Trouble du métabolisme du fructose (fructosurie) chez l'enfant: symptômes, diagnostic, traitement

Code CIM-10

• E74.1 Troubles du métabolisme du fructose.
• E74.4 Troubles du métabolisme du pyruvate et de la gluconéogenèse.

Épidémiologie

Fructosurie: la fréquence homozygote est de 1 sur 130 000.

Intolérance héréditaire au fructose: l'incidence de la maladie est de 1 sur 18 000 naissances vivantes en Angleterre et de 1 sur 29 600 naissances vivantes en Allemagne.

Déficit en fructose 1,6-biphosphatase: une maladie métabolique héréditaire rare.

Classification

Il existe trois troubles héréditaires connus du métabolisme du fructose chez l'homme: la fructosurie (déficit en fructokinase), une affection asymptomatique associée à des taux élevés de fructose dans les urines; l'intolérance héréditaire au fructose (déficit en aldolase B); et le déficit en fructose-1,6-biphosphatase, également classé comme un trouble de la gluconéogenèse.

Causes de la fructosurie

La fructosurie se transmet selon un mode autosomique récessif. Le gène de la cétohexokinase (KHK) est localisé sur le chromosome 2p23.3-23.2.

Intolérance héréditaire au fructose

Maladie autosomique récessive causée par des mutations du gène de l'aldolase B. Ce gène (ALDOB) est localisé sur le chromosome 9q22.3. Une trentaine de mutations différentes ont été décrites, les plus fréquentes étant les mutations faux-sens A150P, A175D et N335K, qui représentent ensemble environ 80 % des allèles mutants; chez les patients russes, ce chiffre dépasse 90 %.

Déficit en fructose-1,6-biphosphatase

Maladie autosomique récessive causée par des mutations du gène de la fructose-1,6-bisphosphatase. Le gène de la fructose-1,6-bisphosphatase (FBP1) est localisé sur le chromosome 9q22.2-q22.3. Plus de 20 mutations différentes ont été décrites. La mutation c.961insG est très fréquente au Japon (46 % des allèles mutants).

Pathogénèse de la fructosurie

Fructosurie

10 à 20 % du fructose non fractionné est excrété sous forme inchangée dans l'urine, la majeure partie étant convertie en fructose-6-phosphate par une voie métabolique alternative. Cette réaction est catalysée par la cétohexokinase (fructokinase).

Intolérance héréditaire au fructose

La maladie est associée à un déficit de la deuxième enzyme impliquée dans le métabolisme du fructose, l'aldolase B. Ce déficit entraîne l'accumulation de fructose-1-phosphate, ce qui inhibe la production de glucose (gluconéogenèse et glycogénolyse) et provoque une hypoglycémie. L'apport en fructose entraîne une augmentation de la concentration de lactate, ce qui inhibe la sécrétion tubulaire rénale d'urates, entraînant une hyperuricémie, aggravée par la déplétion du phosphate intrahépatique et la dégradation accélérée des nucléotides adénines.

Déficit en fructose-1,6-biphosphatase

Le déficit de l'enzyme clé de la néoglucogenèse perturbe la formation du glucose à partir de précurseurs, dont le fructose. Ainsi, la glycémie plasmatique normale dans cette pathologie dépend de l'apport direct de glucose et de galactose, ainsi que de la dégradation du glycogène hépatique. L'hypoglycémie néonatale est associée à un besoin important de néoglucogenèse, car le taux de glycogène chez les nouveau-nés est faible. Modifications biochimiques secondaires: augmentation des concentrations sanguines de lactate, de pyruvate, d'alanine et de glycérol.

Symptômes de la fructosurie

La fructosurie ne présente aucune manifestation clinique.

Intolérance héréditaire au fructose

Les premiers symptômes de la maladie sont associés à la consommation de grandes quantités de fructose, de saccharose ou de sorbitol. Plus l'enfant est jeune et plus la quantité de fructose ingérée est importante, plus les manifestations cliniques sont graves. La maladie peut débuter par une décompensation métabolique aiguë et entraîner le décès par insuffisance hépatique et rénale aiguë. Dans une évolution plus bénigne, les premiers signes de la maladie sont: apathie, léthargie, somnolence, nausées, vomissements, hypersudation et parfois coma hypoglycémique. Durant cette période, les analyses de laboratoire révèlent une insuffisance hépatique aiguë et un dysfonctionnement généralisé du système tubulaire rénal. En l'absence de diagnostic et de régime alimentaire, une insuffisance hépatique chronique, une hépatomégalie, un ictère, des troubles de la coagulation et des œdèmes se développent. L'hypoglycémie est irrégulière et n'est observée qu'immédiatement après la prise de fructose. Des formes légères de la maladie sont décrites, se manifestant par une augmentation du volume du foie et un retard de croissance à l'âge scolaire et chez l'adulte. Étant donné que les patients ne tolèrent pas bien les aliments sucrés, ils limitent eux-mêmes leur consommation, de sorte que les patients atteints de fructosémie ne développent presque jamais de caries.

