Syndrome de résistance primaire aux récepteurs des glucocorticoïdes

Le syndrome de résistance primaire aux récepteurs des glucocorticoïdes est une maladie caractérisée par une hypercortisolémie, un rythme circadien normal de sécrétion de cortisol, des taux élevés d'ACTH dans le sang et une excrétion accrue de cortisol libre dans l'urine en l'absence de manifestations cliniques du syndrome de Cushing.

Causes du syndrome de résistance primaire aux récepteurs des glucocorticoïdes

Ce syndrome, appelé « hypercortisolisme spontané sans syndrome de Cushing », a été décrit pour la première fois par Vingerhoeds ASM, Tijssen JHH, Schwarz F. en 1976 chez un père et son fils.

Une augmentation du taux de cortisol sérique a été constatée chez un patient de 52 ans examiné pour une hypertension artérielle associée à une alcalose hypokaliémique d'origine inconnue. Outre une augmentation du taux de cortisol sanguin, une augmentation de l'excrétion urinaire de 17 KS a été notée. Aucun signe clinique de syndrome de Cushing n'a été observé. L'activité rénine plasmatique était normale et l'excrétion urinaire d'aldostérone était diminuée. Un fils de 20 ans présentait également une augmentation du taux de cortisol sérique et une augmentation de sa sécrétion. L'excrétion urinaire de 17 KS était augmentée. La pression artérielle et les électrolytes étaient dans les limites de la normale. Aucun signe clinique de syndrome de Cushing n'a été observé. D'après les données échographiques, la taille des glandes surrénales ne s'écartait pas de la normale. L'origine du syndrome chez les patients examinés restait incertaine.

En 1980, Kontula K. et al., étudiant les récepteurs périphériques chez des patients atteints de maladies surrénaliennes, ont rapporté un patient présentant un taux élevé de cortisol sérique (en l'absence de syndrome de Cushing clinique), chez lequel le nombre de récepteurs aux glucocorticoïdes sur les lymphocytes était significativement réduit avec leur affinité normale.

En 1982-1983, Chrousos et al. ont publié les résultats d'un réexamen détaillé de deux patients atteints d'hypercortisolisme décrit pour la première fois. Six ans après la découverte de l'hypercortisolémie, les signes cliniques du syndrome de Cushing étaient absents. Les taux sériques de cortisol, de déhydroépiandrostérone, d'androstènedione et l'excrétion quotidienne de cortisol libre étaient élevés chez les deux patients, et de manière plus significative chez le père.

Les taux de 17-hydroxyprogestérone et de 11-désoxycortisol étaient élevés uniquement chez le père. Les taux d'ACTH étaient deux fois supérieurs à la normale chez les deux patients. Le test de suppression à la dexaméthasone était positif (c.-à-d. que les taux basaux de cortisol étaient revenus à la normale) après une dose unique de 3 mg chez le père et de 1,2 mg chez le fils. Les auteurs ont suggéré que le degré de résistance hypophysaire à la dexaméthasone était corrélé à la gravité du syndrome. Les tests des récepteurs des glucocorticoïdes sur les leucocytes mononucléaires et les fibroblastes ont montré des taux normaux, mais une affinité diminuée pour le cortisol chez les deux patients, ce qui a conduit les auteurs à utiliser le terme « résistance primaire au cortisol » pour caractériser ce syndrome.

Récemment, le terme « résistance primaire familiale aux glucocorticoïdes » a été utilisé plus souvent dans la littérature, car une résistance partielle des récepteurs des glucocorticoïdes (GR) à la dexaméthasone a également été découverte au cours du processus de recherche.

Le syndrome de résistance primaire aux glucocorticoïdes est une maladie rare. Jusqu'en 1999, une cinquantaine de cas ont été publiés dans la littérature, incluant des patients présentant à la fois des manifestations cliniques polymorphes et des formes asymptomatiques se manifestant uniquement par des troubles hormonaux. La plupart des cas publiés sont des formes familiales de la maladie, caractérisées par une transmission autosomique dominante. Cependant, des cas sporadiques du syndrome ont également été décrits. Une étude des causes possibles de la résistance partielle des récepteurs aux glucocorticoïdes au cortisol, menée sur tous les cas publiés, tant chez les proposants que chez les proches, a abouti à des résultats ambigus.

Il s'est avéré que le syndrome de résistance primaire des récepteurs aux glucocorticoïdes peut être causé par une altération quantitative et/ou qualitative des récepteurs aux glucocorticoïdes, se traduisant par une diminution de leur nombre, de leur affinité, de leur thermolabilité et/ou une perturbation de l'interaction du GR nucléaire avec l'ADN. De plus, des mutations du gène des récepteurs aux glucocorticoïdes, réduisant la liaison du GR à l'ADN, ainsi que des délétions du gène du récepteur aux glucocorticoïdes, pourraient en être la cause. Une mutation ponctuelle et une microdélétion du gène des récepteurs aux glucocorticoïdes, accompagnées d'une diminution du nombre de récepteurs aux glucocorticoïdes et de leur affinité pour la dexaméthasone, étaient à l'origine du syndrome de résistance primaire aux glucocorticoïdes. Une mutation du gène du récepteur aux glucocorticoïdes a été observée chez des apparentés de quatre familles sur cinq atteintes du syndrome de résistance aux glucocorticoïdes, ainsi qu'une diminution de la sensibilité des récepteurs hypophysaires et hypothalamiques au cortisol.

