Traitement de la glomérulonéphrite

Le traitement de la glomérulonéphrite a les objectifs suivants:

• d’évaluer l’importance de l’activité et la probabilité de progression de la néphrite et si elles justifient le risque de recourir à certaines interventions thérapeutiques;
• obtenir une inversion des lésions rénales (idéalement, une guérison complète);
• arrêter la progression de la néphrite ou au moins ralentir le taux d’augmentation de l’insuffisance rénale.

Traitement étiologique de la glomérulonéphrite

L'inversion des lésions rénales peut être obtenue principalement par une approche étiologique du traitement, mais un tel traitement de la glomérulonéphrite n'est possible que chez quelques patients. Le traitement étiologique comprend l'utilisation d'antibiotiques pour la néphrite post-streptococcique et la néphrite associée à une endocardite infectieuse subaiguë; les médicaments antiviraux pour la glomérulonéphrite virale; le traitement spécifique de la néphrite syphilitique, paludéenne et paratuberculeuse avec libération des complexes immuns et guérison complète; l'ablation de la tumeur en cas de syndrome néphrotique paranéoplasique; l'arrêt du médicament correspondant à la néphrite médicamenteuse; l'abstinence persistante en cas de néphrite alcoolique; l'exclusion des facteurs allergènes en cas de néphrite atopique.

La possibilité d'une évolution inverse avec l'élimination rapide du facteur étiologique est tout à fait réelle, comme en témoignent nos observations de patients atteints de néphrite causée par une endocardite infectieuse subaiguë, une néphrite paranéoplasique, une néphrite paratuberculeuse à IgA, etc.

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Traitement pathogénique de la glomérulonéphrite

Le traitement pathogénique de la glomérulonéphrite, ciblant certains maillons de la pathogénèse: processus immunitaires, inflammation, coagulation intravasculaire, peut inverser l'évolution de la glomérulonéphrite, stopper ou ralentir sa progression. Dans une certaine mesure, un traitement antihypertenseur et, dans certains cas, un traitement diurétique sont également associés au traitement pathogénique.

La plupart des traitements pathogéniques de la néphrite ( glucocorticoïdes, cytostatiques, y compris sélectifs, héparine, plasmaphérèse) ont un large spectre d'action, perturbent les processus homéostatiques et entraînent souvent de graves complications, ce qui permet de les qualifier de traitements « actifs » ou « agressifs ». La prescription d'un traitement actif est indiquée aux stades de la néphrite où le rôle des processus immuno-inflammatoires ou de la coagulation intravasculaire dans la progression de la maladie est évident.

Une évaluation complète des manifestations cliniques et du tableau morphologique de la maladie constitue l’approche optimale pour déterminer le degré d’activité du processus et la gravité de la néphrosclérose.

Le traitement de la glomérulonéphrite est le suivant:

• En cas de glomérulonéphrite active, notamment avec syndrome néphrotique, un traitement immunosuppresseur est nécessaire. Ce n'est qu'en cas de contre-indications au traitement actif ou d'impossibilité de le mettre en œuvre pour une raison quelconque que le traitement symptomatique est limité, tout comme la prescription d'inhibiteurs de l'ECA et de statines;
• En cas de syndrome néphrotique récent, notamment en l'absence d'hématurie et d'hypertension, un traitement de la glomérulonéphrite par glucocorticoïdes est indiqué. En cas de rechute ultérieure, le traitement débute par glucocorticoïdes (si le premier épisode de corticothérapie a été efficace), puis des cytostatiques ou de la ciclosporine sont prescrits.
• dans les formes progressives de néphrite (avec augmentation rapide du taux de créatinine), de fortes doses de glucocorticoïdes et de cytostatiques sont prescrites par voie orale et/ou sous forme de doses pulsées;
• en cas de néphrite latente avec protéinurie > 1 g/jour, les inhibiteurs de l'ECA sont indiqués;
• Il n’existe pas de tactique unique pour les formes hématuriques (voir « Traitement de la néphropathie à IgA »).

Actuellement, les groupes de médicaments suivants sont utilisés pour traiter la néphrite: glucocorticoïdes, cytostatiques, inhibiteurs de l'ECA, anticoagulants, agents antiplaquettaires, médicaments hypolipidémiants; dans certaines situations, la méthode d'immunosuppression « mécanique » - la plasmaphérèse - est d'une grande importance.

Glucocorticoïdes et traitement de la glomérulonéphrite

Les glucocorticoïdes sont restés l’un des principaux moyens de traitement pathogénique de la néphrite pendant plusieurs décennies.

Mécanismes d'action

Les glucocorticoïdes ont des effets à la fois anti-inflammatoires et immunosuppresseurs, interférant, d'une part, avec la fonction de toutes les cellules inflammatoires et la formation de facteurs inflammatoires humoraux, et d'autre part, avec la réponse immunitaire, plus cellulaire qu'humoristique.

