Mucopolysaccharidose de type 3

Mucopolysaccharidose de type III (synonymes: syndrome de Sanfilippo, l'échec lysosomal aN-acétylglucosaminidase - mucopolysaccharidose Sh A, l'acétyl-CoA et-glucosaminide-N-acétyltransférase - mucopolysaccharidose III B, N-acétylglucosamine-6-sulfatase - mucopolysaccharidose III C, sulfamidazy - mucopolysaccharidose III D).

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Épidémiologie

La fréquence d'apparition du syndrome de Sanfilippo dans la population est de 1 pour 70 000 naissances vivantes.

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Causes mucopolysaccharidose de type 3

Mucopolysaccharidose, type III - groupe génétiquement hétérogène de maladies héréditaires de type autosomique récessif. 

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Pathogénèse

Par mutations provoquent la maladie de quatre gènes différents: lysosomale aN-acétylglucosaminidase (mucopolysaccharidose III A), l'acétyl-CoA et-glucosaminide-N-acétyltransférase (mucopolysaccharidose III B), lysosomale N-acétylglucosamine-6-sulfatase (mucopolysaccharidose III C) sulfamidazy (mucopolysaccharidose III D). Toutes les enzymes sont impliquées dans le métabolisme du sulfate d'héparane.

Le gène héparane-N-sulfatase-SGSH est situé sur le bras long du chromosome 17-17q25.3. 75,3% des mutations actuellement connues dans le gène SGSH sont des mutations ponctuelles. Des mutations fréquentes typiques des populations européennes - R74C (56% en Pologne et 21% en Allemagne) et R245H (56% aux Pays-Bas) sont décrites.

La fréquence de mutation de R74C est de 47,5%, la mutation de R245H est de 7,5%. Les deux autres mutations, delll35G et N389S, représentent ensemble 21,7% des allèles mutants.

Le gène aN-acétyl-glucosaminidase, NAGLU, est situé sur le bras long du chromosome 17-17q21. 69% des mutations trouvées dans le gène NAGLU sont des mutations faux-sens et non-sens, 26,3% sont de petites délétions et insertions. Le gène de l'acétyl-CoA-cc-glucosaminide-N-acétyltransférase, HGSNAT, est situé sur le bras court du chromosome 8-8p11. Le gène n'a été caractérisé qu'en 2006 et à ce jour, il n'a trouvé que quelques mutations.

Le gène N-acétyl-glucosamine-6-sulfatase - GNS - est situé sur le bras long du chromosome 12 - 12ql4. Dans le monde, 12 patients atteints de mucopolysaccharidose IIID ont été enregistrés. Il y a 4 mutations dans le gène GNS.

Lorsque tous les sous-types III violation de la mucopolysaccharidose se produit la dégradation de l'héparane-sulfate, inclus dans la structure des membranes cellulaires, y compris les membranes des neurones, qui est en corrélation avec les processus neurodégénératifs graves causées par une atrophie corticale. La diarrhée chronique est expliquée par l'implication dans le processus pathologique du système nerveux autonome avec un dysfonctionnement de la muqueuse intestinale. La surdité neurosensorielle est probablement due à trois causes: une otite fréquente, des déformations des ossifications auditives et des anomalies de l'oreille interne. La raideur des articulations est le résultat de la déformation des métaphyses, l'épaississement de la capsule articulaire est secondaire au dépôt de glycosaminoglycanes et à la fibrose. Les différences intracyndromiques dans la sévérité de la maladie sont uniquement dues à l'activité fonctionnelle résiduelle de l'enzyme mutante: plus elle est élevée, plus la maladie progresse facilement.

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Symptômes mucopolysaccharidose de type 3

Le polymorphisme clinique dans le syndrome de Sanfilippo est moins prononcé que dans les autres types de mucopolysaccharidose. Caractérisé par une progression lente de la maladie, des troubles neurologiques sévères avec des symptômes sévères des organes internes et d'autres systèmes.

Les premiers symptômes de la maladie apparaissent généralement à l'âge de 2-6 ans chez les enfants ayant un développement normal antérieur. Les symptômes manifestes comprennent la régression du développement psychomoteur et du langage, des troubles psychiatriques sous la forme d'un développement du syndrome d'hyperactivité, un comportement autistique ou agressif, des troubles du sommeil; les enfants deviennent négligents et inattentifs.

D'autres symptômes communs sont l'hirsutisme, les cheveux durs, l'hépatosplénomégalie légère, la déformation en valgus des extrémités, le cou court. La formation de traits du visage grossiers par type gargoilizma et des déformations du squelette multiple dysostose faiblement exprimé à mucopolysaccharidose III par rapport aux autres types de mucopolysaccharidose, caractérisé phénotype Hurler. La croissance, en règle générale, correspond à l'âge, et la raideur articulaire provoque rarement une violation de leurs fonctions. La plupart des patients développent souvent une ostéoporose et une ostéomalacie. Les troubles squelettiques secondaires présentent un risque élevé de fractures pathologiques. Les troubles psychonévrologiques sévères sont le plus souvent observés à la 6-10ème année de vie, ils conduisent à une grave inadaptation sociale. La perte auditive neurosensorielle progressive est inhérente à tous les patients atteints de formes sévères et modérées de la maladie. Des convulsions sont observées chez presque tous les patients à mesure que la maladie progresse.

L'évolution de la maladie progresse rapidement, la plupart des patients ne survivent pas jusqu'à l'âge de 20 ans. On pense que la mucopolysaccharidose IIIA est le type le plus commun et le plus sévère de ce syndrome.

Formes

Il existe quatre formes nosologiques qui diffèrent par le degré de manifestation des manifestations cliniques et le défaut biochimique primaire.

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Diagnostics mucopolysaccharidose de type 3

Le diagnostic de mucopolysaccharidose III est confirmé par la détermination du taux d'excrétion urinaire de glucosamycine et la mesure de l'activité enzymatique. Dans le cas de la mucopolysaccharidose III, l'excrétion totale des glycosaminoglycanes dans l'urine augmente et l'hyperexcrétion de l'héparane sulfate est observée. L'activité des enzymes lysosomales correspondant à un certain sous-type de mucopolysaccharidose III est mesurée dans les leucocytes ou une culture de fibroblastes cutanés utilisant un substrat fluorogène artificiel.

Le diagnostic prénatal est possible en mesurant l'activité enzymatique dans la biopsie des villosités choriales à 9-11 semaines de gestation et / ou la détermination du spectre de glycosaminoglycanes dans le liquide amniotique à 20-22 semaines de grossesse. Pour les familles avec un génotype connu, il est possible d'effectuer des diagnostics d'ADN dans les premiers stades de la grossesse.

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Diagnostic différentiel

Le diagnostic différentiel est réalisé au sein du groupe mucopolysaccharidose, et à d'autres troubles du stockage lysosomal: Mucolipidose, galaktosialidozom, sialidose, mannozidozom, Fucosidose, GM1-Gangliosidose.

Traitement mucopolysaccharidose de type 3

À ce jour, des thérapies efficaces pour la mucopolysaccharidose III n'ont pas été développées. La thérapie symptomatique est indiquée.