Traitement glomérulonéphrite

Le traitement de la glomérulonéphrite se charge des tâches suivantes:

• évaluer l'ampleur de l'activité et la probabilité de progression du jade et si elles justifient le risque d'application de certains effets thérapeutiques;
• réaliser le développement inverse de dommages aux reins (idéalement - récupération complète);
• arrêter la progression de jade ou au moins ralentir le taux d'augmentation de l'insuffisance rénale.

Traitement étiologique de la glomérulonéphrite

Le développement inverse des dommages rénaux peut être atteint principalement par une approche étiologique du traitement, mais ce traitement de la glomérulonéphrite n'est possible que chez quelques patients. Le traitement étiologique est l'utilisation d'antibiotiques dans la néphrite post-streptococcique et la néphrite associée à l'endocardite infectieuse subaiguë; les médicaments antiviraux pour la glomérulonéphrite associée au virus; traitement spécifique de la néphrite syphilitique et paludéenne paratuberculeuse avec libération de complexes immuns et guérison complète; l'enlèvement de la tumeur dans le syndrome néphrotique paranéoplasique; l'arrêt de la prise du médicament approprié qui a causé la néphrite médicamenteuse; abstinence persistante dans la néphrite alcoolique, l'exclusion des facteurs allergiques dans la néphrite atopique.

Reprise au temps opportun du élimination facteur étiologique est très réelle, comme en témoigne notre observation des patients néphrite causée par endocardite infectieuse subaiguë, paratuberkuloznym jade paranéoplasique IgA-néphrite et d'autres.

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Traitement pathogénétique de la glomérulonéphrite

Conduire à la régression de la glomérulonéphrite, arrêter ou ralentir sa progression peut le traitement pathogénique de glomérulonéphrite, destiné à ceux ou d'autres pathogenèse: processus immunitaires, l'inflammation, la coagulation intravasculaire. Dans une certaine mesure, le traitement antihypertenseur s'applique également à la thérapie pathogénique et, dans certains cas, au traitement diurétique.

La plupart des fonds thérapie pathogénique de néphrite ( glucocorticoïdes, agents cytotoxiques, y compris sélective, l' héparine, plasmaphérèse) dispose d' un large éventail d'actions qui interfèrent dans les processus homéostatique provoquent souvent des complications graves, ce qui permet d'appeler leurs méthodes de traitement de la néphrite « active » ou « agressif ». Rendez - vous un traitement actif montré dans les étapes de la néphrite lorsque le rôle évident des processus inflammatoires immunitaires ou une coagulation intravasculaire dans la progression de la maladie.

L'évaluation complexe des manifestations cliniques et l'image morphologique de la maladie est une approche optimale pour déterminer le degré d'activité du processus et la gravité de la néphrosclérose.

Le traitement de la glomérulonéphrite est le suivant:

• avec une glomérulonéphrite de haute activité, en particulier une glomérulonéphrite avec syndrome néphrotique, un traitement immunosuppresseur est nécessaire. Seulement en présence de contre-indications à la thérapie active ou l'impossibilité de la conduire pour une raison quelconque est limitée à un traitement symptomatique, ainsi que la nomination des inhibiteurs de l'ECA et des statines;
• avec le premier syndrome néphrotique, en particulier sans hématurie et hypertension, le traitement de la glomérulonéphrite avec des glucocorticoïdes est indiqué. Lors des rechutes suivantes, le traitement commence par des glucocorticoïdes (si le premier épisode de traitement par glucocorticoïdes était efficace), des cytostatiques ou de la cyclosporine sont prescrits;
• avec des formes progressives de néphrite (avec une augmentation rapide du taux de créatinine), de fortes doses de glucocorticoïdes et de cytostatiques sont administrées à l'intérieur et / ou sous forme d'impulsions;
• pour les néphrites latentes avec protéinurie> 1 g / jour, les inhibiteurs de l'ECA sont indiqués;
• il n'y a pas de tactique uniforme pour les formes hématuriques (voir «Traitement de la néphropathie à IgA»).

Actuellement, les groupes de médicaments suivants sont utilisés pour traiter la néphrite: les glucocorticoïdes, les médicaments cytotoxiques, les inhibiteurs de l'ECA, les anticoagulants, les antiagrégants, les hypolipidémiants; dans certaines situations, la méthode d'immunosuppression «mécanique» - plasmaphérèse - est d'une grande importance.

Glucocorticoïdes et traitement de la glomérulonéphrite

Les glucocorticoïdes pendant plusieurs décennies restent l'un des principaux moyens de traitement pathogénétique de la néphrite.

Mécanismes d'action

Les glucocorticoïdes possèdent des effets anti-inflammatoires et immunosuppressives, interférant d'une part, à la fonction des cellules inflammatoires et la formation de facteurs de l'inflammation humorales, et d'autres - dans la réponse immunitaire, avec plus dans la cellule par rapport à l'anticorps.

