La rage chez les enfants

La rage, ou hydrophobie, est une maladie virale aiguë transmise par la morsure d'un animal infecté, avec des lésions du système nerveux et le développement d'une encéphalite sévère avec une issue fatale.

Épidémiologie

Fléau de santé publique depuis l'Antiquité, le virus de la rage cause actuellement environ 59 000 décès humains chaque année, presque tous transmis par des morsures de chien. Cela a un impact économique considérable sur les pays en développement, notamment en Afrique et en Asie, qui peuvent supporter le moins de telles pertes. Cependant, malgré son taux de mortalité proche de 100 %, la rage canine est une maladie entièrement évitable, comme en témoignent les exemples historiques d'éradication de la rage canine dans les pays développés. [ 1 ]

Causes la rage

L'agent causal est le virus de la rage (RV), un virus à ARN à brin négatif de la famille des rhabdovirus, d'une taille d'environ 60 nm × 180 nm.

Il est constitué d'un noyau protéique interne, ou nucléocapside, contenant l'acide nucléique, et d'une membrane externe, une bicouche lipidique recouverte de spicules glycoprotéiques transmembranaires. Son génome modulaire est relativement simple et code pour cinq protéines structurales:

1. ARN polymérase ARN-dépendante (L),
2. nucléoprotéine (N),
3. protéine phosphorylée (P),
4. protéine matricielle (M) et
5. glycoprotéine de surface externe (G).

Les protéines N, P et L, associées à l'ARN génomique, forment le complexe ribonucléoprotéique. G est le seul antigène RV capable d'induire la production d'anticorps neutralisants RV, principaux effecteurs immunitaires contre une infection mortelle à RV. En revanche, le complexe ribonucléoprotéique s'est révélé être le principal antigène RV capable d'induire les lymphocytes T CD4+, lesquels peuvent stimuler la production d'anticorps neutralisants RV par reconnaissance antigénique intrastructurale.[ 2 ] Le complexe ribonucléoprotéique pourrait jouer un rôle important dans l'établissement de la mémoire immunologique et de l'immunité à long terme.[ 3 ]

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Classification et types d'antigènes

Le genre Lyssavirus comprend le virus de la rage et des virus rabiques antigéniquement et génétiquement apparentés: les virus de Lagos, de Mokola et de Duvenhage, ainsi que deux sous-types présumés de lyssavirus de chauve-souris européens. Des études de protection croisée indiquent que les animaux immunisés avec des vaccins antirabiques traditionnels pourraient ne pas être totalement protégés lorsqu'ils sont exposés à d'autres lyssavirus.

Les virus de la rage peuvent être classés comme fixes (adaptés par passage sur des animaux ou des cultures cellulaires) ou sauvages (de type sauvage). L'utilisation d'anticorps monoclonaux et le séquençage génétique pour différencier les virus de la rage sauvage ont permis d'identifier des variants viraux provenant des principaux réservoirs hôtes dans le monde et de suggérer des sources probables d'exposition humaine lorsqu'aucun antécédent de morsure animale n'était retrouvé chez le patient.[ 8 ]

Pathogénèse

Les principaux réservoirs et sources d'infection chez les animaux sauvages sont les loups, les renards, les chacals et les chauves-souris, et chez les animaux domestiques (chiens et chats, plus rarement chevaux, bovins, porcs, rats, etc.). La transmission interhumaine, bien que possible, est extrêmement rare. Il s'agit d'une infection zoonotique typique. La rage est principalement transmise par les chiens.

Après la morsure d'un humain par un animal malade, le virus se multiplie dans le tissu musculaire au site de la morsure, puis, après avoir atteint les extrémités des nerfs périphériques sensoriels, se propage de manière centripète jusqu'aux motoneurones. Le temps nécessaire au virus pour se déplacer et atteindre le cerveau dépend du site de la morsure. En cas de morsure grave à la tête et au visage, le virus peut atteindre le système nerveux central en 15 à 20 jours. En cas de lésions cutanées mineures du tronc et des membres, et donc d'une faible dose d'agent pathogène, le transfert du virus vers le système nerveux central peut être retardé de plusieurs mois, voire d'un an à un an et demi. Une fois arrivé au système nerveux central, le virus se fixe dans les tissus du cerveau et de la moelle épinière, principalement dans les neurones du bulbe rachidien, de la corne d'Ammon et de la base du cerveau. Au niveau de la moelle épinière, les cornes postérieures sont les plus touchées. Depuis le système nerveux central, le virus se propage de manière centrifuge le long des troncs nerveux jusqu'aux glandes salivaires, où il se multiplie et est excrété avec la salive.

Concepts de la pathogenèse de la rage

Le RV possède une large gamme d'hôtes et peut infecter presque tous les mammifères. Bien que plusieurs voies de transmission du RV aient été signalées, l'infection naturelle se produit le plus souvent par morsure. Outre les morsures, la consommation de carcasses infectées par le RV peut favoriser l'infection par le virus de la rage chez les renards arctiques, et le contact du RV avec les muqueuses s'est avéré être une autre voie de transmission possible.[ 9 ] Dans certaines circonstances inhabituelles, comme la libération accidentelle de RV sous forme d'aérosol dans un laboratoire ou dans des grottes habitées par un grand nombre de chauves-souris,[ 10 ] une transmission par aérosol peut se produire.