Les principaux mécanismes d’action des glucocorticoïdes conduisant à la suppression de la réaction inflammatoire et de la réponse immunitaire sont:

• redistribution des cellules inflammatoires et du système immunitaire de la circulation sanguine vers d'autres organes du système immunitaire, ce qui réduit leur flux vers le site de l'inflammation et inhibe ainsi le développement de la réaction inflammatoire;
• suppression de la production de nombreux médiateurs impliqués dans la mise en œuvre et la persistance de la réponse immunitaire et de l'inflammation (cytokines, métabolites de l'acide arachidonique, radicaux oxygénés actifs, enzymes protéolytiques, etc.), ainsi qu'une diminution de la sensibilité des cellules inflammatoires et immunitaires à ces médiateurs (suppression de la synthèse des récepteurs membranaires des cytokines, augmentation de la production d'antagonistes des récepteurs, etc.).

Effet sur la réponse inflammatoire

Les glucocorticoïdes interfèrent avec tous les stades de la réponse inflammatoire. Leur degré d'activité anti-inflammatoire est lié à leur concentration aux sites d'inflammation et dépend donc de la dose et de la voie d'administration.

Les glucocorticoïdes perturbent l'adhésion des neutrophiles à l'endothélium capillaire, inhibent l'afflux de macrophages, affectent leur fonction, bloquent la libération de cytokines (IL-1, IL-6, TNF-a, etc.) et suppriment également la production de certaines enzymes protéolytiques par les macrophages (collagénase, élastase, activateur du plasminogène); en même temps, les glucocorticoïdes inhibent l'activité antitumorale et antimicrobienne des macrophages.

De plus, lorsqu’ils sont administrés par voie intraveineuse à fortes doses, les glucocorticoïdes modifient la structure chimique de la membrane basale glomérulaire, entraînant une diminution de la protéinurie.

Impact sur la réponse immunitaire

Chez l'homme, les glucocorticoïdes provoquent une lymphopénie transitoire, suppriment la présentation des antigènes aux cellules T par les macrophages et l'activation des lymphocytes T (en raison d'une diminution de la production d'IL-2) - sous-populations auxiliaires, suppressives et cytotoxiques.

Contrairement aux lymphocytes T, les lymphocytes B sont moins sensibles aux glucocorticoïdes. L'effet des glucocorticoïdes sur la production d'anticorps dépend de la dose: de faibles doses n'ont aucun effet sur celle-ci, tandis que des doses élevées peuvent réduire le taux d'immunoglobulines (en raison de la suppression de l'activité des lymphocytes T auxiliaires).

Lorsqu'ils sont administrés par voie intraveineuse à fortes doses, les glucocorticoïdes ont un effet plus prononcé sur les cellules T: suppression de la production d'un certain nombre de cytokines qui augmentent la perméabilité de la membrane basale glomérulaire; réduction de la perméabilité vasculaire causée par les complexes immuns.

D’un point de vue clinique, il est important de se rappeler que des doses plus faibles de glucocorticoïdes sont nécessaires pour supprimer la migration des leucocytes vers les sites d’inflammation et la réponse immunitaire cellulaire, tandis que des doses plus élevées de glucocorticoïdes sont nécessaires pour supprimer l’activité fonctionnelle des leucocytes et l’immunité humorale.

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Indications d'utilisation des glucocorticoïdes dans la néphrite

Les indications générales pour l'administration de glucocorticoïdes pour la néphrite sont:

• activité prononcée du processus rénal;
• la présence d'un syndrome néphrotique sans hypertension prononcée ni hématurie (morphologiquement - modifications minimes des glomérules, néphrite mésangioproliférative et membraneuse).

Le traitement est moins prometteur dans la glomérulosclérose segmentaire focale, la glomérulonéphrite mésangiocapillaire et la glomérulonéphrite diffuse résultant de toute variante de la glomérulonéphrite.

Les indications spécifiques pour les variantes cliniques et morphologiques individuelles de la glomérulonéphrite seront discutées ci-dessous.

Méthodes (schémas) de thérapie aux glucocorticoïdes pour la néphrite

Il existe différentes manières d'utiliser les glucocorticoïdes dans la glomérulonéphrite. Pour obtenir des concentrations efficaces de glucocorticoïdes dans les zones d'inflammation immunitaire et d'œdème du tissu rénal, où le flux sanguin est significativement réduit, deux modes d'administration sont efficaces: l'administration quotidienne à long terme de doses élevées et modérément élevées de glucocorticoïdes (prednisolone) par voie orale et l'administration intraveineuse de doses ultra-élevées (appelées « pulsations ») de glucocorticoïdes (méthylprednisolone ou prednisolone).

