Mucopolysaccharidose de type I: causes, symptômes, diagnostic, traitement

Mucopolysaccharidose de type I (Synonymes: déficit en aL-iduronidase lysosomale, syndromes de Hurler, Hurler-Scheie et Scheie).

La mucopolysaccharidose de type I est une maladie autosomique récessive résultant d'une diminution de l'activité de l'α-L-iduronidase lysosomale, impliquée dans le métabolisme des glycosaminoglycanes. La maladie se caractérise par des troubles progressifs des organes internes, du système squelettique, ainsi que des troubles psychoneurologiques et cardiopulmonaires.

Code CIM-10

• E76 Troubles du métabolisme des glycosaminoglycanes.
• E76.0 Mucopolysaccharidose, type I.

Épidémiologie

La mucopolysaccharidose de type I est une maladie panethnique dont l'incidence moyenne dans la population est de 1 pour 90 000 naissances vivantes. Au Canada, l'incidence moyenne du syndrome de Hurler est de 1 pour 100 000 naissances vivantes, celle du syndrome de Hurler-Scheie, de 1 pour 115 000, et celle du syndrome de Scheie, de 1 pour 500 000.

Classification

Selon la gravité des symptômes cliniques de la maladie, on distingue trois formes de mucopolysaccharidose I: les syndromes de Hurler, de Hurler-Scheie et de Scheie.

Causes de la mucopolysaccharidose de type I

La mucopolysaccharidose I est une maladie autosomique récessive résultant de mutations dans le gène de structure de l'alpha-L-iduronidase lysosomale.

Le gène de l'alpha-L-iduronidase ( IDUA ) est situé sur le bras court du chromosome 4, au locus 4p16.3. Plus de 100 mutations différentes du gène IDUA sont actuellement connues . La plupart sont des mutations ponctuelles dans différents exons du gène IDUA . Deux mutations fréquentes sont caractéristiques des Caucasiens: Q70X et W402X.

La mutation la plus fréquente chez les patients russes est la mutation Q70X. Sa fréquence est de 57 %, ce qui est comparable à celle de Q70X dans la population scandinave (62 %). La fréquence de la mutation W402X, présente dans 48 % des cas de mucopolysaccharidose de type I dans plusieurs populations européennes, est de 5,3 % dans la population russe.

Pathogénèse de la mucopolysaccharidose de type I

L'enzyme aL-iduronidase intervient dans le métabolisme de deux glycosaminoglycanes: le dermatane sulfate et l'héparane sulfate. L'acide iduronique étant un composant du dermatane sulfate et de l'héparane sulfate, la dégradation intralysosomale de ces glycosaminoglycanes est altérée dans cette maladie. Ces glycosaminoglycanes s'accumulent dans les lysosomes: cartilage, tendons, périoste, endocarde et paroi vasculaire, foie, rate et tissu nerveux. L'œdème de la pie-mère provoque une occlusion partielle des espaces sous-arachnoïdiens, ce qui entraîne une hydrocéphalie interne et externe progressive.

Les cellules du cortex cérébral, du thalamus, du tronc et des cornes antérieures sont touchées. La raideur articulaire résulte d'une déformation métaphysaire, et l'épaississement de la capsule articulaire est secondaire au dépôt de glycosaminoglycanes et à la fibrose. L'obstruction des voies aériennes résulte d'un rétrécissement de la trachée, d'un épaississement des cordes vocales et d'un excès de tissu œdémateux dans les voies respiratoires supérieures.