Français Il n'est pas encore clair si les souches de RV de rue et de RV adaptées à la souris ou à la culture tissulaire se répliquent au site d'inoculation avant de pénétrer dans le SNC. Alors que l'infection intramusculaire expérimentale de jeunes hamsters ou ratons laveurs avec du RV de rue a révélé une réplication du RV dans les cellules musculaires striées avant que le virus n'envahisse les axones des motoneurones à travers les jonctions neuromusculaires,[ 11 ],[ 12 ] l'infection intramusculaire de souris avec du RV CVS-24 adapté à la souris a montré que le RV migre directement vers le SNC sans réplication préalable au site d'inoculation.[ 13 ] Une fois dans les terminaisons des axones non myélinisés, le RV est transporté rétrogradement vers le corps cellulaire.

Des découvertes récentes suggèrent que le transport par vésicules axonales pourrait représenter une stratégie clé pour le déplacement à longue distance des virions dans les axones.[ 14 ] On estime que le RV migre dans les axones à une vitesse de 3 mm/h.[ 15 ] L'infection se propage ensuite à travers une chaîne de neurones reliés par des jonctions synaptiques. Cependant, le mécanisme exact qui favorise la propagation transsynaptique est encore inconnu. Après avoir infecté le cerveau, le virus se propage par voie centrifuge au système nerveux périphérique et autonome dans de nombreux organes périphériques.[ 16 ] Au dernier stade du cycle d'infection, le RV migre vers les glandes salivaires; après réplication dans les cellules acineuses mucogènes, il est libéré dans la salive et est prêt à être transmis à l'hôte suivant.[ 17 ]

Français En ce qui concerne la pathologie induite par le virus de la rage, la mort cellulaire apoptotique a été proposée comme un mécanisme pathogène potentiel dans des modèles expérimentaux de rage de souris infectées par une souche fixe de RV.[ 18 ] Un mécanisme pathogène qui peut contribuer au dysfonctionnement profond du SNC caractéristique de la rage peut être une altération de la fonction neuronale. L'expression des gènes s'est avérée nettement réduite dans les neurones infectés par le RV, ce qui entraîne une suppression générale de la synthèse des protéines,[ 19 ] et plusieurs études ont montré une altération de la neurotransmission après une infection par le RV. Jiang a démontré que la liaison d'un antagoniste des récepteurs de l'acétylcholine aux homogénats de cerveau de rat infectés était réduite par rapport aux témoins.[ 20 ] Une libération et une liaison altérées de la sérotonine, un neurotransmetteur impliqué dans le contrôle du cycle du sommeil, la perception de la douleur et le comportement, ont également été observées dans le cerveau de rat infecté par le RV. [ 21 ], [ 22 ] En plus d'affecter la neurotransmission, l'infection du ventricule droit peut également affecter les canaux ioniques. Les cellules de neuroblastome de souris infectées présentent une expression fonctionnelle diminuée des canaux sodiques voltage-dépendants, ce qui peut empêcher les potentiels d'action et finalement conduire à une altération fonctionnelle. [ 23 ]

Outre l'absence de lésions pathologiques graves du SNC, la plupart des cas de rage humaine ne provoquent pas de réponse immunitaire 7 à 10 jours après l'apparition des signes cliniques. Ces différences profondes entre la pathogénèse de la rage et celle de la plupart des autres infections virales ou bactériennes du SNC sont également corroborées par le fait que l'immunosuppression est soit inefficace, soit préjudiciable à l'évolution de la rage.[ 24 ] Le faible niveau de réponse immunitaire souvent observé chez les victimes de la rage est déroutant car il ne peut s'expliquer par la faible immunogénicité des antigènes RV. En fait, la protéine G du RV et la protéine de la nucléocapside sont de puissants antigènes des cellules B et T lorsqu'ils sont administrés par voie parentérale. [ 25 ] Une explication possible du faible degré de réponse immunitaire contre le RV chez les humains ou les animaux atteints de rage pourrait être que l'infection du SNC par le RV provoque une immunosuppression, [ 26 ] et il a été proposé que le RV utilise une stratégie subversive incluant la prévention de l'apoptose et la destruction des cellules T envahissantes. [ 27 ]

Français Les souches atténuées de RV qui ont été adaptées aux cellules non neuronales diffèrent significativement des souches pathogènes de RV de rue par leur neuro-invasivité, qui fait référence à leur capacité à envahir le SNC à partir de sites périphériques. À cet égard, les souches de RV adaptées à la culture tissulaire n'ont pas ou seulement une capacité limitée à envahir le SNC à partir de sites périphériques, tandis que les souches de RV de rue ou les souches de RV adaptées à la souris telles que CVS-24 sont très invasives.[ 28 ] Les facteurs clés impliqués dans la neuro-invasion du RV comprennent l'absorption virale, le transport axonal, la propagation transsynaptique et le taux de réplication virale.

