Diagnostic des syndromes dus à des aberrations des chromosomes sexuels

Chez l'homme, le sexe est déterminé par une paire de chromosomes, X et Y. Les cellules femelles contiennent deux chromosomes X, tandis que les cellules mâles en contiennent un et un Y. Le chromosome Y est l'un des plus petits du caryotype et ne contient que quelques gènes non impliqués dans la régulation sexuelle. Le chromosome X, quant à lui, est l'un des plus grands du groupe C et contient des centaines de gènes, dont la plupart ne sont pas impliqués dans la détermination sexuelle.

Étant donné que l'un des deux chromosomes X de chaque cellule somatique d'une femme est génétiquement inactivé aux premiers stades du développement embryonnaire (corps de Barr), les organismes féminin et masculin présentent un nombre équilibré de gènes fonctionnels liés au sexe, puisque les hommes possèdent un chromosome X et, par conséquent, un seul ensemble de gènes du chromosome X. Chez la femme, quel que soit le nombre de chromosomes X dans le génome, l'un reste actif et les autres sont inactivés. Le nombre de corps de Barr est toujours inférieur d'une unité au nombre de chromosomes X.

L'inactivation du chromosome X revêt une importance capitale pour la pratique clinique. C'est ce facteur qui explique que les anomalies du nombre de chromosomes X soient cliniquement relativement plus bénignes que les anomalies des autosomes. Une femme possédant trois chromosomes X peut avoir un développement mental et physique normal, contrairement aux patientes atteintes d'aberrations autosomiques (syndrome de Down, trisomies 13 et 18), qui présentent des symptômes cliniques très sévères. De même, l'absence d'un des autosomes est mortelle, tandis que l'absence d'un des chromosomes X, bien qu'accompagnée du développement d'un syndrome spécifique (Shereshevsky-Turner), peut être considérée comme une affection relativement bénigne.

L'inactivation du chromosome X peut également expliquer l'hétérogénéité du tableau clinique des maladies récessives liées à l'X chez les hétérozygotes. Les femmes hétérozygotes pour les gènes de l'hémophilie ou de la dystrophie musculaire présentent parfois une tendance aux saignements ou une faiblesse musculaire, respectivement. Selon l'hypothèse de Lyon, l'inactivation du chromosome X est un événement aléatoire: chez chaque femme, en moyenne, 50 % des chromosomes X maternels et 50 % des chromosomes X paternels sont inactivés. Ce processus aléatoire est soumis à une distribution normale; ainsi, dans de rares cas, la quasi-totalité des chromosomes X maternels ou, à l'inverse, la quasi-totalité des chromosomes X paternels peuvent être inactivés. Si l'allèle normal est accidentellement inactivé dans la plupart des cellules d'un tissu donné chez une femme hétérozygote, les symptômes de la maladie seront alors les mêmes chez elle que chez un homme homozygote.

Syndrome de Turner (dysgénésie gonadique). La maladie est causée par une divergence anormale des chromosomes sexuels, entraînant une monosomie complète ou partielle du chromosome X. Les manifestations cliniques typiques sont associées au caryotype 45, X0. De nombreux nouveau-nés présentent un œdème lymphatique prononcé du dos des mains et des pieds, ainsi que de la nuque, ce dernier étant presque pathognomonique du syndrome de Turner. Les filles plus âgées et les adultes sont caractérisées par une petite taille, des plis ptérygoïdiens du cou, un thorax en tonneau, de multiples nævus, une coarctation de l'aorte, une aménorrhée, un sous-développement des glandes mammaires et des organes génitaux externes.

Dans certains cas, une variante mosaïque du syndrome de Shereshevsky-Turner est détectée, c'est-à-dire que certaines cellules de l'organisme contiennent un ensemble de chromosomes 45, X0, tandis que l'autre partie contient 46, XX ou 45, X0/47, XXX. Le phénotype varie alors du phénotype typique du syndrome de Shereshevsky-Turner à un phénotype quasi normal; de nombreuses femmes sont fertiles. Le caryotype permet de diagnostiquer la maladie.

Parfois, chez les patients atteints du syndrome de Shereshevsky-Turner, le caryotype révèle que l'un des chromosomes X a une forme normale, tandis que l'autre forme un anneau. Cette variante se développe en raison de la perte de fragments des bras courts et longs.

Chez certains patients, un chromosome X est normal et l'autre est un isochromosome à bras longs. Ce dernier est formé par la perte des bras courts suivie de la formation d'un nouveau chromosome contenant uniquement les bras longs.

Dans plusieurs familles, les garçons présentaient de nombreuses caractéristiques du syndrome de Shereshevsky-Turner, mais leur caryotype était normal (46, XY). Le phénotype du syndrome de Shereshevsky-Turner chez les garçons présentant un caryotype normal était appelé syndrome de Noonan. Ce syndrome se caractérise par certaines différences phénotypiques avec le syndrome de Shereshevsky-Turner: les patients sont plus grands, leur développement sexuel est normal, ils sont fertiles, la sténose de l'artère pulmonaire est plus fréquente que la coarctation de l'aorte, et le retard mental est généralement léger.

