Lympholeucémie chronique (leucémie lymphocytaire chronique)

La leucémie lymphoïde chronique, forme de leucémie la plus courante en Occident, se caractérise par des lymphocytes néoplasiques matures et anormaux, dont la durée de vie est anormalement longue. Une infiltration leucémique est observée dans la moelle osseuse, la rate et les ganglions lymphatiques.

Les symptômes peuvent être absents ou inclure une adénopathie, une splénomégalie, une hépatomégalie et des symptômes non spécifiques dus à l'anémie (fatigue, malaise). Le diagnostic repose sur un frottis sanguin périphérique et une ponction de moelle osseuse. Le traitement n'est instauré qu'après l'apparition des symptômes et vise à prolonger la survie et à atténuer les symptômes. Le traitement comprend le chlorambucil ou la fludarabine, la prednisolone, le cyclophosphamide et/ou la doxorubicine. Les anticorps monoclonaux tels que l'alemtuzumab et le rituximab sont de plus en plus utilisés. La radiothérapie palliative est utilisée chez les patients dont l'adénopathie ou la splénomégalie altère le fonctionnement d'autres organes.

L'incidence de la leucémie lymphoïde chronique augmente avec l'âge; 75 % des cas sont diagnostiqués chez des patients de plus de 60 ans. La maladie est deux fois plus fréquente chez les hommes. Bien que sa cause soit inconnue, il existe parfois des antécédents familiaux. La leucémie lymphoïde chronique est rare au Japon et en Chine, et son incidence ne semble pas augmenter chez les expatriés aux États-Unis, ce qui suggère un facteur génétique. La leucémie lymphoïde chronique est fréquente chez les Juifs d'Europe de l'Est.

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Physiopathologie de la leucémie lymphoïde chronique

Dans environ 98 % des cas, la transformation maligne des lymphocytes B CD4 ⁺ se produit avec une accumulation initiale de lymphocytes dans la moelle osseuse, puis une dissémination vers les ganglions lymphatiques et autres tissus lymphoïdes, conduisant finalement à une splénomégalie et une hépatomégalie. À mesure que la maladie progresse, une hématopoïèse anormale entraîne le développement d'une anémie, d'une neutropénie, d'une thrombopénie et d'une diminution de la synthèse d'immunoglobulines. De nombreux patients développent une hypogammaglobulinémie et une altération de la production d'anticorps, probablement due à une augmentation de l'activité des T-suppresseurs. Les patients présentent une prédisposition accrue aux maladies auto-immunes, telles que l'anémie hémolytique auto-immune (généralement de Coombs positif) ou la thrombopénie, et un risque légèrement accru de développer d'autres maladies oncologiques.

Dans 2 à 3 % des cas, une expansion clonale de type lymphocyte T se développe, et même au sein de ce groupe, plusieurs sous-types sont distingués (par exemple, les grands lymphocytes granuleux avec cytopénie). De plus, la leucémie lymphoïde chronique inclut d'autres pathologies leucémoïdes chroniques: la leucémie prolymphocytaire, la phase leucémique du lymphome cutané à cellules T (syndrome de Sézary), la leucémie à tricholeucocytes et la leucémie lymphomateuse (altérations leucémiques d'un lymphome malin étendu). La distinction entre ces sous-types et la leucémie lymphoïde chronique typique est généralement aisée.

Symptômes de la leucémie lymphoïde chronique

Le début de la maladie est généralement asymptomatique; la leucémie lymphoïde chronique est souvent diagnostiquée fortuitement lors d'analyses sanguines de routine ou d'un examen d'adénopathie asymptomatique. Les symptômes spécifiques sont généralement absents: les patients se plaignent de faiblesse, de perte d'appétit, de perte de poids, d'essoufflement à l'effort et d'une sensation de plénitude gastrique (avec une rate hypertrophiée). Une adénopathie généralisée, une hépatomégalie et une splénomégalie légères à modérées sont généralement détectées à l'examen. À mesure que la maladie progresse, une pâleur apparaît due au développement d'une anémie. Une infiltration cutanée, maculopapuleuse ou diffuse, est généralement observée dans la leucémie lymphoïde chronique à cellules T. L'hypogammaglobulinémie et la granulopénie aux stades avancés de la leucémie lymphoïde chronique peuvent prédisposer au développement d'infections bactériennes, virales ou fongiques, en particulier la pneumonie. Un zona se développe souvent, généralement de type dermatomique.

