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Mucopolysaccharidose de type 3
Dernière revue: 04.07.2025
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Mucopolysaccharidose de type III (synonymes: syndrome de Sanfilippo, déficit en aN-acétylglucosaminidase lysosomale - mucopolysaccharidose III A, déficit en acétyl-CoA-a-glucosaminidase-N-acétyltransférase - mucopolysaccharidose III B, N-acétylglucosamine-6-sulfatase - mucopolysaccharidose III C, déficit en sulfamidase - mucopolysaccharidose III D).
[ Pathogénèse
La maladie est causée par des mutations de quatre gènes différents: l'aN-acétylglucosaminidase lysosomale (mucopolysaccharidose III A), l'acétyl-CoA-a-glucosaminidase-N-acétyltransférase (mucopolysaccharidose III B), la N-acétylglucosamine-6-sulfatase lysosomale (mucopolysaccharidose III C) et la sulfamidase (mucopolysaccharidose III D). Toutes ces enzymes participent au métabolisme de l'héparane sulfate.
Le gène de l'héparane-N-sulfatase (SGSH) est situé sur le bras long du chromosome 17, en 17q25.3. 75,3 % des mutations actuellement connues du gène SGSH sont ponctuelles. Des mutations fréquentes, caractéristiques des populations européennes, ont été décrites: R74C (56 % en Pologne et 21 % en Allemagne) et R245H (56 % aux Pays-Bas).
La fréquence de la mutation R74C est de 47,5 %, celle de la mutation R245H de 7,5 %. Les deux autres mutations décrites, dell35G et N389S, représentent ensemble 21,7 % des allèles mutants.
Le gène de l'a-N-acétyl-glucosaminidase (NAGLU) est situé sur le bras long du chromosome 17, en 17q21. 69 % des mutations détectées dans le gène NAGLU sont des mutations faux-sens et non-sens, et 26,3 % sont de petites délétions et insertions. Le gène de l'acétyl-CoA-cc-glucosaminid-N-acétyltransférase (HGSNAT) est situé sur le bras court du chromosome 8, en 8p11.1. Ce gène n'a été caractérisé qu'en 2006 et, à ce jour, seules quelques mutations y ont été détectées.
Le gène de la N-acétyl-glucosamine-6-sulfatase (GNS) est situé sur le bras long du chromosome 12 (12ql4). Douze patients atteints de mucopolysaccharidose IIID ont été recensés dans le monde. Quatre mutations du gène GNS ont été décrites.
Dans tous les sous-types de mucopolysaccharidose III, on observe une altération de la dégradation de l'héparane sulfate, un composant de la structure des membranes cellulaires, y compris neuronales, corrélée à un processus neurodégénératif sévère causé par une atrophie corticale. La diarrhée chronique s'explique par l'implication du système nerveux autonome dans le processus pathologique, ainsi que par un dysfonctionnement de la muqueuse intestinale. La surdité neurosensorielle est probablement due à trois causes: des otites fréquentes, une déformation des osselets auditifs et des anomalies de l'oreille interne. La raideur articulaire résulte d'une déformation des métaphyses, tandis que l'épaississement de la capsule articulaire est secondaire au dépôt de glycosaminoglycanes et à la fibrose. Les différences intra-syndromiques de gravité de la maladie sont exclusivement dues à l'activité fonctionnelle résiduelle de l'enzyme mutante: plus elle est élevée, plus la maladie est bénigne.
Symptômes mucopolysaccharidose de type 3
Le polymorphisme clinique du syndrome de Sanfilippo est moins prononcé que celui des autres types de mucopolysaccharidose. La maladie se caractérise par une progression lente et des troubles neurologiques sévères accompagnés de symptômes légers touchant les organes internes et d'autres systèmes.
Les premiers symptômes de la maladie apparaissent généralement entre 2 et 6 ans, chez des enfants dont le développement était auparavant normal. Les symptômes manifestes comprennent une régression du développement psychomoteur et du langage, des troubles psychiatriques tels que le syndrome d'hyperactivité, un comportement autistique ou agressif, des troubles du sommeil; les enfants deviennent insouciants et inattentifs.
D'autres symptômes fréquents sont l'hirsutisme, une pilosité épaisse, une hépatosplénomégalie modérée, un valgus des membres et un cou court. Le développement de traits faciaux grossiers, tels que le gargouillement, et de déformations squelettiques telles que les dysostoses multiples, est faiblement exprimé dans la mucopolysaccharidose III, par rapport aux autres types de mucopolysaccharidose caractérisés par le phénotype Hurler. La taille, en règle générale, correspond à l'âge, et la raideur articulaire entraîne rarement un dysfonctionnement. La plupart des patients développent souvent une ostéoporose et une ostéomalacie. Les troubles squelettiques secondaires présentent un risque élevé de fractures pathologiques. Des troubles psychoneurologiques sévères sont le plus souvent observés entre 6 et 10 ans et entraînent une inadaptation sociale prononcée. Une surdité neurosensorielle progressive est inhérente à tous les patients atteints de formes sévères et modérées de la maladie. Des convulsions sont observées chez presque tous les patients à mesure que la maladie progresse.
La maladie progresse rapidement et la plupart des patients ne survivent pas jusqu’à 20 ans. La mucopolysaccharidose IIIA est considérée comme le type le plus courant et le plus grave de ce syndrome.
Diagnostics mucopolysaccharidose de type 3
Le diagnostic de mucopolysaccharidose III est confirmé par la détermination du taux d'excrétion urinaire de glycosaminoglycanes et la mesure de l'activité enzymatique. En cas de mucopolysaccharidose III, l'excrétion totale de glycosaminoglycanes dans les urines augmente et une hyperexcrétion d'héparane sulfate est observée. L'activité des enzymes lysosomales correspondant à un sous-type de mucopolysaccharidose III est mesurée dans des cultures de leucocytes ou de fibroblastes cutanés à l'aide d'un substrat fluorogène artificiel.
Le diagnostic prénatal est possible en mesurant l'activité enzymatique lors d'une biopsie de villosités choriales entre 9 et 11 semaines de grossesse et/ou en déterminant le spectre des glycosaminoglycanes dans le liquide amniotique entre 20 et 22 semaines de grossesse. Pour les familles dont le génotype est connu, un diagnostic ADN peut être réalisé en début de grossesse.
Quels tests sont nécessaires?
Diagnostic différentiel
Le diagnostic différentiel est réalisé à la fois au sein du groupe des mucopolysaccharidoses et avec d'autres maladies de stockage lysosomal: mucolipidoses, galactosidose, sialidose, mannosidose, fucosidose, gangliosidose à GM1.
Qui contacter?
Traitement mucopolysaccharidose de type 3
À ce jour, aucun traitement efficace de la mucopolysaccharidose de type III n'a été développé. Un traitement symptomatique est indiqué.
Использованная литература