Les principaux mécanismes d'action des glucocorticoïdes, conduisant à la suppression de la réponse inflammatoire et de la réponse immunitaire, sont:

• la redistribution des cellules inflammatoires et du système immunitaire de la circulation sanguine vers d'autres organes du système immunitaire, ce qui réduit leur entrée dans le foyer inflammatoire et inhibe ainsi le développement de la réaction inflammatoire;
• l'inhibition de la production de nombreux médiateurs impliqués dans la persistance et la réponse immunitaire et l'inflammation (cytokines, les métabolites de l'acide arachidonique, les radicaux d'oxygène actif, des enzymes protéolytiques, etc.), ainsi que la sensibilité réduite à ces médiateurs de cellules inflammatoires et immunitaires (inhibition de la synthèse des récepteurs de la membrane pour les cytokines, en augmentant la production d'antagonistes des récepteurs, etc.).

Influence sur la réaction inflammatoire

Les glucocorticoïdes interfèrent dans toutes les étapes de la réponse inflammatoire. Le degré d'activité anti-inflammatoire des glucocorticoïdes est lié à leur concentration dans les sites d'inflammation, et dépend donc de la dose et de la voie d'administration.

Les glucocorticoïdes de perturber l'adhésion des neutrophiles humains à l'endothélium des capillaires, inhibent l'influx de macrophages, affectent leur libération du bloc fonctionnel de cytokines (IL-1, IL-6, TNF-alpha, et d'autres.) Et inhiber la production de macrophages certaines enzymes protéolytiques (collagénase, élastase, activateur du plasminogène); tandis que les glucocorticoïdes inhibent l'activité anti-tumorale et anti-microbien de macrophages.

En outre, lorsqu'ils sont administrés par voie intraveineuse à des doses élevées, les glucocorticoïdes modifient la structure chimique de la membrane basale des glomérules avec une diminution subséquente de la protéinurie.

Effet sur la réponse immunitaire

Chez les humains, les glucocorticoïdes provoquent une lymphopénie transitoire, inhiber la présentation de l'antigène par les macrophages à des cellules T, l'activation des lymphocytes T (par réduction de la production d'IL-2) - helper, suppresseur et des sous-ensembles cytotoxiques.

Contrairement aux cellules T, les cellules B sont moins sensibles aux glucocorticoïdes. L'effet des glucocorticoïdes sur la production d'anticorps dépend de la dose: faible ne l'affecte pas, tandis que les plus élevés peuvent réduire le niveau d'immunoglobulines (en supprimant l'activité des T-helpers).

Lorsqu'ils sont administrés par voie intraveineuse à des doses élevées, les glucocorticoïdes exercent un effet plus prononcé sur les cellules T: en supprimant la production d'un certain nombre de cytokines qui augmentent la perméabilité de la membrane basale des glomérules; réduction de la perméabilité vasculaire causée par des complexes immuns.

Avec des positions cliniques est important de garder à l'esprit: pour supprimer la migration des leucocytes dans les sites inflammatoires et les réponses immunitaires cellulaires nécessitent des doses plus faibles de glucocorticoïdes, et pour la suppression de l'activité fonctionnelle des leucocytes et de l'immunité humorale - des doses plus élevées de glucocorticoïdes.

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Indications pour la nomination des glucocorticoïdes dans la néphrite

Les indications communes pour la nomination des glucocorticoïdes dans la néphrite sont:

• activité rénale marquée;
• présence de syndrome néphrotique sans hypertension sévère et hématurie (changements morphologiques - glomérulaires minimes, néphrite mésangioproliférative et membraneuse).

Le traitement à la glomérulosclérose focale segmentaire moins prometteuse, glomérulonéphrite mésangiocapillaire et glomérulosclérose diffuse dans l'issue d'une glomérulonéphrite de réalisation.

Des indications particulières pour des variantes clinico-morphologiques individuelles de la glomérulonéphrite seront examinées ci-dessous.

Méthodes (schémas) de la thérapie glucocorticoïde dans la néphrite

Il existe différents modes (modes) d'utilisation des glucocorticoïdes pour la glomérulonéphrite. Pour atteindre des concentrations efficaces de glucocorticoïdes dans les domaines de l'inflammation et l'œdème immunitaire dans le tissu rénal où le flux sanguin est réduit de manière significative, le mode efficace 2 de l'administration de glucocorticoïdes - longue administration quotidienne de doses élevées et modérément élevées de glucocorticoïdes (prednisolone) doses hyperfréquences vers l'intérieur et par voie intraveineuse (appelées impulsions) glucocorticoïdes (méthylprednisolone ou prednisolone).