Prendre quotidiennement de fortes doses de prednisolone par voie orale

Selon la gravité de la glomérulonéphrite, des doses élevées de prednisolone [1-2 mg/kg/jour] pendant 1 à 2 mois peuvent être administrées par voie orale en 2 à 3 prises (la principale le matin) ou une fois le matin. Dans le premier cas, l'administration fractionnée de prednisolone permet un meilleur contrôle de l'inflammation rénale, mais les effets secondaires immédiats sont plus fréquents et plus prononcés. Par conséquent, certains auteurs recommandent de passer de l'administration fractionnée à l'administration unique dès que possible (signes cliniques d'amélioration). Ensuite, dès l'obtention d'un effet positif, la dose quotidienne est progressivement réduite jusqu'à la dose d'entretien minimale possible.

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Prendre de fortes doses de prednisolone tous les deux jours

La prise de glucocorticoïdes tous les deux jours altère beaucoup moins la fonction du système hypothalamo-hypophyso-surrénalien qu'en prise quotidienne. Dans ce cas, la dose de prednisolone prise tous les deux jours, une fois le matin, équivaut à une double dose de la dose journalière. Cette méthode est principalement utilisée en pédiatrie, moins souvent chez l'adulte. Son efficacité est proche du schéma thérapeutique généralement admis, mais les effets secondaires sont moins fréquents et aucun retard de croissance n'est observé chez l'enfant. Ce schéma thérapeutique alterné est particulièrement indiqué en traitement d'entretien.

Thérapie pulsée à la méthylprednisolone

Afin d'atteindre rapidement des concentrations plasmatiques très élevées de glucocorticoïdes, des injections intraveineuses de méthylprednisolone sont utilisées depuis de nombreuses années pour traiter les crises de rejet d'allogreffe rénale. Les taux de complications sont généralement faibles. Une approche similaire est utilisée pour traiter la glomérulonéphrite à croissants d'évolution rapide et d'autres formes sévères de glomérulonéphrite avec ou sans formation de croissants (par exemple, la glomérulonéphrite proliférative diffuse chez les patients atteints de lupus érythémateux disséminé). La procédure consiste en une perfusion intraveineuse goutte-à-goutte de 0,5 à 1,5 g de méthylprednisolone (ou de prednisolone, légèrement moins efficace dans ce cas) pendant 20 à 40 minutes, répétée deux fois les jours suivants pour atteindre une dose totale de 3 à 4 g. Forts de près de 30 ans d'expérience dans l'utilisation de cette méthode d'administration de glucocorticoïdes (depuis 1977), nous la considérons comme une méthode relativement sûre pour contrôler rapidement une inflammation glomérulaire sévère. La méthode est contre-indiquée chez les patients souffrant d’hypertension sévère, ainsi que de myocardite ou de cardiomyopathie sévère.

Thérapie de soutien

Après un traitement à fortes doses (généralement pendant 2 mois), la dose est réduite (généralement pendant la même période, et plus lentement en cas de maladies systémiques) jusqu'à une dose d'entretien (10-20 mg/jour). La durée du traitement d'entretien est déterminée empiriquement, généralement 2 mois. Parfois (notamment en cas de glomérulonéphrite associée à des maladies systémiques), un traitement plus long est nécessaire, voire sur plusieurs années. La prise du médicament tous les deux jours entraîne moins d'effets secondaires qu'une corticothérapie quotidienne, y compris lorsque la dose de glucocorticoïdes en alternance est 2 à 3 fois supérieure à celle d'une administration quotidienne. À cet égard, la meilleure stratégie de traitement d'entretien par glucocorticoïdes est considérée comme une réduction de la dose quotidienne au niveau le plus bas possible, puis une transition vers un schéma d'alternance avec une administration quotidienne multipliée par deux.

Si des doses excessivement élevées de glucocorticoïdes sont nécessaires pour inhiber l'activité de la glomérulonéphrite ou maintenir une fonction rénale normale, et si des effets secondaires apparaissent rapidement, il est conseillé de prescrire des cytostatiques. Cela permet d'utiliser des doses plus faibles de glucocorticoïdes et donc de réduire le risque d'effets secondaires.

Effets secondaires des glucocorticoïdes

Les effets indésirables des glucocorticoïdes peuvent survenir rapidement (euphorie, dépression, insomnie, augmentation de l'appétit, psychose corticostéroïde, rétention hydrique, diminution de la tolérance au glucose) et quelque temps après le début du traitement (obésité, myopathie, vergetures, atrophie cutanée, hirsutisme, cataracte, retard de croissance, diabète stéroïdien, ostéoporose, nécrose aseptique et fractures osseuses, acné et infections opportunistes). Les premiers disparaissent après l'arrêt du traitement par glucocorticoïdes, les seconds peuvent persister longtemps.