Stadification clinique de la leucémie lymphoïde chronique

Classification et stade

Description

Rai

Étape 0	Lymphocytose absolue dans le sang > 10 000/μl et 30 % dans la moelle osseuse (requis pour les stades I-IV)
Stade I	Ganglions lymphatiques plus hypertrophiés
Stade II	Plus hépatomégalie ou splénomégalie
Stade III	Plus anémie avec hémoglobine < 110 g/l
Stade IV	Plus thrombocytopénie avec numération plaquettaire < 100 000/µL

Binet

Étape A	Lymphocytose absolue dans le sang > 10 000/μl et 30 % dans la moelle osseuse; hémoglobine 100 g/l, plaquettes > 100 000/μl, < 2 lésions atteintes
Stade B	Comme pour le stade A, mais 3 à 5 lésions impliquées
Stade C	Comme pour le stade A ou B, mais plaquettes < 100 000/µL

Zones touchées: cou, aisselles, inguinal, foie, rate, ganglions lymphatiques.

Diagnostic de la leucémie lymphoïde chronique

La leucémie lymphoïde chronique est confirmée par l'examen du sang périphérique et des frottis de moelle osseuse; les critères diagnostiques sont une lymphocytose absolue prolongée du sang périphérique (> 5 000/μl) et une augmentation du nombre de lymphocytes dans la moelle osseuse (> 30 %). Le diagnostic différentiel repose sur l'immunophénotypage. Les autres signes diagnostiques incluent une hypogammaglobulinémie (< 15 % des cas) et, plus rarement, une augmentation du taux de lactate déshydrogénase. Une anémie modérée (généralement immunohémolytique) et/ou une thrombocytopénie sont observées dans 10 % des cas. Dans 2 à 4 % des cas, des immunoglobulines sériques monoclonales peuvent être présentes à la surface des cellules leucémiques.

La stadification clinique est utilisée à des fins pronostiques et thérapeutiques. Les systèmes de stadification les plus courants sont ceux de Rai et de Binet, principalement basés sur les modifications hématologiques et le volume des lésions.

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Traitement de la leucémie lymphoïde chronique

Le traitement spécifique comprend la chimiothérapie, les glucocorticoïdes, les anticorps monoclonaux et la radiothérapie. Ces agents peuvent soulager les symptômes, mais n'ont pas démontré d'amélioration de la survie. Un surtraitement est plus dangereux qu'un sous-traitement.

Chimiothérapie

La chimiothérapie est administrée en réponse à l'apparition des symptômes de la maladie, notamment des symptômes systémiques (fièvre, sueurs nocturnes, faiblesse sévère, perte de poids), une hépatomégalie, une splénomégalie et/ou une lymphadénopathie importantes; une lymphocytose supérieure à 100 000/μl; des infections associées à une anémie, une neutropénie et/ou une thrombocytopénie. Les agents alkylants, en particulier le chlorambucil, seul ou en association avec des glucocorticoïdes, constituent depuis longtemps le traitement de base de la leucémie lymphoïde chronique à cellules B, mais la fludarabine est plus efficace. Elle permet des périodes de rémission plus longues que les autres agents, bien qu'aucune augmentation de la survie n'ait été démontrée. L'interféron a, la désoxycoformycine et la 2-chlorodésoxyadénosine se sont révélées très efficaces dans la leucémie à tricholeucocytes. Les patients atteints de leucémie prolymphocytaire et de leucémie lymphomateuse nécessitent généralement une chimiothérapie combinée et ne présentent souvent qu'une réponse partielle au traitement.