Prise quotidienne de fortes doses de prednisolone

Selon la gravité de la glomérulonéphrite, la prednisolone à haute dose [1-2 mg / kghsut] pendant 1-2 mois] peut être administrée par voie orale en 2-3 doses (la partie principale le matin) ou une fois le matin. Dans le premier cas, avec une administration fractionnée de prednisolone, un meilleur contrôle de l'inflammation rénale est atteint, mais des effets secondaires plus immédiats sont plus susceptibles de se développer et plus prononcés. Par conséquent, certains auteurs recommandent à la première occasion (signes cliniques d'amélioration) de transférer le patient d'une admission fractionnelle à une admission unique. Ensuite, lorsque l'effet positif est atteint, la dose quotidienne est lentement réduite au niveau de soutien le plus bas possible.

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Prendre de fortes doses de prednisolone tous les deux jours

Lorsque la prise de glucocorticoïdes dans un jour est beaucoup moins qu'avec l'apport quotidien, la fonction du système hypothalamo-hypophyso-surrénalien est supprimée. Dans ce cas, la dose de prednisolone, que le patient prend tous les deux jours chaque matin, équivaut à une double dose journalière d'apport quotidien. Cette méthode est utilisée le plus souvent en pédiatrie, moins souvent chez l'adulte. L'efficacité est proche du schéma conventionnel, mais les effets secondaires sont moins fréquents, les enfants n'ont pas de retard de croissance. Un tel régime alternatif est spécialement indiqué pour la thérapie d'entretien.

Pulse-thérapie avec méthylprednisolone

Pour atteindre rapidement des concentrations très élevées de glucocorticoïdes dans le plasma sanguin de méthylprednisolone d'impulsion pendant de nombreuses années utilisées pour le traitement des crises de rejet d'allogreffe rénale. Le nombre de complications, en règle générale, était faible. Une approche similaire est utilisée pour le traitement de la glomérulonéphrite en croissant rapidement progressive, et d'autres formes graves de la glomérulonéphrite, et sans formation écoulement semi-lunaire (par exemple glomérulonéphrite proliférative diffuse chez les patients atteints de lupus érythémateux systémique). La procédure consiste en perfusion intraveineuse pendant 20 à 40 min de 0,5 à 1,5 g de méthylprednisolone (ou prednisolone, est un peu moins efficace dans ce cas) qui est répétée 2 fois de plus au cours des jours suivants pour une dose totale de 3 à 4 g de la drogue . Avec près de 30 ans d'expérience dans l'utilisation de cette méthode d'introduction des glucocorticoïdes (depuis 1977), nous la considérons comme un moyen relativement sûr de maîtriser rapidement une inflammation sévère des glomérules. La méthode est contre-indiquée chez les patients souffrant d'hypertension sévère, ainsi que chez les patients atteints de myocardite ou de cardiomyopathie sévère.

Thérapie de soutien

Après le cours de traitement à haute dose (habituellement dans les 2 mois) réduire la dose (généralement au cours de la même période et dans les maladies systémiques plus lentement) pour soutenir (10-20 mg / jour). Calendrier traitement d'entretien déterminé de façon empirique, généralement 2 mois, parfois (surtout dans la glomérulonéphrite associée à des maladies systémiques) nécessite un traitement d'entretien à long terme, même pendant plusieurs années, en prenant le médicament tous les jours provoque moins d'effets secondaires que la thérapie glucocorticoïde quotidienne, y compris lorsque la dose de glucocorticoïdes pour un traitement alternatif est 2 à 3 fois plus élevée qu'avec l'apport quotidien. À cet égard, la meilleure thérapie d'entretien tactique avec glucocorticoïdes est considéré comme diminuer la dose quotidienne du niveau le plus bas possible, puis de passer à un régime alternatif en utilisant une dose quotidienne de 2 fois la réception.

Si la suppression de l'activité de la glomérulonéphrite ou de maintenir une fonction rénale normale nécessitent des doses trop élevées de glucocorticoïdes, s'il y a des effets secondaires rapides du traitement glucocorticoïde, il est des prescriptions recommandables effet cytostatique. Cela permet l'utilisation de plus petites doses de glucocorticoïdes et donc de réduire le risque d'effets secondaires.

Les effets secondaires des glucocorticoïdes

Les effets indésirables des glucocorticoïdes peuvent se produire rapidement (euphorie, la dépression, l'insomnie, augmentation de l'appétit, la psychose de corticoïdes, la rétention d'eau, une diminution de la tolérance au glucose), et un peu de temps après le début du traitement (l'obésité, la myopathie, striae, atrophie de la peau, l'hirsutisme, la cataracte, un retard de croissance , le diabète de stéroïdes, l'ostéoporose, la nécrose avasculaire et les fractures osseuses, l'acné et les infections opportunistes). Les premiers disparaissent après l'abolition de la corticothérapie, ce dernier pouvant persister longtemps.