L'arrêt brutal des glucocorticoïdes après une utilisation prolongée peut entraîner une crise surrénalienne potentiellement mortelle. Les signes d'une crise surrénalienne imminente comprennent un malaise, de la fièvre, des douleurs musculaires et des céphalées, des sueurs et une hypotension avec des extrémités chaudes dues à la dilatation des vaisseaux périphériques.

Médicaments cytostatiques (cytotoxiques) et traitement de la glomérulonéphrite

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Agents alkylants (cyclophosphamide et chlorbutine)

Le cyclophosphamide (CFA) et la chlorbutine sont des composés alkylants qui, lorsqu'ils sont pris par voie orale, sont absorbés dans l'intestin puis transformés en métabolites actifs dans le foie. Le principal mécanisme d'action de ces métabolites est la réticulation des acides nucléiques, ce qui perturbe le processus de transcription de l'information nécessaire à la synthèse des protéines et, par conséquent, à la division cellulaire.

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Cyclophosphamide

La demi-vie du cyclophosphamide est de 6 heures et est prolongée par l'administration concomitante d'allopurinol. À très fortes doses, le cyclophosphamide inhibe la division cellulaire, l'aplasie médullaire étant cliniquement la plus importante. Administré par voie orale à des doses réduisant le nombre de globules blancs à 3 000 cellules/µl (nombre de neutrophiles à 1 500 cellules/µl), la réponse immunitaire aux nouveaux antigènes (médiée par les lymphocytes T et B) est inhibée. À ces doses, le cyclophosphamide a moins d'effet sur l'inflammation et peut inhiber la prolifération des fibroblastes et donc le développement de la fibrose, mais son principal effet est la suppression du système immunitaire.

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Prise de cyclophosphamide par voie orale

Le cyclophosphamide est généralement administré par voie orale à une dose de 2 à 2,5 mg/kg/jour. En cas d'atteinte rénale sévère (telle qu'une glomérulonéphrite à progression rapide) ou de vascularite systémique, une dose de 3,5 à 4 mg/kg/jour peut être instaurée. Une diminution du nombre de leucocytes dans le sang périphérique est attendue à environ 3 500 cellules/µl (mais pas moins de 3 000 cellules/µl), tandis que le nombre de neutrophiles doit être compris entre 1 000 et 1 500 cellules/µl. Le nombre de leucocytes diminue sur plusieurs jours ou semaines. Pendant cette période d'induction de l'immunosuppression, il est très important de vérifier le nombre de leucocytes dans le sang périphérique au moins tous les deux jours, afin de pouvoir réduire ou arrêter le traitement si le nombre de leucocytes descend en dessous du niveau acceptable.

Dès que le taux de leucocytes se stabilise, il convient de surveiller leur concentration au moins toutes les deux semaines. Au fil du temps, la dose de cyclophosphamide nécessaire au maintien du taux de leucocytes doit être réduite. Si la prednisolone (qui protège la moelle osseuse de la dépression) est prescrite simultanément avec la cyclophosphamide, la dose de prednisolone doit être réduite, ainsi que celle de cyclophosphamide.

Effets secondaires du traitement au cyclophosphamide

Les effets secondaires du traitement par cyclophosphamide peuvent être de courte durée, disparaissant après l'arrêt du traitement (nausées, vomissements, diarrhée, alopécie et infections se développant pendant la leucopénie), et de longue durée (insuffisance gonadique avec risque d'infertilité ultérieure, dont les patients doivent être avertis; cystite hémorragique, effet tératogène, tumeurs et infections chroniques). Avec une dose cumulée allant jusqu'à 200 mg/kg, la probabilité d'effets secondaires graves est faible, mais elle augmente significativement avec une dose cumulée supérieure à 700 mg/kg. À cet égard, lors de la décision d'un traitement à long terme par cyclophosphamide, les patients (en particulier les jeunes hommes) doivent être informés des complications possibles. À des doses très élevées, un syndrome de sécrétion inappropriée d'ADH peut se développer.

Thérapie par impulsions intraveineuses au cyclophosphamide

Au début des années 1980, un groupe de néphrologues dirigé par J. Balow et A. Steinberg (National Institutes of Health, États-Unis) a proposé la thérapie par impulsions de cyclophosphamide pour le traitement des patients atteints de glomérulonéphrite lupique. Ce traitement est actuellement considéré comme très efficace et présente moins d'effets secondaires que le cyclophosphamide oral classique. Des doses de 0,5 à 2,0 g/m² de surface corporelle ont été utilisées ^, entraînant une baisse du taux de leucocytes jusqu'à un maximum de 2 000 à 3 000 cellules/μl, entre le 8e et le 12e jour. Le taux de leucocytes revient ensuite à la normale vers la 3e semaine. Des impulsions ont été administrées tous les 3 mois, pour une durée de traitement de 2 ans ou plus. Ce schéma thérapeutique (1 impulsion tous les 3 mois) a permis de réduire significativement la fréquence des complications vésicales. Français Cela est probablement dû au fait que la durée de contact des métabolites toxiques du cyclophosphamide avec la paroi vésicale est réduite à environ 36 heures tous les 3 mois et que la dose totale du médicament sur ces 3 mois est également réduite. Des infections, graves et moins graves (par exemple, le zona), ont continué d'être observées, en particulier pendant la période de baisse maximale du nombre de globules blancs. L'aménorrhée est restée un problème sérieux, bien que son incidence ait été quelque peu réduite (45 % au lieu de 71 %, ce qui est observé avec un traitement oral à long terme).

