Maladies mitochondriales dues à une déficience de l'oxydation des acides gras bêta

L'étude des maladies mitochondriales causées par une altération de la bêta-oxydation des acides gras à différentes longueurs de chaîne carbonée a débuté en 1976, année où des scientifiques ont décrit pour la première fois des patients présentant un déficit en acyl-CoA déshydrogénase des acides gras à chaîne moyenne et une acidémie glutarique de type II. Actuellement, ce groupe de maladies comprend au moins 12 formes nosologiques indépendantes, dont l'origine est associée à des troubles génétiquement déterminés du transport transmembranaire des acides gras (déficit systémique en carnitine, déficit en carnitine palmitoyltransférases I et II, acylcarnitine-carnitine translocase) et à leur bêta-oxydation mitochondriale ultérieure (déficit en acyl-CoA et 3-hydroxy-acyl-CoA déshydrogénases des acides gras à différentes longueurs de chaîne carbonée, acidémie glutarique de type II). L'incidence du déficit en acyl-CoA déshydrogénase des acides gras à chaîne moyenne est de 1 pour 8 900 nouveau-nés; l'incidence des autres formes de la pathologie n'a pas encore été établie.

Données génétiques et pathogénèse. Ces maladies ont un mode de transmission autosomique récessif.

La pathogenèse des maladies du métabolisme des acides gras est associée à l'épuisement des réserves glucidiques sous l'effet d'un stress métabolique (maladies infectieuses intercurrentes, surcharge physique ou émotionnelle, jeûne, intervention chirurgicale). Dans ce contexte, les lipides deviennent une source essentielle de reconstitution des besoins énergétiques de l'organisme. Des processus défectueux de transport et de bêta-oxydation des acides gras sont alors activés. Du fait de la mobilisation de l'oméga-oxydation, les acides dicarboxyliques, leurs dérivés toxiques et les conjugués de carnitine s'accumulent dans les fluides biologiques, entraînant une carence secondaire en carnitine.

Symptômes. Les manifestations cliniques de toutes les maladies du métabolisme des acides gras sont très similaires. Elles se caractérisent généralement par une évolution par poussées. Il existe des formes sévères (précoces, généralisées) et légères (tardives, musculaires), caractérisées par différents degrés de déficit enzymatique ou de localisation tissulaire.

La forme sévère se manifeste dès la petite enfance, y compris pendant la période néonatale. Les principaux symptômes sont des vomissements, des crises tonico-cloniques généralisées ou des spasmes infantiles, une léthargie progressive, une somnolence, une hypotonie musculaire générale, des troubles de la conscience pouvant aller jusqu'au coma, un dysfonctionnement cardiaque (trouble du rythme ou cardiomyopathie), une hypertrophie hépatique (syndrome de Reye). La maladie s'accompagne d'une mortalité (jusqu'à 20 %) et d'un risque de mort subite du nourrisson.

La forme légère apparaît généralement à l'âge scolaire et chez l'adolescent. Des douleurs musculaires, une faiblesse, une fatigue, une maladresse motrice et des urines foncées (myoglobinurie) apparaissent.

Les signes cliniques supplémentaires caractéristiques du déficit en 3-hydroxyacyl-CoA déshydrogénase des acides gras à longue chaîne carbonée sont la neuropathie périphérique et la rétinite pigmentaire. Chez les femmes enceintes dont les enfants sont susceptibles de présenter ce déficit enzymatique, le déroulement de la grossesse est souvent compliqué: infiltration graisseuse du foie, thrombocytopénie et augmentation de l'activité des transaminases.

Résultats d'analyses biologiques. Les anomalies biochimiques comprennent: hypoglycémie hypocétosique, acidose métabolique, augmentation des taux sanguins d'acide lactique et d'ammoniaque, augmentation de l'activité des transaminases et de la créatine phosphokinase, faible taux de carnitine totale avec augmentation de ses formes estérifiées. L'urine présente généralement une excrétion élevée d'acides dicarboxyliques avec la longueur de chaîne carbonée correspondante, de leurs dérivés hydroxylés et d'acyl-carnitines.

Un diagnostic différentiel doit être réalisé avec les encéphalomyopathies mitochondriales, les acidémies organiques, les cardiomyopathies d'autres origines, divers types d'épilepsie et les vomissements acétonémiques.

Traitement. La principale méthode de traitement des maladies du transport et de l'oxydation des acides gras est la diététique. Elle repose sur deux principes: l'élimination du jeûne (réduction des intervalles entre les repas) et l'enrichissement de l'alimentation en glucides, tout en limitant fortement l'apport lipidique. De plus, pour le traitement des pathologies associées à un défaut de transport ou d'oxydation des acides gras à longue chaîne carbonée, il est recommandé d'utiliser des mélanges spéciaux de triglycérides à chaîne moyenne (contre-indiqués en cas de défaut des acyl-CoA déshydrogénases des acides gras à chaîne carbonée moyenne et courte).

Pour la correction médicamenteuse, on utilise de la lévocarnitine (50 à 100 mg/kg de poids corporel par jour, selon l'âge et la gravité de l'état du patient), de la glycine (100 à 300 mg/jour) et de la riboflavine (20 à 100 mg/jour). En cas de crise métabolique, l'administration intraveineuse d'une solution de glucose à 10 % à raison de 7 à 10 mg/kg par minute est indiquée, tout en surveillant son taux sanguin. L'administration de glucose permet non seulement de combler les déficits tissulaires, mais aussi de supprimer la lipolyse et de réduire la production de dérivés toxiques des acides gras.

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