L'élimination abrupte des glucocorticoïdes après leur longue réception entraîne une crise surrénalienne potentiellement mortelle. Les signes d'une crise surrénale à venir incluent le malaise, la fièvre, les muscles et les maux de tête, la transpiration et l'hypotonie avec des membres chauds en raison de la dilatation des vaisseaux périphériques.

Médicaments cytostatiques (cytotoxiques) et traitement de la glomérulonéphrite

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Agents alkylants (cyclophosphamide et chlorobutine)

Le cyclophosphamide (CFA) et le chlorbutin sont des composés alkylants qui sont absorbés dans l'intestin lorsqu'ils sont ingérés, puis convertis en métabolites actifs dans le foie. Le principal mécanisme d'action de ces métabolites est la réticulation des acides nucléiques, ce qui perturbe le processus de transcription de l'information nécessaire à la synthèse des protéines et, par conséquent, à la division cellulaire.

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Cyclophosphamide

La demi-vie de cyclophosphamide est de 6 heures, et il s'allonge avec l'accueil simultané de l'allopurinol. À très haute dose, le cyclophosphamide inhibe la division de toutes les cellules du corps et, cliniquement, les conséquences les plus importantes de la suppression de la moelle osseuse. Lorsqu'ils sont pris par voie orale à des doses qui réduisent le niveau des globules blancs de 3000 cellules. / Ml (nombre de cellules neutrophiles 1500. / L), la réponse immunitaire à de nouveaux antigènes (à médiation par les lymphocytes T et B) a inhibé. Dans ces doses, cyclophosphamide a moins d'effet sur l'inflammation, peut supprimer la prolifération des fibroblastes et ainsi le développement de la fibrose, mais son principal effet est la suppression du système immunitaire.

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Prendre du cyclophosphamide à l'intérieur

Le cyclophosphamide est habituellement pris par voie orale à la dose de 2 à 2,5 mg / (kilogramme). Avec des dommages graves aux reins (par le type de glomérulonéphrite rapidement progressive) avec vascularite systémique peut commencer avec une dose de 3,5-4 mg / kghsut). On suppose que le nombre de leucocytes dans le sang périphérique est réduit à environ 3500 cellules / μl (mais pas moins de 3000 cellules / μl), tandis que le nombre de neutrophiles devrait être de 1000-1500 cellules / μl. Le nombre de globules blancs diminue en quelques jours ou semaines. Au cours de cette période, il est très important d'induire une immunosuppression au moins tous les deux jours pour vérifier le nombre de leucocytes dans le sang périphérique, de sorte que lors de la réduction du nombre de comptes en dessous du niveau de dose admissible pourrait être diminuée ou supprimée.

Depuis la stabilisation du taux de leucocytes, leur contenu doit être surveillé au moins une fois toutes les deux semaines. Avec le temps, la dose de cyclophosphamide nécessaire pour maintenir les leucocytes au bon niveau doit être réduite. Si la prednisolone est prescrite en même temps que le cyclophosphamide (qui protège la moelle osseuse contre la suppression), il est nécessaire de réduire la dose de cyclophosphamide en diminuant la dose de prednisolone.

Les effets secondaires du traitement à la cyclophosphamide

Les effets secondaires dans le traitement de cyclophosphamide peut être à court terme, disparaître après l'arrêt du traitement (nausées, vomissements, diarrhée, alopécie et infection ne se développe dans la période de leucopénie), et à long terme (échec des gonades avec la probabilité de l'infertilité ultérieure, il est nécessaire d'avertir les patients, la cystite hémorragique, tératogène effet, tumeurs et infections chroniques). Lorsque la dose cumulative de 200 mg / kg lourd probabilité d'effets secondaires est faible, mais elle augmente de manière significative à la dose cumulée supérieure à 700 mg / kg. A cet égard, lorsqu'on aborde la question du traitement à long terme avec les patients de cyclophosphamide (en particulier les jeunes hommes) doivent les informer sur les complications possibles. À des doses très élevées, le développement du syndrome de sécrétion inadéquate d'ADH est possible.

Pulse-thérapie intraveineuse de cyclophosphamide

L'équipe de recherche en néphrologie, dirigée par J. Balow et A. Steinberg (National Institutes of Health, Etats - Unis), au début des années 80 a suggéré pour le traitement des patients atteints de lupus glomérulonéphrite « thérapie d'impulsion » cyclophosphamide, qui est considéré à l'heure actuelle, et est très efficace en même temps a moins d'effets secondaires que l'ingestion conventionnelle de cyclophosphamide. Nous avons utilisé une dose de 0,5 à 2,0 g / m ² de surface corporelle, provoque une diminution maximale de comptage de globules blancs de 2000- 3000 cellules. / L, qui se produit entre les jours 8-12 m, puis les leucocytes sont revenus à la normale d' environ 3 minutes semaine. Les légumineuses étaient utilisées tous les 3 mois, la durée du traitement était de 2 ans ou plus. Il a été constaté que la fréquence des complications de la vessie dans ce mode (1 impulsion en 3 mois) est significativement réduite. Ceci est probablement dû au fait que la durée de contact de métabolites toxiques de cyclophosphamide avec la paroi de la vessie est réduite à environ 36 heures tous les 3 mois et la dose totale au cours des 3 mois diminue également. Les infections à la fois lourd et moins graves (par exemple, l'herpès zoster), ont continué de se produire, surtout pendant la chute maximale du nombre de leucocytes. Le problème sérieux restait l'aménorrhée, bien que sa fréquence diminuât légèrement (45% au lieu de 71%, ce qui est observé avec un traitement oral prolongé).