Symptômes de la mucopolysaccharidose de type I

Mucopolysaccharidose de type IH (syndrome de Hurler)

Chez les patients atteints du syndrome de Hurler, les premiers signes cliniques apparaissent dès la première année de vie, avec un pic de manifestation entre 6 et 12 mois. Dans certains cas, une légère hypertrophie du foie, des hernies ombilicales ou inguino-scrotales sont observées dès la naissance. Le diagnostic est généralement posé entre 6 et 24 mois. Des modifications faciales caractéristiques du type de gargouillement apparaissent dès la fin de la première année: grosse tête, tubercules frontaux proéminents, arête nasale large, fosses nasales courtes avec narines tournées vers l'extérieur, bouche entrouverte, langue large, lèvres épaisses, hyperplasie gingivale, dents irrégulières. D'autres symptômes fréquents sont la raideur des petites et grandes articulations, la cyphose lombaire (gibbosité lombaire), l'otite chronique et les infections fréquentes des voies respiratoires supérieures. Presque tous les patients atteints du syndrome de Hurler, ainsi que d'autres types de mucopolysaccharidose, ont une peau dense au toucher. L'hypertrichose est fréquente. Chez des patients isolés de moins d'un an, la maladie débute par le développement d'une insuffisance cardiaque aiguë due à une fibroélastose endocardique. À mesure que la maladie progresse, des symptômes s'ajoutent, indiquant l'atteinte des organes internes, des systèmes cardiopulmonaire, nerveux central et périphérique. Les principaux symptômes neurologiques sont une diminution de l'intelligence, un retard du langage, des modifications du tonus musculaire et des réflexes tendineux, une atteinte des nerfs crâniens, ainsi qu'une surdité de transmission et neurosensorielle combinée. Une ventriculomégalie progressive conduit souvent au développement d'une hydrocéphalie communicante. À la fin de la première année et au début de la deuxième année de vie, des souffles cardiaques apparaissent, suivis par des malformations cardiaques acquises aortiques et mitrales. À la fin de la deuxième année de vie, une hépatosplénomégalie et des anomalies squelettiques caractéristiques de type dysostose multiple sont détectées: cou court, retard de croissance, platyspondylie totale, lombalgie, raideur des petites et grandes articulations, dysplasie de la hanche, valgus, modifications des mains telles qu'une « patte griffue », déformation du thorax en tonneau ou en cloche. Une opacité cornéenne progressive, une mégalocornée, un glaucome, une congestivité des disques optiques et/ou leur atrophie partielle sont souvent observés.

Les premiers signes radiographiques sont une déformation des côtes (en forme de « rame ») et une déformation ovoïde des corps vertébraux, une trabéculation excessive des diaphyses des os longs tubulaires associée à une insuffisance au niveau des métaphyses et des épiphyses. À mesure que la maladie progresse, une macrocéphalie se forme avec un épaississement des os de la voûte crânienne, une fermeture prématurée des sutures lambdoïde et sagittale du crâne, une réduction des orbites et une expansion de la partie postérieure de la selle turcique. Les patients décèdent généralement avant l'âge de 10 ans d'obstruction des voies respiratoires, d'infections respiratoires et d'insuffisance cardiaque.

Mucopolysaccharidose, type IH/S (syndrome de Hurler-Scheie) Le phénotype clinique du syndrome de Hurler-Scheie est intermédiaire entre les syndromes de Hurler et de Scheie, caractérisé par des troubles lentement progressifs des organes internes, du système squelettique, une déficience intellectuelle légère ou l'absence de déficience intellectuelle. La maladie débute généralement entre 2 et 4 ans. Les principaux troubles cliniques sont des lésions cardiaques et le développement d'un syndrome obstructif des voies respiratoires supérieures. Certains patients présentent un spondylolisthésis total, qui peut entraîner une compression de la moelle épinière. La plupart des patients survivent jusqu'à leur troisième décennie de vie. La principale cause de décès est l'insuffisance cardiovasculaire et pulmonaire aiguë.

