Mucopolysaccharidose de type II: causes, symptômes, diagnostic, traitement

Mucopolysaccharidose de type II (synonymes: déficit en iduronate-2-sulfatase lysosomale (aL-iduronosulfate sulfatase), syndrome de Hunter).

La mucopolysaccharidose de type II est une maladie récessive liée à l'X résultant d'une diminution de l'activité de l'iduronate-2-sulfatase lysosomale, impliquée dans le métabolisme des glycosaminoglycanes. La MPS II se caractérise par des troubles psychoneurologiques progressifs, une hépatosplénomégalie, des troubles cardiopulmonaires et des déformations osseuses. À ce jour, deux cas de cette maladie ont été décrits chez des filles, associés à une inactivation du second chromosome X, normal.

Code CIM-10

• E76 Troubles du métabolisme des glycosaminoglycanes.
• E76.1 Mucopolysaccharidose, type II.

Épidémiologie

La mucopolysaccharidose de type II est une maladie panethnique dont l'incidence mondiale moyenne peut atteindre 1 naissance masculine vivante sur 75 000. L'incidence dans la population varie de 1 naissance masculine vivante sur 165 000 (Australie) à 1 naissance masculine vivante sur 34 000 (Israël).

Causes et pathogenèse de la mucopolysaccharidose II

Le développement de la mucopolysaccharidose II est dû à des mutations du gène de structure de l'iduronate-2-sulfatase lysosomale (IDS), situé sur le bras long du chromosome X, au locus Xq28. Actuellement, plus de 300 mutations différentes du gène IDS ont été décrites. 53,4 % des mutations sont ponctuelles (faux-sens et non-sens), 26,1 % sont de petites délétions et insertions, 11,2 % sont de grandes délétions et réarrangements du gène IDS, et 9,3 % sont des mutations des sites d'épissage. La plupart des mutations trouvées sont uniques. Chez les patients russes, l'analyse de l'ADN du gène IDS a montré que les grandes délétions et réarrangements du gène IDS ne représentent que 5,4 % du nombre de mutations trouvées.

La littérature décrit des mutations relativement fréquentes du gène IDS, formées dans la région des dinucléotides CpG (appelés « points chauds » de mutagenèse). La fréquence de ces mutations est de 15,2 %. Selon l'ensemble des données provenant de divers laboratoires du monde entier, environ 5 % des cas de maladie de Hunter sont dus à des mutations apparues de novo. Les mutations du gène de l'iduronate-2-sulfatase lysosomale entraînent une perturbation de la structure et/ou de la fonction de l'enzyme et une accumulation de glycosaminoglycanes – dermatane sulfate et héparane sulfate – dans les lysosomes. La pathogénèse du syndrome de Hunter est similaire à celle du syndrome de Hurler.

Symptômes de la mucopolysaccharidose II

Le phénotype clinique est extrêmement hétérogène et divisé de manière assez arbitraire en formes sévères et légères, représentant en réalité un continuum de phénotypes cliniques de gravité variable. Les patients atteints de mucopolysaccharidose II sévère présentent des symptômes cliniques similaires à ceux du syndrome de Hurler, mais l'opacité cornéenne n'est pas observée dans le syndrome de Hunter et la maladie progresse plus lentement. La forme sévère du syndrome de Hunter se manifeste généralement entre 1 et 3 ans. Chez ces patients, dès la deuxième année de vie, les traits du visage changent selon le type de gargouille, un retard de croissance, des signes de dysostose osseuse multiple et une diminution de l'intelligence apparaissent. Des « taches mongoloïdes » dans la région lombo-sacrée, un hirsutisme, une rugosité et un épaississement de la peau sont fréquents. Certains patients présentent des modifications cutanées locales sous forme de formations ressemblant à des galets de mer couleur ivoire, généralement localisées dans la région interscapulaire, le sternum, le cou et symétriquement le long de la ligne axillaire postérieure. Ces modifications cutanées sont spécifiques à ce type de mucopolysaccharidose. La plupart des patients présentent des troubles gastro-intestinaux se manifestant par une diarrhée chronique. Parmi les troubles neurologiques, on observe souvent des symptômes d'hydrocéphalie communicante progressive, une paraplégie spastique due à une compression médullaire et une perte auditive progressive. Comme pour le syndrome de Hurler, on observe une hépatosplénomégalie, une raideur des grosses et petites articulations et des troubles cardiopulmonaires. Le décès survient généralement au cours de la deuxième décennie de vie, des suites de troubles neurologiques progressifs.