Jusqu'à récemment, nos connaissances sur la pathogenèse du RV étaient limitées et reposaient principalement sur des études descriptives de souches de RV de rue ou sur des infections expérimentales avec des souches atténuées adaptées en laboratoire. L'avènement de la génétique inverse nous a permis d'identifier les éléments viraux qui déterminent le phénotype pathogène du RV et de mieux comprendre les mécanismes impliqués dans la pathogenèse de la rage.

Identification des éléments viraux contrôlant l'acquisition, la dissémination et la réplication du virus de la rage

• Éléments viraux impliqués dans la capture du virus

Français L'infection par le RV commence par la fixation du virus à un récepteur cellulaire putatif. Bien que plusieurs molécules de surface membranaire aient été proposées comme récepteurs du RV, notamment le récepteur nicotinique de l'acétylcholine,[ 29 ] la molécule d'adhésion des cellules neurales[ 30 ] et le récepteur de neurotrophine de faible affinité p75 NTR,[ 31 ] on ne sait toujours pas si ces molécules jouent réellement un rôle dans le cycle de vie du virus de la rage. Dans ce contexte, il a récemment été démontré que l'interaction RV G–p75 NTR n'est pas nécessaire à l'infection par le RV des neurones primaires.[ 32 ] Après la liaison au récepteur, le RV est internalisé par endocytose adsorbante ou médiée par le récepteur. [ 33 ] L'environnement à faible pH dans le compartiment endosomal induit ensuite des changements conformationnels dans le RV G qui déclenchent la fusion de la membrane virale avec la membrane endosomale, libérant ainsi le RNP dans le cytoplasme. [ 34 ] Pour les virus, RV G joue un rôle essentiel dans l'absorption virale, très probablement par le biais d'interactions avec des récepteurs cellulaires putatifs qui facilitent une absorption rapide. À cet égard, il a été démontré que la pathogénicité des souches de RV adaptées à la culture tissulaire (par exemple, ERA, HEP et CVS-11) est corrélée à la présence d'un déterminant situé dans le site antigénique III de la protéine G. [ 35 ] Une mutation Arg → Gln en position 333 dans ce site antigénique de la protéine G de l'ERA a entraîné un retard de sept fois dans l'internalisation du variant RV Gln333 par rapport au variant de type sauvage. Français La mutation Asn194→Lys194 dans RV G, qui explique la réémergence du phénotype pathogène, a été associée à une diminution significative du temps d'internalisation.[ 36 ] De plus, des expériences avec des RV chimériques ont montré que le temps nécessaire à l'internalisation des virions RV était significativement augmenté et que la pathogénicité était fortement réduite après le remplacement du gène G de la souche hautement pathogène SB RV, qui était dérivée d'un clone d'ADNc de la souche RV-18 associée aux chauves-souris dérivée de l'argent,[ 37 ] par celui de la souche SN hautement atténuée, qui a été isolée d'un clone d'ADNc de la souche vaccinale SAD B19 RV.[ 38 ] Ensemble, ces données soutiennent l'idée que la cinétique de l'absorption du virus, qui est une fonction de RV G, est un déterminant majeur de la pathogénicité du RV.

• Éléments viraux impliqués dans la propagation et la transmission des virus

Une propriété unique du virus de la rage est sa capacité à se propager de cellule à cellule. L'observation selon laquelle le variant Gln333 ERA perd son activité de fusion intercellulaire pH-dépendante in vitro [ 39 ] et présente une capacité de propagation intercellulaire fortement réduite [ 40 ] suggère que le RV G joue également un rôle clé dans la propagation intercellulaire et donc dans la transmission du virus, probablement par son activité fusiogène. Cette possibilité est également étayée par la découverte que le taux de propagation du variant révertant pathogène du RV SPBNGAK est presque deux fois plus élevé que celui déterminé pour le variant non pathogène SPBNGA. Il est intéressant de noter que la mutation Asn 194 → Lys 194 dans le variant G SPBNGAK a entraîné un décalage du seuil de pH pour la fusion membranaire à un pH plus élevé, ce qui étaye l'hypothèse selon laquelle un seuil de pH plus élevé pour la fusion membranaire est associé à une propagation accrue du virus. [ 41 ]

Français Des études sur les indicateurs transneuronaux de l'infection à RV chez les rats [ 42 ] et les singes rhésus [ 43 ] ont montré que le virus de la rage migre exclusivement dans une direction rétrograde dans les axones. Bien que plusieurs protéines RV soient impliquées dans les mécanismes de transport neuronal, RV G semble jouer un rôle prédominant dans la propagation transneuronale de l'infection à RV. Par exemple, alors que l'infection périphérique par le virus de l'anémie infectieuse équine (EIAV) pseudotypé avec RV G entraîne un transfert viral vers la moelle épinière, le même EIAV pseudotypé avec le virus de la stomatite vésiculaire G n'a pas réussi à pénétrer dans le système nerveux. [ 44 ] De plus, la propagation virale du mutant ERA G Arg 333 → Gln 333 dans le SNC s'est avérée fortement réduite par rapport au mutant de type sauvage, suggérant en outre une fonction de RV G intacte dans la propagation transsynaptique. Cependant, la preuve la plus convaincante d'un rôle important de RV G dans le transport transsynaptique provient de l'infection intracrânienne de souris avec un virus RV recombinant déficient en G, qui a montré que l'infection restait limitée aux neurones au site d'inoculation sans aucune preuve de propagation aux neurones secondaires.[ 45 ] Cependant, il est probable qu'en plus de RV G, RV M joue également un rôle dans la propagation du virus et donc dans le transport transsynaptique. À cet égard, il a été montré que la propagation de la variante chimérique SN-BMBG RV, qui contient à la fois M et G du SB hautement pathogène, était significativement plus élevée que la propagation de la variante chimérique SN-BG ou SN-BM, qui contiennent respectivement G et M du SB, suggérant qu'une interaction optimale de M avec G peut jouer un rôle important dans la propagation du virus de cellule à cellule. [ 46 ] Étant donné que RV M favorise le bourgeonnement du virus, [ 47 ] il est probable que la propagation plus efficace de la variante chimérique RV SN-BMBG soit due au bourgeonnement optimal du virus au niveau de la membrane postsynaptique.