Dans les années suivantes, cela et plus encore dans quelques centres ont offert de nouveaux modes d'utilisation de cyclophosphamide, notamment une augmentation du taux d'impulsion jusqu'à 1 fois par mois dans la phase initiale de la thérapie dans le traitement du lupus, ainsi que la glomérulonéphrite idiopathique chronique. L'efficacité du traitement peut être jugée au plus tôt 6 mois. En cas de signes d'amélioration, poursuivre le traitement par glomérulonéphrite pendant 3 mois supplémentaires; à l'avenir - si nécessaire pour continuer le traitement, les pauses entre les légumineuses devraient être augmentées à 2-3 mois. Le risque de développer des effets secondaires dépend de la dose totale du médicament.

Lorsque vous effectuez une thérapie par impulsions avec le cyclophosphamide, les conditions suivantes doivent être remplies:

• pour empêcher la moelle osseuse sévère suppression dose du médicament doit correspondre au niveau de GFR, sous forme de métabolites de cyclophosphamide excrétés par les reins (préparation est administrée par voie intraveineuse dans 150 à 200 ml de solution de chlorure de sodium isotonique pendant 30-60 minutes):
  • à la normale CF - 15 mg / kg de poids corporel du patient (ou d' environ 0,6 à 0,75 g / m ² de surface corporelle);
  • KF au moins 30 ml / min - 10 mg / kg (ou d' environ 0,5 g / m ² ).
• nombre strict de globules blancs de contrôle dans la journée 10 et 14 après le traitement d'impulsion: numération chute de globules blancs - 4000 cellules / mm - augmenter la dose suivante <2000 cellules / mm réduire la dose suivante de 25%, avec des niveaux leucocytaires.>. Cyclophosphamide à 25% (jusqu'à 1 g / m ² );
• pour la prévention des nausées et des vomissements recommander des antagonistes des récepteurs de la sérotonine: Reglan 10 mg trois fois par jour, 4-8 mg d'ondansétron vers l'intérieur 3-4 fois toutes les 4 h (ou - ou Navoban Latran); peut être combiné avec une dose unique de 10 mg de dexaméthasone à l'intérieur;
• afin d'éviter l'effet toxique des métabolites du cyclophosphamide sur la muqueuse de la vessie: stimulation de la fréquence urinaire (haute consommation à l'intérieur du fluide) et recevant mesna reliant des métabolites toxiques de la vessie (4 fois toutes les 3 heures, la dose totale correspond à 80% de la dose de cyclophosphamide).

A l'aide de méthodes de modélisation mathématique, des signes pronostiques ont été révélés permettant de supposer la sensibilité du patient à une thérapie par des doses ultra-élevées de cyclophosphamide, évitant ainsi l'administration injustifiée d'immunosuppresseurs. Les résultats de l'analyse, menée chez 44 patients atteints de glomérulonéphrite, indiquent que:

• le traitement de la glomérulonéphrite avec des doses ultra-élevées de cyclophosphamide tolère de façon satisfaisante la majorité (89%) des patients atteints de glomérulonéphrite chronique;
• à la fin du traitement, un effet positif a été observé chez près de 50% des patients précédemment résistants à la thérapie immunosuppressive orale;
• un bon résultat à long terme peut être attendu chez les patients avec un taux normal de créatinine et la durée de la maladie pas plus de 2 ans. La précision des prévisions (en particulier à la limitation élevée de taux de créatinine et plus de 2 ans de la maladie) augmente lors de la biopsie rénale: une plus grande efficacité peut supposer avec MN et GNMP uH, inférieure - avec glomérulosclérose segmentaire et focale, et l'incarnation sclérosante glomérulonéphrite. Cependant processus d'étage de l'activité immunologique cruciale: lorsque tous les modes de réalisation ci-dessus morphologique survie à une activité élevée de l'indice morphologique;
• pour obtenir l'effet (chez les patients potentiellement sensibles au cyclophosphamide), un traitement à long terme par glomérulonéphrite (au moins 6,0 g de cyclophosphamide pendant 6 mois ou plus) est nécessaire. Un traitement inadéquat aggrave fortement le pronostic, en particulier avec un taux élevé de créatinine;
• réponse positive du patient à la fin du traitement (rémission complète ou partielle) - un indicateur d'un bon pronostic à long terme;
• l'absence de réponse immédiate rend improbable une bonne prévision.