Mucopolysaccharidose, type IS (syndrome de Scheie)

Dans la classification initiale des mucopolysaccharidoses, avant la découverte du défaut biochimique primaire du syndrome de Scheie, celui-ci était classé comme un type distinct: la mucopolysaccharidose V. Le syndrome de Scheie est la forme la plus bénigne de la maladie parmi les autres formes de mucopolysaccharidose I. Il se caractérise par une raideur articulaire, des anomalies cardiaques aortiques, une opacité cornéenne et des signes de dysostose osseuse multiple. Les premiers symptômes apparaissent généralement entre 5 et 15 ans. Les principaux symptômes cliniques sont des troubles squelettiques se manifestant par une raideur articulaire avec développement d'un syndrome du canal carpien. Les troubles ophtalmologiques incluent une opacité cornéenne, un glaucome et une dégénérescence pigmentaire de la rétine. La surdité neurosensorielle est une complication tardive de la maladie. Le syndrome obstructif des voies respiratoires supérieures entraîne souvent le développement d'une apnée du sommeil, qui nécessite parfois la pose d'une trachéotomie. La myélopathie cervicale est moins fréquente que dans le syndrome de Hurler-Scheie. Une sténose aortique avec insuffisance circulatoire et une hépatosplénomégalie sont souvent observées. L'intelligence n'est pas affectée dans ce syndrome, ou un léger déficit cognitif est observé.

Diagnostic de la mucopolysaccharidose de type I

Recherche en laboratoire

Le diagnostic biochimique de confirmation de la mucopolysaccharidose I consiste à déterminer le taux d'excrétion urinaire de glycosaminoglycanes et à mesurer l'activité de l'alpha-L-iduronidase lysosomale. L'excrétion totale de glycosaminoglycanes dans l'urine augmente. Une hyperexcrétion de sulfate de dermatane et d'héparane est également observée. L'activité de l'alpha-L-iduronidase est mesurée dans des cultures de leucocytes ou de fibroblastes cutanés à l'aide de substrats artificiels fluorogènes ou chromogènes.

Le diagnostic prénatal est possible par la mesure de l'activité de l'α-L-iduronidase lors d'une biopsie de villosités choriales entre 9 et 11 semaines de grossesse et/ou par la détermination du spectre GAG dans le liquide amniotique entre 20 et 22 semaines de grossesse. Pour les familles dont le génotype est connu, un diagnostic ADN est possible.

études fonctionnelles

L'examen radiographique des patients atteints du syndrome de Hurler révèle des signes typiques de dysostose osseuse multiple. L'IRM cérébrale révèle de multiples kystes dans les zones périventriculaires de la substance blanche cérébrale, du corps calleux et, plus rarement, des noyaux gris centraux, signes d'hydrocéphalie; dans de rares cas, des anomalies cérébrales telles qu'une lissencéphalie et une malformation de Dandy-Walker.

Diagnostic différentiel

Le diagnostic différentiel est réalisé à la fois au sein du groupe des mucopolysaccharidoses et avec d'autres maladies de stockage lysosomal: mucolipidoses, galactosidose, sialidose, mannosidose, fucosidose, gangliosidose à GM1.

Traitement de la mucopolysaccharidose de type I

En cas de syndrome de Hurler, une greffe de moelle osseuse est indiquée. Elle peut modifier radicalement l'évolution de la maladie et améliorer son pronostic. Cependant, cette intervention comporte de nombreuses complications et est réalisée aux premiers stades de la maladie, principalement avant l'âge de 1,5 an. Actuellement, un médicament pour le traitement enzymatique substitutif de la mucopolysaccharidose de type I a été développé: l'aldurazyme (Aldurazyme, Genzyme), homologué en Europe, aux États-Unis et au Japon. Il est utilisé pour traiter les troubles extraneuraux de la mucopolysaccharidose de type I. Ce médicament est indiqué pour la correction des formes légères de mucopolysaccharidose de type I (syndromes de Hurler-Scheie et de Scheie). Le médicament est administré chaque semaine, par voie intraveineuse, goutte-à-goutte, lentement, à la dose de 100 U/kg. Pour le traitement du syndrome de Hurler avec complications neurologiques sévères, le médicament est moins efficace, car l'enzyme ne traverse pas la barrière hémato-encéphalique.

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