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Pathogénèse

La pathogénèse des manifestations cliniques de ce syndrome est actuellement présentée comme suit. Une résistance partielle des récepteurs tissulaires, notamment hypophysaires, au cortisol entraîne une perturbation de la rétroaction, entraînant une augmentation compensatoire de la sécrétion de cortisol pour surmonter cette résistance. L'augmentation de la production d'ACTH stimule la sécrétion de minéralocorticoïdes et d'androgènes, ce qui entraîne une augmentation de la production de DOXA et de corticostérone, provoquant une hypertension artérielle avec ou sans alcalose. Il est possible que l'augmentation de la production de ces stéroïdes surrénaliens soit présente jusqu'à l'augmentation du volume plasmatique, ce qui entraîne une suppression de la sécrétion d'aldostérone et de rénine sans développement d'hypertension artérielle dans certains cas.

L'augmentation de la sécrétion de 8-androstènedione, de DHEA et de sulfate de DHEA provoque des signes d'excès d'androgènes. Chez la femme, cela se manifeste par un complexe symptomatique avec développement d'acné-hirsutisme, calvitie, dys- et opsoménorrhée, anovulation et infertilité. Chez l'homme, des troubles de la spermatogenèse et une infertilité peuvent survenir suite à une altération de la rétroaction entre les androgènes et la FSH. Un syndrome de résistance primaire au cortisol a été décrit chez un garçon de 6 ans, se manifestant par une puberté précoce isosexuelle.

Un grand nombre de patients ne présentent que des manifestations hormonales en l'absence de signes cliniques de syndrome de résistance primaire aux glucocorticoïdes. Ces patients ne sont détectés que lors de l'examen des proches du proposant. Ainsi, M. Karl et al. ont décrit une femme de 26 ans présentant un hirsutisme, une alopécie et une dysménorrhée avec un taux de cortisol basal de 1 110 à 1 290 nmol/l, sans hypertension artérielle ni hypokaliémie. Il n'y avait pas de tableau clinique de syndrome de Cushing. Le rythme cortisolique quotidien était normal et les taux d'ACTH, de 8-androstènedione et de testostérone étaient élevés. En réponse à l'hypoglycémie insulinique, une réponse normale en ACTH et en cortisol a été obtenue. L'hypercortisolémie a été supprimée à 580 nmol/l par la prise de 1 mg de dexaméthasone. Chez le père et ses deux frères, le seul signe de syndrome de résistance primaire aux glucocorticoïdes était l'hypercortisolémie.

Ainsi, la nature des manifestations cliniques du syndrome de résistance primaire aux glucocorticoïdes est largement déterminée par le degré de résistance des récepteurs aux glucocorticoïdes au cortisol et par la réponse de l'ACTH, qui stimule plus ou moins la stéroïdogenèse des minéralocorticoïdes et des androgènes. De plus, la sensibilité individuelle aux hormones joue un rôle, qui peut varier considérablement.

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Diagnostics du syndrome de résistance primaire aux récepteurs des glucocorticoïdes

Le diagnostic du syndrome de résistance primaire aux glucocorticoïdes est assez difficile en raison du polymorphisme important des manifestations cliniques et de l'absence de signe clinique cardinal de la maladie. Par conséquent, le diagnostic du syndrome était en grande partie fortuit, la nature de la maladie impliquant l'implication des hormones surrénaliennes dans sa genèse. Le plus souvent, le syndrome de résistance primaire aux glucocorticoïdes peut être suspecté lors de l'examen des patients souffrant d'hypertension artérielle associée à une hypokaliémie, ainsi que lors de l'examen des patientes présentant des signes d'androgénémie.

Le diagnostic est confirmé par une augmentation du taux sanguin de cortisol et de métabolites minéralocorticoïdes de la stéroïdogenèse (avec un taux d'aldostérone normal ou réduit) ou d'androgènes surrénaliens (déhydroépiandrostérone ou son sulfate, androstènedione en association avec la testostérone). Le principal symptôme est la présence d'une hypercortisolémie chez les proches du patient. Un rythme circadien normal et l'effet suppresseur de la dexaméthasone sur le taux de cortisol sérique, ainsi que, si nécessaire, un dosage de l'insuline, un scanner et une IRM, permettent d'exclure d'autres maladies et affections non associées à des manifestations cliniques du syndrome de Cushing (syndrome ectopique d'ACTH, qui dans 60 % des cas ne s'accompagne pas d'un syndrome de Cushing clinique, tumeurs du cortex surrénalien, résistance des récepteurs des glucocorticoïdes au cortisol due à l'utilisation thérapeutique du médicament Ru 486).

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Traitement du syndrome de résistance primaire aux récepteurs des glucocorticoïdes

Le traitement du syndrome de résistance primaire aux récepteurs des glucocorticoïdes implique l’administration quotidienne d’une dose suppressive de dexaméthasone, qui peut varier de 1 à 3 mg selon la gravité de la résistance aux glucocorticoïdes.

Le traitement par dexaméthasone contribue à normaliser les taux d'ACTH, de cortisol sérique et de cortisol libre excrété quotidiennement, prévenant ainsi une éventuelle hyperplasie des glandes surrénales et de l'hypophyse. La normalisation de la sécrétion de cortisol et d'ACTH élimine la production excessive de métabolites minéralocorticoïdes et d'androgènes, ce qui se traduit par la disparition de l'hypertension artérielle et des manifestations cliniques d'hyperandrogénie.