Le syndrome de la résistance primaire des récepteurs aux glucocorticoïdes

Le syndrome récepteur de résistance primaire à glucocorticoïdes - la maladie se manifeste hypercortisolemic, le rythme circadien de la sécrétion de cortisol, niveau élevé de ACTH dans le sang, ce qui augmente l'excrétion de l'excrétion de cortisol libre en l'absence de manifestations cliniques du syndrome de Cushing.

Causes syndrome de la résistance primaire des récepteurs aux glucocorticoïdes

Pour la première fois, ce syndrome, intitulé «Hypercortisolisme spontané sans syndrome de Cushing», a été décrit par Vingerhoeds ASM, Tijssen JHH, Schwarz F. En 1976 par son père et son fils.

Une augmentation du taux de cortisol sérique a été observée chez un patient de 52 ans examiné pour une hypertension artérielle associée à une alcalose hypokaliémique d'origine inconnue. En plus d'une augmentation du cortisol dans le sang, une augmentation de l'excrétion de 17 CS avec l'urine a été notée. Les signes cliniques du syndrome de Cushing étaient absents. L'activité rénine plasmatique était normale et la libération d'aldostérone dans l'urine diminuait. Le fils à l'âge de 20 ans a également constaté une augmentation du taux de cortisol sérique et une augmentation du taux de sécrétion. L'isolement de 17 CS avec l'urine a été augmenté. La pression artérielle et les électrolytes étaient dans les limites normales. Les signes cliniques du syndrome de Cushing étaient absents. Selon les États-Unis, la taille des glandes surrénales ne représentait pas des écarts par rapport à la norme. La genèse du syndrome chez les patients examinés est restée floue.

En 1980 g. K. Kontula et al., Examiner récepteurs périphériques chez les patients atteints de maladies des glandes surrénales, fait état d'un patient avec des niveaux élevés de cortisol dans le sérum (en l'absence du syndrome de Cushing clinique), dans lequel le nombre de récepteurs de glucocorticoïdes sur les lymphocytes a été significativement réduit lorsque leur affinité normale .

En 1982-1983 ans. Chrousos et al. Ont publié les résultats d'un examen détaillé et répété de deux patients décrits en premier avec hypercortisolisme. Six ans après l'hypercortisolémie retrouvée chez les patients, il n'y avait aucun signe clinique du syndrome de Cushing. Les taux de cortisol sérique, de déhydroépiandrostérone, d'androstènedione et d'excrétion quotidienne de cortisol libre ont augmenté chez les deux patients et plus significativement chez le père.

La 17-hydroxyprogestérone et le 11-désoxycortisol ne sont augmentés que chez le père. La teneur en ACTH était deux fois plus élevée que la normale dans les deux cas. Suppressive test de suppression de dexaméthasone a été positive (c.-à-diminution du taux de cortisol de base à la normale ..) Après une dose unique de 3 mg du médicament chez le père, et 1,2 mg - fils y. Les auteurs ont suggéré que le degré détecté de résistance hypophysaire à la dexaméthasone était en corrélation avec le degré de gravité du syndrome. Une étude sur les leucocytes mononucléaires des récepteurs glucocorticoïdes, les fibroblastes, et témoigne de la quantité normale, mais diminuer l'affinité de cortisol chez les patients qui ont permis aux auteurs d'utiliser le terme « résistance primaire au cortisol » pour caractériser ce syndrome.

Le terme « résistance primaire familiale à glucocorticoids » le plus récemment utilisé dans la littérature, comme dans le processus de recherche a été détecté et le récepteur glucocorticoïde de résistance partielle (GR) à la dexaméthasone.

Le syndrome de la résistance primaire des récepteurs aux glucocorticoïdes est une maladie rare. Jusqu'en 1999, environ 50 cas ont été publiés dans la littérature, parmi lesquels des patients présentant à la fois des manifestations cliniques polymorphes et des formes asymptomatiques qui se manifestent uniquement par des troubles hormonaux. La plupart des cas publiés sont des formes familiales de la maladie caractérisées par une transmission autosomique dominante. Cependant, des cas sporadiques du syndrome sont également décrits. L'étude des causes possibles de la résistance partielle des récepteurs glucocorticoïdes au cortisol, réalisée dans tous les cas publiés, tant chez les probants que chez les parents, a conduit à des résultats mitigés.

On a constaté que les récepteurs de glucocorticoïdes syndrome de résistance primaire peut être due à la quantitative et / ou qualitative des dommages récepteurs de glucocorticoïdes en une diminution de leur nombre, l'affinité thermolabilité et / ou des troubles de l'interaction avec l'ADN nucléaire GR. En outre provoquer des mutations peuvent servir de glucocorticoïdes du gène du récepteur qui réduisent la liaison de GH à l'ADN, et la deletion du gène du récepteur des glucocorticoïdes. Mutation ponctuelle et un gène de récepteur de glucocorticoïde de microdélétion, accompagnée par une diminution du nombre de récepteurs de glucocorticoïdes et de leur affinité pour la dexaméthasone, a été la cause du syndrome de la résistance primaire aux glucocorticoïdes. Mutation des récepteurs glucocorticoïdes de gènes trouvés chez les parents de quatre des cinq familles avec le syndrome de la résistance aux glucocorticoïdes, ainsi que la présence de diminution de la sensibilité aux récepteurs de cortisol de l'hypophyse et l'hypothalamus.