Au cours des années suivantes, notre centre et plusieurs autres centres ont proposé de nouvelles modalités d'utilisation du cyclophosphamide, notamment l'augmentation de la fréquence cardiaque à une fois par mois en phase initiale du traitement du lupus et de la glomérulonéphrite chronique idiopathique. L'efficacité du traitement ne peut être jugée qu'après six mois. En cas d'amélioration, poursuivre le traitement de la glomérulonéphrite pendant trois mois supplémentaires; par la suite, si la poursuite du traitement s'avère nécessaire, l'intervalle entre les pulsations doit être porté à deux ou trois mois. Le risque d'effets secondaires dépend de la dose totale du médicament.

Lors de l'administration d'une thérapie pulsée avec du cyclophosphamide, les conditions suivantes doivent être remplies:

• Pour prévenir une suppression sévère de la moelle osseuse, la dose du médicament doit correspondre au niveau de SCF, car les métabolites du cyclophosphamide sont excrétés par les reins (le médicament est administré par voie intraveineuse dans 150 à 200 ml de solution isotonique de chlorure de sodium pendant 30 à 60 minutes):
  • avec une FC normale - 15 mg/kg du poids corporel du patient (ou environ 0,6-0,75 g/m2 ^de surface corporelle);
  • avec un CF inférieur à 30 ml/min - 10 mg/kg (ou environ 0,5 g/m2 ⁾.
• Une surveillance stricte du taux de leucocytes est requise les 10e et 14e jours après la thérapie pulsée: si le taux de leucocytes chute à < 2000 cellules/μl, réduire la dose suivante de 25 %; si le taux de leucocytes est > 4000 cellules/μl, augmenter la dose suivante de cyclophosphamide de 25 % (jusqu'à 1 g/m2 ⁾;
• Pour prévenir les nausées et les vomissements, des antagonistes des récepteurs de la sérotonine sont recommandés: cerucal 10 mg 3 fois par jour, ondansétron 4-8 mg par voie orale 3-4 fois toutes les 4 heures (en alternative - navoban ou latran); peut être associé à une dose unique de 10 mg de dexaméthasone par voie orale;
• pour prévenir l'effet toxique des métabolites du cyclophosphamide sur la muqueuse de la vessie: stimulation des mictions fréquentes (augmentation de l'apport hydrique) et prise de mesna, qui lie les métabolites toxiques dans la vessie (4 fois toutes les 3 heures, la dose totale correspond à 80 % de la dose de cyclophosphamide).

Grâce à des méthodes de modélisation mathématique, des caractéristiques pronostiques ont été identifiées, permettant de prédire à l'avance la sensibilité du patient à un traitement par doses ultra-élevées de cyclophosphamide, évitant ainsi la prescription injustifiée d'immunosuppresseurs. Les résultats de l'analyse menée auprès de 44 patients atteints de glomérulonéphrite indiquent que:

• le traitement de la glomérulonéphrite par des doses ultra-élevées de cyclophosphamide est toléré de manière satisfaisante par la majorité (89 %) des patients atteints de glomérulonéphrite chronique;
• à la fin du traitement, un effet positif a été enregistré chez près de 50 % des patients auparavant résistants au traitement immunosuppresseur oral;
• Un bon résultat à long terme est attendu chez les patients présentant une créatininémie normale et une durée de la maladie inférieure ou égale à 2 ans. La précision du pronostic (notamment en cas de créatininémie élevée et de durée de la maladie supérieure à 2 ans) est améliorée par la réalisation d'une biopsie rénale: une efficacité plus élevée est attendue pour la MN, la MPGN et la MCGN, et une efficacité moindre pour la glomérulosclérose segmentaire focale et la glomérulonéphrite sclérosante. Cependant, le degré d'activité du processus immuno-inflammatoire est déterminant: quelle que soit la variante morphologique, la survie est plus élevée avec un indice d'activité morphologique élevé;
• Pour obtenir cet effet (chez les patients potentiellement sensibles au cyclophosphamide), un traitement à long terme de la glomérulonéphrite est nécessaire (au moins 6,0 g de cyclophosphamide pendant 6 mois ou plus). Un traitement insuffisant aggrave significativement le pronostic, notamment en cas d'élévation de la créatinine;
• une réponse positive du patient à la fin du traitement (rémission complète ou partielle) est un indicateur d’un bon pronostic à long terme;
• l’absence de réponse immédiate rend un bon pronostic peu probable.