La forme légère est très similaire au syndrome de Scheie (MPS IS); elle se caractérise par une intelligence normale, une pathologie somatique lentement progressive et une dysostose osseuse multiple lentement progressive. La maladie se manifeste entre 3 et 8 ans, ou entre 10 et 15 ans pour les formes bénignes. Les principaux symptômes cliniques de cette forme de la maladie sont un syndrome obstructif des voies respiratoires supérieures, des malformations cardiaques acquises, une perte auditive et une raideur articulaire. L'espérance de vie est très variable et dépend de la gravité de la pathologie somatique: elle peut être normale (un patient de 87 ans a été décrit), mais peut être significativement réduite (deuxième-troisième décennie de vie). La cause la plus fréquente de décès est l'insuffisance cardiaque ou l'obstruction des voies respiratoires.

Diagnostic de la mucopolysaccharidose II

Recherche en laboratoire

Pour confirmer la maladie de Hunter, le taux d'excrétion urinaire de glycosaminoglycanes et l'activité de l'iduronate-2-sulfatase lysosomale sont mesurés. En cas de mucopolysaccharidose II, l'excrétion urinaire totale de glycosaminoglycanes augmente et une hyperexcrétion de sulfate de dermatane et d'héparane se produit. L'activité de l'iduronate-2-sulfatase est mesurée dans des cultures de leucocytes ou de fibroblastes cutanés à l'aide d'un substrat fluorogène artificiel. Compte tenu de la prévalence de mutations uniques du gène IDS, l'analyse de l'ADN est une procédure diagnostique très longue et complexe. La détermination des anomalies moléculaires conduisant à la maladie de Hunter présente un intérêt plus important pour la recherche, contribuant à la compréhension des corrélations phénotypiques et génotypiques entre les maladies et, éventuellement, à la définition de critères de sélection pour un traitement ultérieur efficace. Si nécessaire pour le traitement, la détermination du portage ou si un diagnostic prénatal est prévu dans les familles atteintes, une recherche individuelle de mutations familiales peut être réalisée.

Dans le cas de la mucopolysaccharidose II, des méthodes de diagnostic indirect par ADN peuvent également être utilisées, basées sur l'étude des loci du chromosome X situés à proximité du gène IDS.

Le diagnostic prénatal est possible par la mesure de l'activité de l'iduronate-2-sulfatase lors d'une biopsie des villosités choriales entre 9 et 11 semaines de grossesse et/ou par la détermination du spectre GAG dans le liquide amniotique entre 20 et 22 semaines de grossesse. Pour les familles dont le génotype ou la distribution des marqueurs polymorphes du chromosome X est connu, un diagnostic ADN peut être réalisé en début de grossesse.

études fonctionnelles

L'IRM du cerveau chez les patients atteints de mucopolysaccharidose II révèle une intensité de signal accrue dans la projection de la substance blanche, une ventriculomégalie et une expansion des espaces périvasculaires et sous-arachnoïdiens.

Diagnostic différentiel

Le diagnostic différentiel est réalisé à la fois au sein du groupe des mucopolysaccharidoses et avec d'autres maladies de stockage lysosomal: mucolipidoses, galactosidose, sialidose, mannosidose, fucosidose, gangliosidose à GM1.

Traitement de la mucopolysaccharidose II

Un traitement symptomatique est mis en place. L'idursulfase (élaprase) est homologuée en Europe et aux États-Unis pour le traitement de la mucopolysaccharidose de type II (maladie de Hunter). Ce médicament est indiqué pour la correction des formes légères et modérées de la maladie et des complications extraneurales des formes sévères. Le médicament est administré chaque semaine, par voie intraveineuse, en perfusion, à la dose de 2 mg/kg.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]