variantes mosaïques existent également, par exemple 47, XXY/46, XY.
Le syndrome de Klinefelter est dû à une anomalie chromosomique, généralement représentée par 47XXY. Les formes mosaïques, 46XY/47XXY, sont beaucoup moins fréquentes. Les formes suivantes sont décrites comme des variantes casuistiques du caryotype: 48XXXY, 47XXY/46XX, 47XXY/45XO. Un patient présentant un caryotype 47XXYY46XX/45XO a également été observé. La cause de ces anomalies chromosomiques, un chromosome X supplémentaire dans le caryotype masculin, pourrait être une non-disjonction du chromosome X lors de la première ou de la deuxième division méiotique, ou une divergence mitotique altérée des chromosomes lors du développement du zygote (variantes mosaïques). L’analyse ADN a révélé que 53 % des patients atteints du syndrome de Klinefelter présentaient un chromosome supplémentaire d’origine paternelle, conséquence d’une non-disjonction lors de la première division méiotique. 43 % des patients présentaient un chromosome X supplémentaire d'origine maternelle suite à une pathologie des première et deuxième divisions méiotiques. Apparemment, il n'existe aucune différence phénotypique entre les patients présentant un chromosome X supplémentaire maternel ou paternel. La fréquence des naissances de garçons atteints du syndrome de Klinefelter augmente avec l'âge maternel. Aucune corrélation avec l'âge paternel n'a été constatée. La présence d'un chromosome X supplémentaire dans le caryotype masculin n'affecte pas la différenciation testiculaire ni la formation d'organes génitaux de type masculin. Cependant, l'activité vitale des cellules germinales est altérée et la spermatogenèse est absente. Ceci s'explique par l'activité du chromosome X supplémentaire dans les cellules germinales qui possèdent normalement un ensemble haploïde de chromosomes. Il a été démontré que dans les cellules germinales de l'ovaire du fœtus chez les filles, la réactivation du deuxième chromosome X se produit avant l'entrée en méiose (normalement, un seul est activé). Chez les garçons avec le caryotype XXY, le processus pré-méiotique de réactivation du deuxième chromosome X est également préservé, mais le processus de divergence est perturbé et la cellule germinale peut contenir deux chromosomes X actifs, ce qui conduit à sa mort dès les premiers jours après la réactivation du chromosome X. Chez les hommes adultes atteints du syndrome de Klinefelter, lors de l'analyse des spermatozoïdes, les cellules germinales préservées individuelles n'avaient qu'un ensemble de chromosomes haploïdes normaux.
Pathogénèse du syndrome de Klinefelter
La présence d'un chromosome X supplémentaire entraîne une aplasie de l' épithélium testiculaire, qui devient ensuite hyalinisé. Cela entraîne une azoospermie et une infertilité chez les patients adultes.
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Symptômes du syndrome de Klinefelter
À la naissance, le syndrome de Klinefelter ne se manifeste pas cliniquement. De nombreuses variantes cliniques ont été décrites, concernant à la fois des anomalies du statut sexuel et des troubles somatiques. Aucun modèle général d'influence du caryotype sur le phénotype n'a été identifié, mais les patients présentant un caryotype mosaïque avec un clone masculin normal 47XXY/46XY présentent des troubles moins sévères.
Les premiers signes phénotypiques distincts de la maladie apparaissent durant les périodes prépubertaires et ontogenèses. Avant la puberté, les garçons peuvent présenter une cryptorchidie (généralement bilatérale) et un petit pénis. 50 % des garçons présentent un retard mental modéré, accompagné de troubles du comportement et de difficultés de contact avec leurs pairs. Leur taille est généralement supérieure à la moyenne pour leur âge. Des membres relativement longs et une surcharge graisseuse de type féminin (morphologie eunuque) sont caractéristiques.
Les caractères sexuels secondaires apparaissent tardivement. Le symptôme le plus caractéristique du syndrome de Klinefelter est l'hypoplasie des testicules et du pénis (hypogonadisme et hypogénitalisme). Une gynécomastie est détectée chez 50 % des patients à la puberté. On observe une légère diminution de l'intelligence, ce qui affecte les résultats scolaires. Les patients adultes sont sujets à l'alcoolisme, à la toxicomanie, à l'homosexualité et aux comportements antisociaux, notamment en cas de stress.
La puberté débute généralement à un âge normal, mais la pilosité faciale est souvent faible. Ces enfants sont prédisposés aux troubles de l'apprentissage et nombre d'entre eux présentent une intelligence verbale réduite, une perception auditive et un traitement de l'information altérés, ainsi que des difficultés de lecture. La variabilité clinique est considérable: de nombreux garçons et hommes présentant un caryotype 47,XXY ont une apparence et une intelligence normales.
À la puberté, une pilosité secondaire apparaît à un stade précoce et une augmentation de la taille du pénis est également observée. Cependant, le volume des testicules n'augmente que légèrement, ne dépassant généralement pas 8 ml; les testicules ont une consistance dense. Une gynécomastie pubertaire, souvent précoce, est détectée chez 40 à 50 % des garçons. Ces patients présentent ensuite un risque accru de développer un cancer du sein. La maturation osseuse correspond généralement à l'âge du début de la puberté, mais la différenciation osseuse ultérieure est retardée en raison d'une sécrétion insuffisante de testostérone. La croissance linéaire des membres se poursuit jusqu'à 18-20 ans, ce qui conduit à la formation de proportions corporelles eunuques; la taille finale des patients est généralement supérieure à celle de leurs parents. L'involution testiculaire postpubertaire entraîne un hypogonadisme et une perte de fertilité. L'examen histologique révèle une hyalinose des tubes séminifères et une absence de spermatogenèse. Le nombre de cellules de Leydig peut être normal, mais elles s’atrophient avec l’âge.