Chlorbutine

Il est prescrit à une dose de 0,1 à 0,2 mg/kg x jour. Sa demi-vie est d'une heure; il est entièrement métabolisé. La chlorbutine agit plus lentement que le cyclophosphamide, et la myélosuppression associée se développe moins rapidement et est souvent réversible. Ses effets secondaires incluent des troubles gastro-intestinaux et une insuffisance gonadique. Les effets secondaires moins fréquents incluent la fibrose pulmonaire, les convulsions, la dermatite et les lésions hépatiques toxiques. Les tumeurs se développent moins fréquemment qu'avec le cyclophosphamide.

Chez les hommes jeunes, le cyclophosphamide est préférable (moins gonadotoxique que la chlorbutine) à une dose de < 2 mg/(kg x jour); chez les femmes et les hommes âgés - la chlorbutine (les ovaires sont moins sensibles aux effets toxiques des médicaments alkylants) à une dose de 0,15 mg/(kg x jour).

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Antimétabolites et traitement de la glomérulonéphrite

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Azathioprine

L'azathioprine, un analogue de l'hypoxanthine, une base purique, est un dérivé de la 6-mercaptopurine. Ses métabolites inhibent les enzymes nécessaires à la synthèse de l'ADN, supprimant ainsi toute réponse immunitaire nécessitant une division cellulaire. L'azathioprine est administrée à une dose de 1 à 3 mg/mg/kg/jour, la dose étant choisie de manière à maintenir le taux de globules blancs à au moins 5 000 cellules/μl. Le principal effet secondaire est une aplasie médullaire, en particulier une neutropénie avec développement d'infections. D'autres complications incluent l'anémie, la thrombocytopénie, l'hépatite, la dermatite, la stomatite, l'alopécie, les troubles gastro-intestinaux et un risque accru de tumeurs, notamment de cancer de la peau et de lymphomes.

En général, l'azathioprine agit moins activement sur l'inflammation rénale que le cyclophosphamide, mais entraîne moins de complications graves. Chez les patients présentant des signes d'insuffisance rénale, il est déconseillé de prescrire l'azathioprine en association avec l'allopurinol, qui bloque son inactivation.

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Immunosuppresseurs sélectifs et traitement de la glomérulonéphrite

Cyclosporine A

La cyclosporine A est un polypeptide cyclique d'origine fongique, synthétisé en 1980. Elle est éliminée de l'organisme par le foie via les voies biliaires. Son effet sur la réponse immunitaire est dû à la suppression non seulement de l'activité des lymphocytes T auxiliaires lors de la présentation de l'antigène, mais aussi de la production d'interleukine-2, de la prolifération des lymphocytes T cytotoxiques et, indirectement (par la suppression des lymphocytes T), de l'activation des lymphocytes B. La cyclosporine A n'a aucun effet sur une réponse anticorps déjà développée.

La plus grande expérience de l'utilisation de la ciclosporine A a été acquise en transplantation rénale. Ces dernières années, elle a été utilisée pour traiter le syndrome néphrotique cortico-résistant, avec des doses plus faibles prescrites pour prévenir la néphrotoxicité qu'en transplantation rénale. Selon certaines données, contrairement aux patients transplantés rénaux, l'efficacité de la ciclosporine A chez les patients atteints de glomérulonéphrite n'est pas aussi clairement liée à la concentration plasmatique du médicament.

La cyclosporine A pourrait constituer une alternative thérapeutique pour les patients atteints de glomérulonéphrite associée à un syndrome néphrotique cortico-résistant ou cortico-dépendant. Il s'agit principalement de patients présentant des modifications minimes (néphrose lipoïde) et une glomérulosclérose segmentaire focale, dont la pathogenèse est liée à l'hyperproduction de lymphokines, inhibée par la cyclosporine A.

La fréquence des résultats positifs au traitement est d'environ 80 % en cas de modifications minimes et de 50 % en cas de FSGS. Selon nos observations, le traitement de la glomérulonéphrite par ciclosporine A s'est accompagné d'une rémission chez 20 des 25 patients atteints de syndrome néphrotique corticodépendant et corticorésistant.

Avant le traitement, une biopsie rénale est obligatoire: la sclérose interstitielle, l'atrophie tubulaire ou les lésions vasculaires empêchent l'administration de cyclosporine A. Chez les patients de plus de 60 ans, le médicament augmente le risque de développer des tumeurs.