Déficit en fructose-1,6-biphosphatase

Chez environ la moitié des patients, la maladie se manifeste dès les cinq premiers jours de vie par un syndrome d'hyperventilation et une acidose métabolique sévère due à une augmentation du taux de lactate et à une hypoglycémie. Le décès peut survenir dès les premiers jours de vie par apnée sur fond d'acidose métabolique sévère. Les crises d'acidocétose métabolique peuvent se manifester par un syndrome de Reye, provoqué par un jeûne, des infections intercurrentes ou un dysfonctionnement gastro-intestinal. Elles s'accompagnent de refus de s'alimenter, de vomissements, de diarrhée, d'épisodes de somnolence, de troubles du rythme respiratoire, de tachycardie et d'hypotension musculaire, ainsi que d'une augmentation du volume du foie. Lors des crises de décompensation métabolique, la concentration de lactate augmente (parfois jusqu'à 15-25 mM), le pH diminue et le rapport lactate/pyruate ainsi que la teneur en alanine augmentent; une hypoglycémie et parfois une hypercétonémie sont observées. Comme dans l'intolérance héréditaire au fructose, l'administration de solutions de fructose est contre-indiquée et peut être fatale. Durant la période intercritique, les patients ne se plaignent pas, bien qu'une acidose métabolique puisse persister. La tolérance au jeûne augmente avec l'âge. Avec un diagnostic correct et un traitement rapide, le pronostic est favorable.

Diagnostic

Fructosurie

En règle générale, le trouble est détecté par hasard lors d'un dépistage urinaire standard de la présence de sucres et d'une chromatographie sur couche mince de monosaccharides.

Intolérance héréditaire au fructose

Les examens biochimiques standard révèlent des taux élevés de transaminases hépatiques et de bilirubine dans le sang, une aminoacidurie généralisée et une acidose métabolique. Les tests de charge en fructose ne sont pas recommandés, car ils peuvent entraîner de graves complications. La principale méthode de confirmation du diagnostic est le diagnostic ADN.

Déficit en fructose-1,6-biphosphatase

La principale méthode de confirmation du diagnostic est le diagnostic ADN. Il est également possible de déterminer l'activité enzymatique par biopsie hépatique.

Diagnostic différentiel

Fructosurie: avec intolérance héréditaire au fructose.

Intolérance héréditaire au fructose: le diagnostic différentiel doit être réalisé avec les maladies métaboliques héréditaires accompagnées de lésions précoces du tractus gastro-intestinal et/ou du foie: déficit en fructose-1,6-biphosphatase, tyrosinémie, type I, glycogénoses, type Ia, Ib, déficit en ctl-antitrypsine; avec les aciduries organiques accompagnées d'acidose lactique, ainsi que la sténose pylorique, le reflux gastro-œsophagien, à un âge avancé - avec la maladie de Wilson-Konovalov.

Déficit en fructose-1,6-biphosphatase: un diagnostic différentiel doit être réalisé avec des troubles du métabolisme du pyruvate, des anomalies de la chaîne respiratoire mitochondriale, des formes hépatiques de glycogénose et des anomalies de la bêta-oxydation des acides gras survenant sous forme de syndrome de Reye.

Traitement de la fructosurie et pronostic

Fructosurie

Le pronostic est favorable et aucun traitement n'est nécessaire.

Intolérance héréditaire au fructose

En cas de suspicion de cette maladie, tous les produits contenant du fructose, du saccharose et du sorbitol doivent être immédiatement exclus. Il convient de rappeler que le sorbitol et le fructose peuvent être présents dans certains médicaments (sirops antipyrétiques, solutions d'immunoglobulines, etc.). Le saccharose doit être remplacé par du glucose, du maltose ou de l'amidon de maïs. Après la mise au régime, toutes les manifestations de la maladie disparaissent rapidement, à l'exception de l'hépatomealie, qui peut persister plusieurs mois, voire plusieurs années, après le début du traitement. Si le régime est suivi, le pronostic est favorable.

Déficit en fructose-1,6-biphosphatase

En cas de décompensation métabolique aiguë, l'administration intraveineuse de glucose à 20 % et de bicarbonate de sodium est nécessaire pour contrôler l'acidose métabolique et l'hypoglycémie. En dehors des crises, il est recommandé d'éviter le jeûne et d'adopter un régime pauvre en fructose/saccharose, de remplacer une partie des lipides alimentaires par des glucides et de limiter les apports en protéines. En cas d'infections intercurrentes, des apports fréquents en glucides à absorption lente (amidon brut) sont recommandés. En l'absence de facteurs de stress entraînant une décompensation métabolique, les patients ne présentent pas de troubles cliniques significatifs.

La tolérance au jeûne augmente avec l'âge. De nombreux patients âgés sont en surpoids car ils ont été habitués à un régime alimentaire particulier depuis leur enfance. Le pronostic est favorable.

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