Chlorbutine

Attribuer une dose de 0,1-0,2 mg / kght). La demi-vie est de 1 heure; il est complètement métabolisé. La chlorobutine agit plus lentement que la cyclophosphamide, et la suppression de la moelle osseuse associée se développe moins rapidement et est plus souvent réversible. Les effets secondaires comprennent les troubles gastro-intestinaux et l'insuffisance gonadique. Les effets secondaires les plus rares sont la fibrose pulmonaire, les crises convulsives, la dermatite et les lésions hépatiques toxiques. Les tumeurs se développent moins fréquemment que lorsqu'elles sont traitées avec du cyclophosphamide.

Chez les jeunes hommes, le cyclophosphamide est préféré (moins gonadotoxique que le chlorbutin) à une dose <2 mg / (kg); chez les femmes et les hommes âgés - chlorbutin (les ovaires sont moins sensibles à l'effet toxique des drogues alkylantes) à une dose de 0,15 mg / (kilogramme).

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Antimétabolites et traitement de la glomérulonéphrite

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Azathioprine

L'azathioprine, un analogue de la base purique de l'hypoxanthine, est un dérivé de la 6-mercaptopurine. Les métabolites de l'azathioprine inhibent les enzymes nécessaires à la synthèse de l'ADN, supprimant ainsi toute réponse immunitaire nécessitant une division cellulaire. Azathioprine prendre une dose de 1-3 mg / kg / kghsut), où la dose est ajustée de manière à maintenir le nombre de leucocytes dans le sang est d'au moins 5000 cellules. / Ml. L'effet secondaire principal est la suppression de la moelle osseuse, en particulier la neuropathie avec le développement d'infections. D'autres complications sont l'anémie, la thrombocytopénie, l'hépatite, la dermatite, stomatite, alopécie, troubles gastro-intestinaux et un risque accru de développer des tumeurs, en particulier le cancer de la peau et le lymphome.

En général, en comparaison avec le cyclophosphamide, l'azathioprine agit moins activement sur l'inflammation rénale, mais provoque moins de complications sérieuses. Chez les patients présentant des signes d'insuffisance rénale, il n'est pas recommandé d'administrer de l'azathioprine en même temps que de l'allopurinol, ce qui bloque son inactivation.

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Immunosuppresseurs sélectifs et traitement de la glomérulonéphrite

Cyclosporine A

La ciclosporine A - un polypeptide cyclique d'origine fongique - a été synthétisée en 1980. Elle est éliminée du corps par le foie par les voies biliaires. Effet de la cyclosporine A sur la réponse immunitaire non seulement en raison de l'activité de suppression de cellules T auxiliaires au moment de la présentation de l'antigène, mais la production d'IL-2, la prolifération des cellules T cytotoxiques, et aussi indirectement (par l'intermédiaire de l'inhibition de lymphocytes T) activation des cellules B. Sur la réponse anticorps déjà développée, la cyclosporine A n'a aucun effet.

La plus grande expérience avec la cyclosporine A a été accumulée dans la transplantation rénale. Ces dernières années, il a été utilisé pour le traitement d'un syndrome néphrotique résistant aux stéroïdes, avec des doses plus faibles prescrites pour prévenir les effets néphrotoxiques qu'avec la transplantation rénale. Selon certaines données, contrairement aux patients ayant un rein transplanté, l'efficacité de la cyclosporine A chez les patients atteints de glomérulonéphrite n'est pas si clairement liée à la concentration du médicament dans le plasma sanguin.

La cyclosporine A peut être un traitement alternatif pour les patients atteints de glomérulonéphrite avec un syndrome néphrotique cortico-résistant ou cortico-dépendant. Principalement, ce sont les patients avec des changements minimes (lipoid de néphrose) et glomérulosclérose segmentaire et focale dans la pathogenèse de qui jouent un lymphokines de surproduction de rôle avec la ciclosporine A. Réprimées

La fréquence des résultats positifs du traitement est au minimum d'environ 80%, avec FSGS - 50%. Dans nos observations, le traitement par glomérulonéphrite avec cyclosporine A était accompagné d'une rémission chez 20 des 25 patients avec un syndrome néphrotique stéroïdodépendant et résistant aux stéroïdes.

Avant le traitement, il est nécessaire d'effectuer une biopsie rénale : la sclérose interstitielle, l'atrophie canalaire ou la lésion vasculaire interfèrent avec l'administration de cyclosporine A. Chez les patients de plus de 60 ans, le médicament augmente le risque de développer des tumeurs.