La dose quotidienne initiale de ciclosporine A est de 2,5 à 5 mg/kg pour les adultes et de 6 mg/kg pour les enfants. Selon la morphologie de la glomérulonéphrite, une diminution de la protéinurie est généralement observée en 1 à 3 mois. Le taux sanguin de ciclosporine A n'est pas toujours corrélé à l'efficacité du traitement, mais il est utile pour surveiller la prise du médicament par le patient et détecter d'éventuelles interactions de la ciclosporine A avec d'autres médicaments. La surveillance de la fonction rénale est obligatoire: une augmentation de la créatinine de 30 % par rapport au taux initial nécessite une diminution de la dose de ciclosporine A de 30 à 50 %.

Les effets secondaires les plus graves sont la néphrotoxicité, dose-dépendante et généralement réversible, et le développement d’une hypertension artérielle, associée à un spasme de l’artériole glomérulaire afférente.

D’autres effets secondaires incluent l’hypertrichose et l’hypertrophie gingivale (l’azithromycine aide à traiter cette dernière; le métronidazole peut également aider).

La néphrotoxicité de la ciclosporine lors d'une administration prolongée est souvent difficile à évaluer cliniquement. L'administration continue de ciclosporine pendant 12 à 38 mois s'accompagne d'une augmentation significative de la fibrose tubulo-interstitielle, dont la sévérité lors des biopsies répétées est corrélée au nombre de glomérules présentant une sclérose segmentaire lors de la première biopsie, au taux de créatinine au moment de la première biopsie et à une dose de ciclosporine supérieure à 5,5 mg/kg par jour. L'apparition d'une néphrotoxicité peut ne pas être cliniquement perceptible, car il n'existe pas de corrélation directe entre la gravité des lésions structurelles et l'état de la fonction rénale. Pour prévenir la néphrotoxicité, un apport hydrique adéquat et l'exclusion, dans la mesure du possible, des autres médicaments néphrotoxiques, en particulier des AINS, sont nécessaires, car chez les patients hypovolémiques, le blocage de la production de prostaglandines peut fortement altérer le débit sanguin rénal.

Après l'arrêt de la cyclosporine A, une récidive du syndrome néphrotique est possible et le syndrome néphrotique corticodépendant peut devenir dépendant de la cyclosporine A. Cependant, les patients présentant des complications liées à la corticothérapie tolèrent assez bien la cyclosporine A.

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Tacrolimus (FK-506) et mycophénolate mofétil

Actuellement, des tentatives sont faites pour utiliser de nouveaux immunosuppresseurs en néphrologie: le tacrolimus et le mycophénolate mofétil.

Le tacrolimus (FK-506) est un inhibiteur de la calcineurine, dont le mécanisme d'action est similaire à celui de la cyclosporine A. Il inhibe de manière relativement sélective les lymphocytes T auxiliaires CD4; il inhibe peut-être un peu plus fortement la libération de cytokines; un effet inhibiteur sur la production du facteur de perméabilité vasculaire ne peut être exclu. Lors d'une expérience, l'introduction du FK-506 a prévenu le développement d'une néphrite auto-immune chez le rat.

Le tacrolimus présente le même spectre de nombreux effets secondaires que la cyclosporine A: néphrotoxicité aiguë et chronique, neurotoxicité, hypertension, hyperlipidémie, augmentation des taux de potassium et d'acide urique.

Le mycophénolate mofétil, un dérivé de l'acide mycophénolique, est un inhibiteur de l'inosine monophosphate déshydrogénase. Il réduit les nucléotides guanidiques dans les cellules, inhibe sélectivement la prolifération des lymphocytes T et B, la production d'anticorps et la formation de lymphocytes T cytotoxiques. De plus, il inhibe la glycosylation des molécules d'adhésion, ce qui peut affecter l'afflux de lymphocytes dans les sites d'inflammation lors de rejets de greffe. Il est principalement utilisé en transplantation. Il inhibe la prolifération des cellules mésangiales de rat et d'humain en culture tissulaire sans développer de nécrose cellulaire ni d'apoptose.

Le mycophénolate mofétil provoque de nombreux effets secondaires gastro-intestinaux graves: nausées, vomissements, diarrhée, qui nécessitent une réduction de la dose, voire l’arrêt du traitement contre la glomérulonéphrite. Une leucopénie se développe avec la même fréquence qu’avec l’azathioprine. Le risque d’infections opportunistes augmente.

La nouvelle forme du médicament (Mayfortic), qui est soluble uniquement dans l'intestin, provoque moins d'effets secondaires gastro-intestinaux et ouvre la voie à une utilisation plus large de ce médicament.