Des études récentes ont montré que l'interaction entre RV P et la chaîne légère de la dynéine relie le RNP du RV au système de transport de la cellule hôte, facilitant ainsi le transport axonal rétrograde du virus.[ 48 ],[ 49 ] Cependant, l'infection périphérique de souris adultes a montré que la suppression du domaine de liaison LC8 du RV P n'empêche pas l'entrée du virus dans le SNC, ce qui suggère que la protéine RV n'est pas directement impliquée dans la propagation axonale rétrograde du RV.[ 50 ]

• Éléments viraux qui contrôlent la réplication virale

Français Contrairement à de nombreux autres virus, tels que le virus de la grippe, la pathogénicité du RV est inversement proportionnelle au taux de synthèse d'ARN viral et de production de particules virales infectieuses. La comparaison des niveaux d'ARNm viral et d'ARN génomique produits par différents virus chimériques suggère que la transcription et la réplication de l'ARN viral sont régulées par de multiples facteurs, dont le RV M, qui a été identifié comme un facteur trans-agissant qui médie le passage des niveaux initiaux élevés de synthèse d'ARNm à la synthèse d'ARN génomique.[ 51 ] De plus, le M de tous les rhabdovirus est capable de bloquer l'expression des gènes viraux en se liant au RNP, ce qui entraîne la formation d'une structure de type squelette hautement condensée qui est incapable de soutenir la synthèse d'ARN.

Français Pour identifier d'autres éléments viraux qui contrôlent la pathogénicité en régulant la réplication virale, les séquences terminales 5' de la souche hautement pathogène SB ont été remplacées progressivement par des séquences de la souche vaccinale SN hautement atténuée, ce qui a donné naissance aux virus recombinants SB2 (séquence terminale [TS] + L), SB3 (TS + L + pseudogène [Ψ]), SB4 (TS + L + Ψ + G) et SB5 (TS + L + Ψ + G + M). L'infection intramusculaire par les virus parentaux SB et SN et les RV chimériques SB2, SB3, SB4 et SB5 a provoqué les taux de mortalité les plus élevés chez les souris infectées par SB et aucune morbidité ou mortalité chez les souris infectées par SN. Le remplacement de TS, L et SB par les éléments correspondants de SN a entraîné une réduction modeste de la morbidité et de la mortalité, et un échange supplémentaire de G ou de G plus M a fortement réduit ou complètement aboli la pathogénicité virale.

Français La caractérisation phénotypique de ces RV de type sauvage et chimériques en culture tissulaire a révélé que la pathogénicité d'un RV donné est inversement corrélée à sa capacité à se répliquer dans les cellules neuronales. Bien que SB se soit répliqué à des niveaux près de 1000 fois inférieurs à ceux de SN, et que le remplacement de TS, L et dans SB par des niveaux de SN ait eu peu d'effet sur la cinétique de croissance virale, le remplacement supplémentaire de G ou G plus M de SB par les gènes SN correspondants a entraîné une augmentation de 1 log de la production virale, suggérant que la cinétique de réplication de l'ARN viral ainsi que la production de particules virales sont largement contrôlées par la protéine G du RV. Cette conclusion est corroborée par les données obtenues avec des variants G du RV qui diffèrent d'un acide aminé dans leurs protéines G. Français Le variant pathogène du virus de la rage SPBNGAK 194 a produit un titre viral dans les cellules NA qui était 1 log inférieur à celui produit par le variant non pathogène SPBNGAN 194, et l'analyse PCR en temps réel a montré que les taux de transcription et de réplication de l'ARN viral dans les cellules NA infectées par SPBNGAK étaient 5 et 10 fois plus élevés que dans les cellules NA infectées par SPBNGAK.[ 52 ] D'autres preuves d'une corrélation inverse entre la pathogénicité et le taux de synthèse d'ARN viral et de production de particules virales ont été fournies par des souris infectées par des virus recombinants chimériques dans lesquels les gènes G et M de la souche SN atténuée ont été remplacés par ceux de la souche SB hautement pathogène. Ces expériences ont révélé une augmentation significative de la pathogénicité de la souche SN parentale portant RV G par rapport à la souche SB pathogène. La pathogénicité a été encore augmentée lorsque G et M de SB ont été introduits dans SN.