La dose initiale de cyclosporine A par jour pour les adultes est de 2,5 à 5 mg / kg, pour les enfants de 6 mg / kg. Selon la morphologie de la glomérulonéphrite, une diminution de la protéinurie est habituellement observée dans les 1-3 mois. Le niveau de cyclosporine A dans le sang n'est pas toujours corrélé avec l'efficacité du traitement, mais il est utile pour surveiller la clarté de la prise du médicament aux patients et détecter l'interaction possible de la cyclosporine A avec d'autres médicaments. Contrôle obligatoire de la fonction rénale: augmenter le taux de créatinine de 30% par rapport à la fonction initiale nécessite une réduction de 30 à 50% de la dose de cyclosporine A.

Les effets secondaires les plus graves sont la néphrotoxicité, qui dépend de la dose et est habituellement réversible, et le développement de l'hypertension, associée à un spasme d'artérioles glomérulaires afférentes.

Les autres effets secondaires sont l' hypertrichose, l'hypertrophie gingivale (avec l'azithromycine, et éventuellement le métronidazole).

La néphrotoxicité de la cyclosporine avec son administration à long terme est souvent difficile à évaluer cliniquement. Cyclosporine de réception continue pour 12-38 mois accompagnée d'une augmentation significative de la fibrose tubulo-interstitielle, avec son poids dans des biopsies répétées en corrélation avec la sclérose segmentaire quantité glomérulaire dans une première biopsie, des niveaux de créatinine dans le premier moment de la biopsie, et une dose de cyclosporine supérieure à 5 , 5 mg / kg par jour. La néphrotoxicité peut être cliniquement négligeable, étant donné une corrélation directe entre la gravité des dommages structuraux et l'état de la fonction rénale non. Pour éviter néphrotoxicité apport nécessaire hydrique suffisant et l'expulsion aussi loin que possible, d'autres médicaments néphrotoxiques, en particulier les AINS, comme chez les patients ayant une hypovolémie du blocage des prostaglandines peut nuire considérablement le débit sanguin rénal.

Après l'abolition de la cyclosporine A, une rechute du syndrome néphrotique et un syndrome non-rythmique dépendant des stéroïdes peuvent devenir une dépendance à la cyclosporine A. Cependant, les patients présentant des complications de la corticothérapie tolèrent assez bien la cyclosporine A.

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Tacrolimus (FK-506) et mycophénolate mofétil

Actuellement, on tente d'appliquer de nouveaux immunosuppresseurs en néphrologie - tacrolimus et mycophénolate mofétil.

Tacrolimus (FK-506) - un inhibiteur de la calcineurine, par le mécanisme d'action est proche de la cyclosporine A, supprime de manière relativement sélective T-CD4 auxiliaires; éventuellement, supprime quelque peu la libération de cytokines; il est possible que l'effet inhibiteur sur la production du facteur de perméabilité vasculaire ne soit pas exclu. Dans l'expérience, l'introduction de FK-506 a empêché le développement de la néphrite auto-immune chez les rats.

Le tacrolimus a le même spectre que les nombreux effets secondaires que la cyclosporine A: néphrotoxicité aiguë et chronique, la neurotoxicité, l'hypertension, l'hyperlipidémie, l'augmentation du niveau de potassium et l'acide urique.

Mycophénolate mofétil, un dérivé de l'acide mycophénolique - un inhibiteur de l'inosine monophosphate déshydrogénase, épuise les nucleotides de guanidine dans les cellules, inhibe sélectivement la prolifération des lymphocytes T et des lymphocytes B, la production d'anticorps et la formation de lymphocytes T cytotoxiques. En outre, la glycosylation inhibe les molécules d'adhésion qui peuvent influer sur l'afflux de lymphocytes dans les lésions inflammatoires dans les greffes sont rejetées. Appliqué principalement en transplantologie. Inhibe la prolifération dans la culture des tissus, des cellules mésangiales de rat et le développement humain sans nécrose cellulaire ou l'apoptose.

Le mycophénolate mofétil est un certain nombre d'effets secondaires graves du tractus gastro-intestinal: nausées, vomissements, diarrhée, - à cause de ce qui est nécessaire pour réduire la dose ou d'annuler le traitement de la glomérulonéphrite. La leucopénie se développe avec la même fréquence qu'avec la prise d'azathioprine. Le risque de développer des infections opportunistes augmente.

Une nouvelle forme de la drogue (myforth), soluble seulement dans l'intestin, provoque moins d'effets secondaires de la part du tractus gastro-intestinal et ouvre la voie à une utilisation plus large de ce médicament.