Français Les observations cliniques de glomérulonéphrite sont encore peu nombreuses. Ainsi, F. Schweda et al. (1997) ont obtenu une rémission sous tacrolimus chez une jeune femme présentant des modifications minimes des glomérules et du SN, résistante aux glucocorticoïdes et à la cyclosporine A, pendant 20 mois sans effets secondaires visibles. M. Choi et al. (1997) ont utilisé le mycophénolate mofétil pour traiter 8 patients atteints d'un syndrome néphrotique dépendant des stéroïdes ou de la cyclosporine A (avec des bases morphologiques différentes); l'état s'est amélioré chez 6 patients. La plus grande expérience a été obtenue dans des essais contrôlés chez des patients atteints de néphrite lupique proliférative diffuse, où le mycophénolate mofétil a été utilisé comme traitement suppressif [Chan, 2000] ou d'entretien [Contreras, 2004]. La principale conclusion de ces études est que le mycophénolate mofétil est aussi efficace que le cyclophosphamide pour provoquer une rémission de la néphrite, mais augmente la survie des patients en raison d’un nombre moindre de complications septiques.

Schémas combinés pour le traitement de la glomérulonéphrite

Parmi les schémas thérapeutiques combinés, les schémas thérapeutiques les plus courants sont les glucocorticoïdes avec cytostatiques et les schémas dits à 4 composants.

Les glucocorticoïdes associés à divers cytostatiques peuvent être administrés par voie orale ou parentérale. Par exemple, un traitement pulsé par la méthylprednisolone est administré, suivi d'une administration orale de prednisolone et de cytostatiques, ou un traitement pulsé par le cyclophosphamide et la méthylprednisolone. Les schémas thérapeutiques combinés suivants sont utilisés: le premier jour, 800 à 1 200 mg de cyclophosphamide et 1 000 mg de méthylprednisolone ou de prednisolone sont administrés par voie intraveineuse; les deux jours suivants, seule la méthylprednisolone ou la prednisolone.

Un schéma thérapeutique unique, alternant glucocorticoïdes et cytostatiques, a été proposé par S. Ponticelli et al. (1984). Durant les 3 premiers jours du premier mois de traitement, la méthylprednisolone est administrée par voie intraveineuse (1 000 mg). Les 27 jours suivants, la méthylprednisolone est administrée par voie orale quotidiennement à la dose de 0,4 mg/kg, soit 28 mg pour un poids corporel de 70 kg. Durant le deuxième mois de traitement, le patient prend uniquement de la chlorbutine à très forte dose (0,2 mg/kg x jour), soit 14 mg pour un poids corporel de 70 kg. Ce cycle de 2 mois est répété 3 fois; la durée totale du traitement est de 6 mois.

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Traitement de six mois à base de méthylprednisolone et de chlorbutine (schéma PONTICELLI)

A. Mois 1er, 3e, 5e

Méthylprednisolone - 1000 mg par voie intraveineuse pendant 3 jours, suivi d'une administration orale de prednisolone, 0,5 mg/kg/jour) - pendant 27 jours.

B. Mois 2, 4, 6

Chlorbutine (0,2 mg/kg/jour) - pendant 30 jours

Recommandations:

Méthylprednisolone intraveineuse - la dose peut être réduite à 500 mg par impulsion chez les patients pesant moins de 50 kg.

Chlorbutine - la dose doit être réduite à 0,1 mg/kg/jour) si le taux de leucocytes est inférieur à 5 000 cellules/mm3 ^et complètement arrêtée si le taux est inférieur à 3 000 cellules/ ^mm3.

Modifications possibles

La chlorbutine est indiquée à la dose de 0,1 mg/kg par jour:

• chez les jeunes hommes pour prévenir l’azoospermie;
• chez les patients ayant développé une leucopénie après 1 mois de traitement.

En 1968, P. Kincaid-Smith a proposé d'associer des immunosuppresseurs (prednisolone et cytostatiques) à des anticoagulants (héparine puis warfarine) et à des antiagrégants plaquettaires (dipyridamole 400 mg/jour) dans le traitement de la glomérulonéphrite à progression rapide. Plus tard, cette association a été appelée schéma à 4 composants. Des schémas similaires sont également utilisés, où la chlorbutine est prescrite à la place du cyclophosphamide. De plus, un schéma modifié a été proposé: prednisolone à la dose de 60 mg/jour, azathioprine à la dose de 2 mg/kg/jour, dipyridamole à la dose de 10 mg/kg/jour et héparine à une dose provoquant un doublement du temps de thrombine sont prescrits pendant 8 semaines. Ensuite, pendant un an, le traitement de la glomérulonéphrite est poursuivi par l'azathioprine et le dipyridamole aux mêmes doses, et l'héparine est remplacée par la phényline (à une dose doublant le temps de prothrombine). Des schémas thérapeutiques similaires sans prednisolone sont recommandés.

Chez certains patients présentant une insuffisance rénale lentement progressive, un traitement agressif par corticoïdes et/ou cytostatiques peut améliorer la fonction rénale. Cependant, les patients insuffisants rénaux sont plus sensibles aux effets secondaires des immunosuppresseurs. Par conséquent, le traitement de la glomérulonéphrite ne doit être envisagé que s'il existe une réelle chance d'amélioration.