Outre les symptômes de troubles du développement sexuel, les patients atteints du syndrome de Klinefelter peuvent présenter plusieurs anomalies congénitales du tissu osseux: clinodactylie, déformation du sternum, cubitus valgus, coxa valga, hypertélorisme, micrognathie, palais gothique, etc. La maladie s'accompagne souvent de malformations cardiovasculaires congénitales. Des néoplasies malignes sont souvent détectées chez les patients, notamment une fréquence élevée de tumeurs germinales.
Le mosaïcisme survient dans 15 % des cas. Ces hommes peuvent avoir des enfants. Certains peuvent avoir 3, 4, voire 5 chromosomes X, en plus d'un chromosome Y. Plus le nombre de chromosomes X augmente, plus le retard mental et les troubles du développement sont graves.
Diagnostic du syndrome de Klinefelter
Le syndrome de Klinefelter est souvent découvert lors d'un bilan d'infertilité (les hommes 47,XXY sont probablement tous stériles). Le développement testiculaire varie, allant de structures tubulaires hyalinisées et non fonctionnelles à une production limitée de spermatozoïdes; une augmentation de l'excrétion urinaire d'hormone folliculo-stimulante est souvent observée.
En présence de signes phénotypiques du syndrome de Klinefelter, la chromatine sexuelle est dosée. Si le test est positif, un caryotype est indiqué. Dans la plupart des cas, le caryotype 47, XXY ou sa variante mosaïque est détecté. Cependant, d'autres variantes cytogénétiques du syndrome sont également observées, par exemple 48, XXXY; 48, XXYY.
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Caractéristiques des fonctions gonadotropes et gonadiques
À l'âge prépubère, les taux de LH, de FSH et de T chez les garçons atteints du syndrome de Klinefelter sont généralement normaux. Au début de la puberté, le taux de FSH augmente et, vers 14-15 ans, il dépasse déjà largement la norme. Le taux de testostérone augmente généralement à la puberté, mais sa concentration n'atteint pas la normale. Le taux de LH pendant la puberté est normal, mais par la suite, à mesure que le taux de testostérone diminue, sa concentration augmente. La réaction de la LH et de la FSH à l'introduction de la GnRH est généralement hyperergique dès les premiers stades de la puberté.
Le processus de formation d'un déficit androgénique, secondaire à une lésion primaire de l'épithélium germinatif des testicules, n'est pas encore totalement élucidé. La mort précoce de l'épithélium spermatogène entraîne un déficit en cellules de Sertoli sécrétant l'inhibine, un régulateur naturel de la sécrétion de FSH chez l'homme. Par conséquent, le taux de FSH chez les patients est élevé dès le début de la puberté. Cependant, la production de testostérone et la sécrétion de LH ne sont pas altérées pendant les premières années de la puberté et après celle-ci; ce n'est que plus tard qu'on observe une diminution de la sécrétion de testostérone et une augmentation de la sécrétion de LH, ce qui entraîne le développement d'un hypogonadisme hypergonadotrope. De toute évidence, l'épithélium germinatif et les cellules de Sertoli exercent un certain effet trophique sur les cellules de Leydig interstitielles, et l'absence de cet effet trophique rend impossible une sécrétion normale de testostérone.
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Diagnostic différentiel du syndrome de Klinefelter
Dans les cas où il existe des signes de syndrome de Klinefelter avec un caryotype normal (46, XY), d'autres formes d'hypogonadisme doivent être exclues.
Qui contacter?
Comment traite-t-on la maladie de Klinefelter?
Pendant la puberté, des cures d'androgènes sont administrées, ce qui favorise la formation de caractères sexuels secondaires, mais l'infertilité n'est pas guérie.
Chez les adolescents atteints du syndrome de Klinefelter, malgré un déficit partiel en androgènes, un traitement par esters de testostérone selon le schéma standard doit être prescrit dès l'âge de 13-14 ans. Les préparations androgéniques améliorent significativement l'adaptation et l'intelligence de l'adolescent et préviennent le développement de l'eunuchoïdisme. L'observation à long terme d'adolescents atteints du syndrome de Klinefelter a montré qu'un traitement précoce par esters de testostérone améliore significativement l'intelligence des patients adultes, leur capacité de travail et leur adaptation sociale.
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Évaluation de l'efficacité du traitement
Le critère d’efficacité du traitement est le développement de caractères sexuels secondaires.
Complications et effets secondaires du traitement
L’introduction d’esters de testostérone peut provoquer une rétention d’eau et une agitation dans les premiers jours suivant l’injection.
Le suivi ambulatoire est assuré par un endocrinologue.
Quel est le pronostic du syndrome de Klinefelter?
Le pronostic du syndrome de Klinefelter varie selon la forme de la maladie et les troubles hormonaux et somatiques associés. Le traitement substitutif par hormones sexuelles est à vie.
Использованная литература