La substitution de G ou M, ou des deux, dans SN par les gènes correspondants de SB a été associée à une diminution significative du taux de production de particules virales ainsi que du taux de synthèse d'ARN viral. Ces données indiquent que G et M jouent tous deux un rôle important dans la pathogenèse du RV en régulant la réplication virale. La découverte que la substitution de G ou G plus M dans SN par G ou G plus M de SB entraîne une diminution modérée à forte de la transcription et de la réplication de l'ARN viral, respectivement, tandis que la substitution de M seul dans SN par M de SB entraîne une forte augmentation de la transcription et de la réplication de l'ARN viral, indique que RV G a également une fonction régulatrice importante dans la transcription/réplication de l'ARN viral, soit seul, soit par interaction avec la protéine M. Le mécanisme par lequel le gène RV G contrôle la synthèse d'ARN viral est inconnu. Certaines séquences nucléotidiques au sein des gènes RV G, telles que celles comprenant les codons pour Arg333 et Lys 194, ont été identifiées comme cibles pour les miARN cellulaires. Français Il a été démontré que la reconnaissance de cibles par des miARN cellulaires peut entraîner une régulation positive ou négative de la réplication virale. [ 53 ] Les substitutions Arg 333 → Glu 333 ou Lys 194 → Ser 194 dans la séquence du gène G du RV entraînent l'abolition des séquences cibles des miARN, ce qui est à son tour associé à une augmentation significative du taux de synthèse d'ARN viral [Faber M, Thomas Jefferson University, PA, États-Unis, données non publiées], suggérant que les miARN cellulaires de l'hôte jouent également un rôle important dans la régulation de la réplication du RV, comme cela a été démontré pour d'autres virus à ARN, notamment le virus de la stomatite vésiculaire et le VHC. [ 54 ], [ 55 ]

La régulation de la réplication virale semble être l'un des mécanismes importants impliqués dans la pathogenèse du RV. Pour échapper à la réponse immunitaire et préserver l'intégrité du réseau neuronal, les souches de RV pathogènes, contrairement aux souches atténuées, peuvent réguler leur taux de croissance. Un taux de réplication plus faible est probablement bénéfique pour les souches de RV pathogènes en préservant la structure neuronale que ces virus utilisent pour atteindre le SNC. Une autre explication de ce faible taux de réplication du RV pathogène est que, pour échapper à la détection précoce par le système immunitaire de l'hôte, le virus maintient des niveaux d'expression minimaux de ses antigènes.

Relation entre l'expression de RV G, l'apoptose et la pathogénicité

Français Il est bien connu que les souches du virus de la rage de rue qui sont significativement plus pathogènes que les souches adaptées à la culture tissulaire expriment des niveaux très limités de G et n'induisent pas l'apoptose avant la fin du cycle infectieux, ce qui suggère que la pathogénicité d'une souche virale particulière est inversement corrélée à l'expression de RV G et à la capacité d'induire l'apoptose.[ 56 ] Une preuve directe d'une corrélation entre le niveau d'expression de G et l'étendue de l'apoptose a été obtenue avec le RV recombinant SPBNGA-GA, qui portait deux gènes G identiques et surexprimait RV G.[ 57 ] Des études morphologiques de cultures neuronales infectées par ce RV recombinant ont montré que la mort cellulaire était significativement augmentée parallèlement à la surexpression de RV G et que l'apoptose est le principal mécanisme impliqué dans la mort médiée par RV G. En particulier, la diminution de la coloration de l'actine F après une infection par SPBNGA-GA est cohérente avec la dépolymérisation induite par l'apoptose des filaments d'actine. Français De plus, le nombre de noyaux TUNEL-positifs dans les neurones infectés par SPBNGA-GA était significativement augmenté par rapport à celui des neurones non infectés et infectés par SPBNGA. Cependant, le mécanisme par lequel le gène RV G médie le processus de signalisation apoptotique reste largement inconnu. Il a été suggéré que l'expression de RV G au-dessus d'un certain seuil perturbe gravement la membrane cellulaire. Il est très probable que les cellules apoptotiques ne soient pas éliminées rapidement dans le SNC et subissent donc une nécrose secondaire. [ 58 ] D'autre part, l'infection par RV et en particulier la surexpression de la protéine RV G peuvent conduire à la pyroptose, une voie de mort cellulaire similaire à l'apoptose qui, contrairement à l'apoptose, implique l'activation de la caspase 1 et conduit ainsi à la nécrose. [ 59 ] Le degré de nécrose ou de pyroptose induit par l'infection par RV joue probablement un rôle critique dans l'induction de l'immunité antivirale. Alors que les cellules apoptotiques maintiennent l’intégrité de leur membrane et ne stimulent pas la réponse immunitaire innée, les cellules nécrotiques deviennent perméabilisées et sécrètent des adjuvants endogènes qui peuvent déclencher une réponse immunitaire innée robuste. [ 60 ]

Le niveau d'apoptose/nécrose étant corrélé à l'immunogénicité du RV, il a été suggéré que l'effet immunostimulateur des cellules apoptotiques/nécrotiques contribue très probablement à la génération d'une réponse immunitaire protectrice. Par conséquent, la régulation de l'expression de la protéine G du RV est très probablement un facteur important dans la pathogenèse de la rage, car elle permet la survie et la dissémination des variants pathogènes du RV dans le système nerveux sans provoquer de lésions neuronales manifestes et en induisant une réponse immunitaire protectrice qui préviendrait l'infection.