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Pathogénèse

La pathogénie des manifestations cliniques de ce syndrome est actuellement présentée comme suit. La résistance partielle au cortisol des récepteurs tissulaires, y compris les récepteurs hypophysaires, conduit à une perturbation de la réaction, et donc la sécrétion de cortisol est compensée pour surmonter la résistance. L'augmentation de la production d'ACTH stimule la sécrétion de minéralocorticoïdes et d'androgènes, à la suite de laquelle l'augmentation de la production de DOXA et de corticostérone provoque une hypertension artérielle avec ou sans présence d'alcalose. Peut-être l'augmentation de la production de ces stéroïdes surrénales est disponible jusqu'à ce que le volume de plasma augmente, ce qui conduit à la suppression de la sécrétion d'aldostérone et de rénine sans le développement de l'hypertension artérielle dans certains cas.

La sécrétion accrue de 8-androstènedione, DHEA et DHEA-sulfate provoque des indications d'un excès d'androgènes. Chez les femmes, cela se manifeste comme un complexe symptomatique avec le développement de l'anknéhirsutisme, de la calvitie, de la discordance et de l'oposoménose, de l'anovulation, de l'infertilité. Chez les hommes, les troubles de la spermatogenèse et l'infertilité peuvent survenir à la suite d'une perturbation de la rétroaction entre les androgènes et la FSH. Le syndrome de résistance primaire au cortisol chez un garçon de 6 ans est montré, qui se manifeste par une puberté prématurée isosexuelle.

Un grand nombre de malades n'ont que des manifestations hormonales en l'absence de signes cliniques d'un syndrome de résistance primaire des récepteurs aux glucocorticoïdes. Ces patients ne sont identifiés que lorsque les proches du sujet sont examinés. Ainsi, M. Karl et al. Décrit une femme de 26 ans avec l'hirsutisme, la calvitie et la dysménorrhée avec un niveau basal de cortisol 1110-1290 nmol / L sans hypertension et hypokaliémie. La clinique du syndrome de Cushing était absente. Le rythme circadien du cortisol était normal et le taux d'ACTH, de 8-androstènedione et de testostérone augmentait. En réponse à l'hypoglycémie d'insuline, une réponse normale de l'ACTH et du cortisol a été obtenue. L'hypercortisollémie a été supprimée jusqu'à 580 nmol / l en prenant 1 mg de dexaméthasone. Chez le père et les deux frères le seul signe du syndrome de la résistance primaire des récepteurs aux glucocorticoïdes était l'hypercortisolome.

Ainsi, la nature des manifestations cliniques de récepteurs du syndrome de résistance primaire pour  les glucocorticoïdes  est en grande partie due à la gravité de la résistance de récepteurs de glucocorticoïdes à réponse cortisol et ACTH à un degré plus ou moins stimulant la stéroïdogenèse minéralocorticoïdes et des androgènes. En outre, la sensibilité individuelle aux hormones joue un rôle, qui peut varier considérablement.

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Diagnostics syndrome de la résistance primaire des récepteurs aux glucocorticoïdes

Le diagnostic du syndrome de la résistance primaire des récepteurs aux glucocorticoïdes présente des difficultés importantes en raison du grand polymorphisme des manifestations cliniques et de l'absence d'un signe clinique cardinal de la maladie. Par conséquent, le diagnostic du syndrome était largement aléatoire, lorsque la nature de la maladie impliquait la participation à sa genèse des hormones surrénaliennes. Dans la plupart des cas, les récepteurs glucocorticoïdes syndrome de résistance primaire est suspectée lors de l'examen des patients souffrant d'hypertension artérielle et une hypokaliémie et sur les patients - les femmes présentant des signes androgenemii.

La confirmation du diagnostic est d'augmenter la teneur  de cortisol  métabolites et minéralocorticoïdes dans le sang stéroïdogenèse (sous des niveaux normaux ou réduits de l' aldostérone) ou des androgenes surrénaliens (déhydroépiandrostérone ou son sulfate, l' androstènedione, en liaison avec la testostérone). Le principal symptôme est la présence de parents hypercortisolémie PROBAND. Le rythme circadien et l' effet suppressif de dexaméthasone sur le cortisol sérique, et si nécessaire d'effectuer des tests avec l' insuline, la TDM et l' IRM permettent d'exclure d'autres maladies et conditions qui ne sont pas accompagnés par des signes cliniques du syndrome de Cushing (le syndrome de l' ACTH extra - utérine, qui dans 60% des cas non accompagnés de clinique le syndrome de Cushing, les tumeurs du cortex surrénal, les récepteurs de glucocorticoïdes de cortisol de résistance causé traitement par Ru 486) formulation.

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Traitement syndrome de la résistance primaire des récepteurs aux glucocorticoïdes

Le traitement du syndrome de la résistance primaire au récepteur de glucocorticoïde est un apport quotidien de doses suppressives de la dexaméthasone, qui peuvent varier de 1 à 3 mg selon la gravité du degré de résistance aux glucocorticoïdes.

Le traitement par la dexaméthasone aide à normaliser l'ACTH, le sérum et le cortisol libre par jour excrété, prévenant ainsi une éventuelle hyperplasie de la glande surrénale et de l'hypophyse. Réduite à la sécrétion de cortisol normal et ACTH élimine la production excessive de métabolites minéralocorticoïde et androgéniques, l'élimination résultant de l'hypertension et les manifestations cliniques de l'hyperandrogénie.