Les observations cliniques avec glomérulonéphrite sont encore rares. Ainsi, F. Schweda et al. (1997) ont obtenu une rémission pendant le traitement avec le tacrolimus jeune femme avec glomérulaire changement minimal et NA résistant aux glucocorticoïdes et la cyclosporine A, pendant 20 mois, sans effets secondaires apparents. M. Choi et al. (1997) a été utilisé pour la thérapie de mycophénolate mofétil chez 8 patients avec stéroïde ou d'une cyclosporine syndrome néphrotique A-dépendant (avec base morphologique différente) - état amélioré chez 6 patients. La plus grande expérience acquise dans des essais contrôlés chez les patients atteints de néphrite lupique proliférative diffuse, qui a été utilisé comme thérapie mofetilamikofenolat écrasante [Chan, 2000] ou le soutien [Contreras, 2004]. La principale conclusion de ces études: Mycophénolate mofétil est aussi efficace que le cyclophosphamide, provoquant la rémission de la néphrite, mais augmente la survie des patients en raison de moins de complications septiques.

Traitement combiné de la glomérulonéphrite

Parmi les schémas thérapeutiques combinés, les schémas thérapeutiques les plus courants sont les glucocorticoïdes avec cytostatiques et le régime dit à 4 composants.

Glucocorticoïdes en combinaison avec divers cytostatiques peuvent être administrés par voie orale, ainsi que par voie parentérale. Par exemple, une pulsothérapie avec de la méthylprednisolone suivie d'une prise orale de prednisolone et de cytostatiques, une thérapie par impulsions avec du cyclophosphamide et de la méthylprednisolone. Appliquer être système combiné de thérapie d'impulsion: au 1 er jour de cyclophosphamide 800-1200 mg et 1000 mg de méthylprednisolone ou prednisolone dans les deux prochains jours - que méthylprednisolone ou prednisolone.

Un schéma particulier de réception avec alternance de glucocorticoïdes et de cytostatiques a été suggéré par S. Ponticelli et al. (1984). Au cours des 3 premiers jours à 1 mois de traitement méthylprednisolone par voie intraveineuse (1000 mg) à la prochaine dose orale quotidienne de méthylprednisolone 27 jours de 0,4 mg / kg, à savoir 28 mg avec un poids corporel de 70 kg; Au cours du 2ème mois de traitement, le patient prend de la chlorobutine seulement à une dose très élevée de 0,2 mg / kghs. 14 mg avec un poids corporel de 70 kg. Ce cycle de 2 mois est répété 3 fois; la durée totale du traitement est de 6 mois.

[53], [54]

Traitement de six mois à la méthylprednisolone et à la chlorobutine («schéma PONTICELLI»)

A. Mois 1 er, 3 e, 5 e

Methylprednisolone - 1000 mg par voie intraveineuse pendant 3 jours avec l'apport ultérieur de prednisolone par voie orale, 0,5 mg / kghs) - pendant 27 jours.

B. Mois 2 e, 4 e, 6 e

Chlorbutin - 0.2 mg Dkgsut) - dans les 30 jours

Recommandations:

Méthylprednisolone intraveineuse - une dose peut être réduite à 500 mg par impulsion chez les patients pesant moins de 50 kg.

Chlorbutin - la dose doit être réduite à 0,1 mg / kg) avec un nombre de globules blancs inférieur à 5000 cellules / mm ³ et complètement éliminé à un niveau inférieur à 3000 cellules / mm ³.

Modifications possibles

La chlorbutine est indiquée à la dose de 0,1 mg / kg par jour:

• chez les jeunes hommes pour prévenir l'azoospermie;
• chez les patients qui après 1 mois de traitement développé leucopénie.

En 1968 P.Kincaid-Smith g. A proposé de combiner le traitement des immunodépresseurs glomérulonéphrite rapidement progressive (prednisone et agents cytotoxiques) avec des anticoagulants (héparine, suivie par la warfarine de remplacement) et antiplaquettaire (dipyridamole 400 mg / jour). Plus tard, cette combinaison a été appelée le schéma à 4 composants. Des schémas similaires sont également utilisés, où le chlorbutin est utilisé à la place du cyclophosphamide. En outre, il est prévu un système modifié pendant 8 semaines prednisolone 60 mg / jour, azathioprine 2 mg / kghsut) dipyridamole 10 mg / kghsut), l'héparine - à la dose qui provoque un doublement du temps de thrombine. Puis, au cours de l'année continuer le traitement avec azathioprine glomérulonéphrite et dipyridamole dans les mêmes doses que fenilinom héparine remplacé (à une dose qui provoque un doublement du temps de prothrombine). Des schémas similaires sont recommandés sans prednisolone.

Chez certains patients présentant une insuffisance rénale progressive lente, un traitement agressif avec des corticostéroïdes et / ou des cytostatiques peut améliorer la fonction rénale. Dans le même temps, les patients atteints d'insuffisance rénale sont plus sensibles aux effets secondaires des immunosuppresseurs. À cet égard, le traitement de la glomérulonéphrite doit être utilisé uniquement avec des chances réalistes d'obtenir une amélioration.