L'expression de RV G peut être régulée au niveau de la synthèse d'ARN, au niveau post-traductionnel, ou les deux. Il a été démontré que les niveaux de RV G exprimés par différents variants chimériques de RV se reflètent dans le taux de synthèse d'ARN viral, suggérant que la régulation différentielle de l'expression de RV G par ces variants résulte de variations du taux de transcription de l'ARNm viral. Comme pour les taux de transcription de l'ARN viral, la quantité de RV G exprimée par ces variants est inversement corrélée à la pathogénicité virale. D'autre part, l'infection de cultures neuronales primaires par le variant CVS-B2c de RV, moins pathogène, a entraîné des taux de protéine G quatre fois plus élevés que l'infection par le variant CVS-N2c, hautement pathogène, malgré la synthèse de niveaux comparables d'ARNm G dans les deux infections. Des expériences de type « pulse-chase » ont montré que les niveaux plus élevés de protéine G dans les neurones infectés par CVS-B2c résultaient en grande partie d'un taux de dégradation plus faible de la protéine G de CVS-B2c par rapport à la protéine G de CVS-N2c. Cependant, le mécanisme qui conduit à la dégradation protéolytique plus rapide de la protéine G CVS-N2c reste à élucider.

Symptômes la rage

La période d'incubation de la rage est en moyenne de 30 à 90 jours. En cas d'infection massive par de larges plaies à la tête et au visage, elle peut être réduite à 12 jours. Dans de rares cas, la période d'incubation peut durer un an ou plus.

Il y a une alternance strictement séquentielle de trois périodes de la maladie: prodromique, excitation, paralysie.

La période prodromique débute par l'apparition d'une douleur lancinante ou tiraillante au site de la morsure, ainsi que d'une douleur le long des nerfs. Au niveau de la cicatrice, on peut observer une sensation de brûlure, des démangeaisons, parfois une rougeur et un gonflement. Le patient ressent un malaise général, des maux de tête et des nausées. Des vomissements, une augmentation de la température corporelle à 37,5-38 °C et des symptômes de troubles mentaux progressifs sont observés: augmentation de l'excitabilité réflexe, sentiment inexplicable d'anxiété, de peur et de mélancolie. Le patient est souvent déprimé, inhibé, renfermé, refuse de s'alimenter, dort mal, se plaint de pensées sombres et de rêves effrayants. La période prodromique dure 2 à 3 jours, parfois jusqu'à 7 jours. À la fin de cette période, des crises d'anxiété avec des difficultés respiratoires passagères, une sensation d'oppression thoracique, accompagnées de tachycardie et d'une accélération du rythme respiratoire, peuvent survenir.

La période d'excitation est marquée par l'apparition d'une hydrophobie: en essayant de boire, puis à la vue de l'eau ou de son souvenir, le patient ressent un spasme convulsif du pharynx et du larynx, au cours duquel il jette sa tasse d'eau en criant, jette ses mains tremblantes en avant, rejette la tête et le corps en arrière. Le cou est tendu, une grimace douloureuse déforme le visage, qui devient bleuâtre en raison d'un spasme des muscles respiratoires. Les yeux exorbités expriment la peur, implorent l'aide, les pupilles sont dilatées, l'inspiration est difficile. Au plus fort de la crise, un arrêt cardiaque et respiratoire est possible. La crise dure quelques secondes, après quoi l'état du patient semble s'améliorer. Par la suite, des spasmes des muscles du larynx et du pharynx peuvent survenir même à la suite d'un mouvement d'air (aérophobie), d'une lumière vive (photophobie) ou d'un mot fort (acousticophobie). Les crises s'accompagnent d'une agitation psychomotrice, au cours de laquelle le patient se comporte comme un fou. La conscience est brouillée pendant la crise, mais revient à la normale en période intercritique. Pendant cette période d'agitation, en raison de l'augmentation du tonus du système nerveux sympathique, les patients présentent une forte salivation (sialorrhée) avec incapacité à avaler la salive due à un spasme des muscles pharyngés. Le patient salive en giclant. Certains patients peuvent développer des signes de méningisme, voire d'opisthotonus, et les convulsions sont fréquentes. Dans ce cas, le liquide céphalorachidien peut rester inchangé, mais chez certains patients, la concentration en protéines et le nombre de cellules peuvent augmenter en raison des lymphocytes.

Sans traitement adéquat, les signes de déshydratation s'aggravent, les traits du visage s'accentuent et le poids diminue. La température corporelle atteint des valeurs élevées. Des convulsions sont possibles. La phase d'excitation dure environ 2 à 3 jours, rarement 4 à 5 jours. L'issue fatale survient généralement lors d'une des crises. Il est rare que le patient survive jusqu'au troisième stade de la maladie.