Tous les patients atteints du syndrome de Shereshevsky-Turner doivent subir un caryotype afin d'exclure un mosaïcisme avec présence d'une lignée cellulaire portant le chromosome Y, soit un caryotype 46, XY/45, X0. Dans ces cas, une intersexualité est détectée chez certains patients. En raison du risque élevé de développer un gonadoblastome chez ces patients, il est recommandé de procéder à une ablation prophylactique des gonades dès l'enfance.

Syndrome de trisomie X (47, XXX). Chez les femmes atteintes de ce syndrome, trois chromosomes X sont détectés lors du caryotype, et deux corps de Barr peuvent être trouvés dans les cellules de l'épithélium cervical lors de l'étude de la chromatine sexuelle. Les patientes se caractérisent par une légère diminution de l'intelligence, une fertilité souvent préservée (il est possible de donner naissance à des enfants en bonne santé avec un caryotype normal) et, dans certains cas, des troubles de la parole sont détectés.

En pratique clinique, les femmes présentent également des anomalies plus rares des chromosomes X: 48, XXXX et 49, XXXXX. Ces patientes ne présentent pas de phénotype spécifique, et le risque de retard mental et de malformations congénitales augmente avec l'augmentation du nombre de chromosomes X.

Le syndrome de Klinefelter (47,XXY) est une anomalie chromosomique assez fréquente (observée chez 1 nouveau-né de sexe masculin sur 700). Les patients sont généralement grands, ont une morphologie eunuque et présentent une gynécomastie. La puberté survient normalement. La plupart des hommes ont une intelligence normale, mais sont infertiles (les patients atteints du syndrome de Klinefelter (47,XXY) sont probablement tous stériles).

Des variantes du syndrome de Klinefelter avec 3, 4, voire 5 chromosomes X sont possibles (l'intelligence diminue avec l'augmentation du nombre de chromosomes). Certains patients présentent un caryotype 46, XX, auquel cas une petite portion du chromosome Y est transférée à l'un des chromosomes X ou à un autosome. La translocation n'est pas toujours détectable par caryotype; le diagnostic est confirmé par des sondes ADN spécifiques du chromosome Y. Le mosaïcisme dans le syndrome de Klinefelter est très rare.

Syndrome 47, XYY. Les manifestations cliniques du syndrome sont mineures, des troubles de la parole sont possibles. Le caryotype révèle deux chromosomes Y chez les patients.

Retard mental lié à l'X (syndrome de l'X fragile). De nombreux gènes mutants liés à l'X provoquent un retard mental sans malformation congénitale (principalement chez les hommes). Chez certains de ces patients, le chromosome X présente une particularité structurelle lors du caryotype: le bras long se rétrécit brusquement vers son extrémité, puis s'élargit fortement, ce qui fait que l'extrémité du bras long est reliée au reste du chromosome par une fine « tige ». Lors de la préparation des chromosomes, cette « tige » se rompt souvent; une méthode de culture cellulaire spécifique doit donc être utilisée pour la détecter.

Intersexualité. L'intersexualité est déterminée génétiquement. En cas de dualité de la structure des organes génitaux externes, un caryotype est nécessaire. La méthode cytogénétique permet d'identifier trois causes principales d'intersexualité.

• Anomalies chromosomiques.
• Masculinisation 46, XX (pseudohermaphrodisme féminin).
• Masculinisation insuffisante 46, XY (pseudohermaphrodisme masculin).

Les anomalies des chromosomes sexuels comprennent diverses formes de mosaïcisme (avec ou sans chromosome Y), des syndromes de dysgénésie gonadique (caryotypes 46,XX et 46,XY) et un hermaphrodisme véritable (le caryotype des lymphocytes est souvent 46,XX, et celui des cellules gonadiques est en mosaïque). Une dualité génitale est également possible avec les trisomies 13 et 18 et des anomalies d'autres autosomes.

La cause la plus fréquente de pseudohermaphrodisme féminin est une forme congénitale virilisante d'hyperplasie du cortex surrénalien (syndrome adrénogénital). Ce syndrome regroupe des troubles causés par un déficit en enzymes de biosynthèse hormonale dans le cortex surrénalien, transmis selon le mode autosomique récessif. Les androgènes exogènes (par exemple, si la femme enceinte présente une tumeur sécrétant des androgènes) peuvent également entraîner une masculinisation fœtale.

Le pseudohermaphrodisme masculin pourrait être dû à un déficit enzymatique lié à une hyperplasie congénitale du cortex surrénalien, entraînant la formation d'androgènes inactifs, incapables de produire un phénotype masculin chez un fœtus mâle. De plus, il existe un groupe de syndromes de résistance aux androgènes, dus à des anomalies génétiques (généralement liées à l'X) codant pour les récepteurs aux androgènes (par exemple, le syndrome de féminisation testiculaire).

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