Durant la paralysie, le patient se calme. Les crises d'hydrophobie cessent, il peut boire et avaler, et il est conscient. Cependant, malgré un bien-être apparent, une léthargie, une apathie et une dépression s'aggravent, une paralysie des membres, des troubles pelviens et une paralysie des nerfs crâniens apparaissent rapidement. La température corporelle monte à 42-43 °C, la pression artérielle chute et, à la fin du premier jour, le décès survient par paralysie des centres cardiovasculaire et respiratoire.

Une leucocytose neutrophile, une augmentation de l'hémoglobine, des érythrocytes et de l'hématocrite sont observées dans le sang périphérique.

[ 61 ], [ 62 ], [ 63 ], [ 64 ], [ 65 ], [ 66 ], [ 67 ]

Formes

Cliniquement, on distingue les formes typiques et atypiques. Les formes atypiques incluent tous les cas sans éveil ni hydrophobie. Les formes atypiques incluent les formes bulbaires, cérébelleuses, méningo-encéphalitiques, etc.

Diagnostics la rage

La détection de l'antigène rabique, des anticorps, de l'ARN viral ou l'isolement du virus permet le diagnostic de la rage. Comme tout test individuel peut être négatif chez un patient atteint de rage, des prélèvements sériques en série pour la détection des anticorps antirabiques, des prélèvements salivaires pour la culture virale et une biopsie cutanée pour l'immunofluorescence directe de l'antigène viral sont parfois nécessaires, notamment en cas de forte suspicion de rage.

L'une des méthodes les plus rapides pour diagnostiquer la rage ante mortem chez l'homme consiste à réaliser un test d'immunofluorescence directe sur une biopsie cutanée de la nuque afin de détecter l'antigène rabique. Ce test est la méthode la plus sensible et la plus spécifique pour détecter l'antigène rabique dans la peau et d'autres tissus frais (par exemple, une biopsie cérébrale), bien que les résultats puissent parfois être négatifs au début de la maladie. En l'absence de tissu frais, la digestion enzymatique des tissus fixés peut augmenter la réactivité du test d'immunofluorescence; cependant, la sensibilité peut être excessivement faible.

Le diagnostic peut également être établi si le virus est isolé de la salive après inoculation de cellules de neuroblastome ou de rongeurs de laboratoire; cette méthode est généralement plus efficace au cours des 2 à 3 premières semaines de la maladie. La détection d'anticorps neutralisant le virus de la rage, généralement réalisée par le test rapide d'inhibition du foyer fluorescent (RFFIT), dans le sérum des personnes non vaccinées est également diagnostique. La présence d'anticorps dans le liquide céphalorachidien confirme le diagnostic, mais ils peuvent apparaître 2 à 3 jours plus tard que les anticorps sériques et peuvent donc être moins utiles aux premiers stades de la maladie. Bien que la réponse sérologique suivant la vaccination soit généralement indiscernable de la réponse sérologique induite par la maladie, la vaccination ne produit généralement pas d'anticorps dirigés contre le liquide céphalorachidien.

Seuls sept cas de guérison de la rage au cours des 25 dernières années ont été bien documentés. Bien que le virus de la rage n'ait été isolé chez aucun des patients, des titres élevés d'anticorps neutralisants antirabiques dans les échantillons sériques et la présence d'anticorps neutralisants dans le liquide céphalorachidien ont fortement étayé le diagnostic.

Diagnostic différentiel

Le diagnostic de rage humaine repose généralement sur des données épidémiologiques et cliniques, puis est confirmé en laboratoire. Le diagnostic est simple en cas d'antécédents de morsures animales et d'une symptomatologie complète. Dans le cas contraire, une évaluation minutieuse mais rapide des caractéristiques épidémiologiques et cliniques des cas moins typiques est nécessaire avant de procéder à des analyses de laboratoire spécifiques. Tout patient présentant des signes ou symptômes neurologiques ou une encéphalite inexpliquée doit être interrogé sur la possibilité d'une exposition à des animaux dans des zones d'endémie rabique, à l'intérieur ou à l'extérieur de son pays de résidence. L'absence de suspicion de rage lors de plusieurs décès humains récents aux États-Unis pourrait être due à un manque d'antécédents d'exposition précis.

Au début de la maladie, la rage peut ressembler à de nombreuses maladies infectieuses et non infectieuses. De nombreuses autres encéphalites, telles que celles causées par des herpèsvirus et des arbovirus, ressemblent à la rage. D'autres maladies infectieuses peuvent également ressembler à la rage, comme le tétanos, le neuropaludisme, la rickettsiose et la fièvre typhoïde. Les maladies infectieuses paralytiques qui peuvent être confondues avec la rage comprennent la poliomyélite, le botulisme et l'encéphalite à herpès simien B.

Les maladies non infectieuses susceptibles d'être confondues avec la rage comprennent un certain nombre de syndromes neurologiques, notamment la polyneuropathie inflammatoire aiguë (syndrome de Guillain-Barré), ainsi que l'encéphalomyélite allergique post-vaccinale secondaire à une vaccination antirabique du tissu nerveux, un empoisonnement ou une intoxication médicamenteuse, le sevrage alcoolique, la porphyrie aiguë et l'hystérie rabique. Le syndrome de Guillain-Barré peut être confondu avec la rage paralytique, et inversement.

Traitement la rage

Aucun traitement contre la rage n'a été mis au point. L'administration de fortes doses d'immunoglobulines antirabiques spécifiques et d'interféron leucocytaire est inefficace. Un traitement symptomatique est administré pour soulager les souffrances du patient. À cette fin, le patient est placé dans une salle ou un box séparé, et un régime protecteur est mis en place pour limiter l'influence de l'environnement extérieur (bruit réduit, lumière vive, ventilation). Pour réduire l'excitabilité du système nerveux central, des somnifères, des anticonvulsivants et des analgésiques sont prescrits. L'équilibre hydrique est normalisé.

Au stade paralytique, des médicaments sont prescrits pour stimuler l'activité des systèmes cardiovasculaire et respiratoire. Il est recommandé d'utiliser l'oxygénation hyperbare, l'hypothermie cérébrale et la respiration artificielle contrôlée avec curarisation complète du patient. Cependant, toutes les méthodes de traitement sont pratiquement inefficaces. Dans le meilleur des cas, il est possible de prolonger la vie du patient de plusieurs mois. Une issue défavorable est prédictive de la gravité des lésions du tronc cérébral avec destruction des centres vitaux.

La prévention

La mise au point du premier vaccin antirabique par Pasteur en 1885 a marqué le début d'une ère de lutte beaucoup plus efficace contre la rage. Aujourd'hui, malgré un taux de mortalité humain proche de 100 %, la maladie est totalement évitable par la vaccination pré- et/ou post-exposition. Si Pasteur et ses collègues ont initié la vaccination des chiens privés à Paris, la première vaccination de masse des chiens a été réalisée au début des années 1920 au Japon, marquant le premier grand programme national de lutte contre la rage. La vaccination orale des animaux sauvages, développée pour la première fois dans les années 1970, a depuis démontré à maintes reprises son efficacité dans le contrôle de la maladie chez les principaux hôtes terrestres tels que les renards, les ratons laveurs et les mouffettes.[ 68 ] Une vaccination antirabique soutenue des populations animales réservoirs, avec un taux de couverture de 70 % ou plus, permettra à terme d'éliminer le RABV des espèces réservoirs et d'empêcher la propagation du virus aux hôtes accidentels. [ 69 ]

Français Les données phylogénétiques indiquent que les lyssavirus ont infecté les chauves-souris bien avant d'infecter les mammifères terrestres, et la plupart des lyssavirus, y compris le RABV, circulent encore chez diverses espèces de chauves-souris dans le monde.[ 70 ] Cependant, les méthodes efficaces pour prévenir la transmission du RABV entre chauves-souris restent difficiles à trouver, ce qui exclut la possibilité d'une éradication complète de la rage à l'heure actuelle. Cependant, même après une exposition au RABV par la morsure d'un mammifère infecté par la rage, une prophylaxie post-exposition sûre et efficace (PPE, y compris le nettoyage des plaies, l'immunoglobuline antirabique et la vaccination antirabique) peut protéger les humains contre l'infection par la rage si le traitement est administré rapidement et conformément aux recommandations de l'Organisation mondiale de la santé (OMS).

Ces deux méthodes de prévention des décès humains – l'une basée sur la vaccination des personnes exposées, l'autre sur la vaccination d'un nombre suffisant de chiens pour rompre le cycle de transmission à la source – constituent les éléments constitutifs d'une approche « une seule santé » pour la prévention et le contrôle de la rage canine. Ces deux moyens de prévention des décès humains ont été envisagés comme des alternatives distinctes: la stratégie A, basée sur la fourniture d'une PPE aux personnes, et la stratégie B, basée sur la vaccination des chiens; ou comme composantes d'une stratégie combinée A et B dans une analyse des coûts probables des stratégies alternatives.[ 71 ]

Des pays comme la Thaïlande ont connu un énorme succès dans la prévention des décès humains grâce à l'utilisation de la PEP, mais ont également constaté une demande croissante et des coûts associés à l'utilisation de la PEP seule. [ 72 ] Par exemple, par rapport à la situation en 1991, quatre fois plus de personnes (plus de 400 000) avaient besoin de PEP en 2003. Des données récentes montrent que la République populaire de Chine, qui vaccine 15 millions de personnes par an après une exposition potentielle à la rage, dépense environ 650 millions de dollars américains par an pour la seule PEP. [ 73 ]

Une approche beaucoup plus durable consiste à prévenir la propagation de l'infection à la source, au sein de la population animale, tout en améliorant l'accès à la prophylaxie post-exposition (PPE) pour les patients humains exposés, si nécessaire. Lorsqu'il existe une volonté politique et un financement adéquat pour lutter contre la rage canine, les décès peuvent être éliminés, et l'ont été. La vaccination généralisée des chiens a permis l'élimination de la rage canine dans plusieurs pays, dont la Malaisie en 1954, [ 74 ] le Japon en 1956, Taïwan en 1961, Singapour et, en particulier, dans toute l'Europe occidentale (revue dans Rupprecht et al., King et al., et Gongal et Wright). [ 75 ]