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Thérapie aux glucocorticoïdes

L'anémie immunohémolytique et la thrombopénie sont des indications de la corticothérapie. Chez les patients atteints de leucémie lymphoïde chronique disséminée, l'administration de prednisolone à raison de 1 mg/kg par voie orale une fois par jour entraîne parfois une amélioration rapide et spectaculaire, bien que la durée de l'effet soit souvent courte. Les complications métaboliques et l'augmentation de la fréquence et de la gravité des infections nécessitent des précautions en cas d'utilisation prolongée de prednisolone. L'association prednisolone-fludarabine augmente le risque d'infections à Pneumocystis jiroveci (anciennement P. carinii) et à Listeria.

Thérapie par anticorps monoclonaux

Le rituximab est le premier anticorps monoclonal utilisé avec succès pour traiter les tumeurs lymphoïdes malignes. Le taux de réponse partielle aux doses standard chez les patients atteints de leucémie lymphoïde chronique est de 10 à 15 %. Chez les patients non préalablement traités, le taux de réponse est de 75 %, avec une rémission complète dans 20 % des cas. Le taux de réponse avec l'alemtuzumab est de 75 % chez les patients réfractaires à la fludarabine, et de 75 à 80 % chez les patients non préalablement traités. Les problèmes d'immunosuppression sont plus fréquents avec l'alemtuzumab qu'avec le rituximab. Le rituximab est utilisé en association avec la fludarabine ou avec la fludarabine et le cyclophosphamide; ces associations augmentent significativement le taux de rémission complète, tant chez les patients préalablement traités que chez les patients naïfs de traitement. Actuellement, l'alemtuzumab en association avec le rituximab et la chimiothérapie est utilisé pour traiter la maladie résiduelle minime, ce qui permet d'éliminer efficacement l'infiltration de la moelle osseuse par les cellules leucémiques. La réactivation du cytomégalovirus et d’autres infections opportunistes se produit avec l’utilisation de l’alemtuzumab.

Radiothérapie

Pour un soulagement à court terme des symptômes de la maladie, une radiothérapie locale peut être utilisée pour traiter les adénopathies, le foie et la rate. Parfois, une irradiation corporelle totale à faible dose est efficace.

Pronostic de la leucémie lymphoïde chronique

La survie médiane des patients atteints de leucémie lymphoïde chronique à cellules B ou de ses complications est d'environ 7 à 10 ans. La survie sans traitement des patients diagnostiqués aux stades 0 et II varie de 5 à 20 ans. Les patients diagnostiqués aux stades III ou IV décèdent dans les 3 à 4 ans suivant le diagnostic. L'évolution vers une insuffisance médullaire s'accompagne généralement d'une courte espérance de vie. Les patients atteints de leucémie lymphoïde chronique présentent un risque élevé de développer des cancers secondaires, notamment cutanés.

Malgré la progression de la leucémie lymphoïde chronique, certains patients restent asymptomatiques pendant plusieurs années; le traitement n'est indiqué qu'après progression de la maladie ou apparition des symptômes. La guérison est généralement impossible, et le traitement vise à soulager les symptômes et à prolonger la survie. Les soins de support comprennent des transfusions de globules rouges ou d'érythropoïétine en cas d'anémie; des transfusions de plaquettes en cas d'hémorragie due à une thrombocytopénie; et des antimicrobiens en cas d'infections bactériennes, fongiques ou virales. La neutropénie et l'agammaglobulinémie réduisant les défenses immunitaires de l'hôte contre les bactéries, l'antibiothérapie doit être bactéricide. Chez les patients présentant une hypogammaglobulinémie et des infections récurrentes ou réfractaires, ou à titre prophylactique lorsque plus de deux infections sévères se développent en 6 mois, des perfusions d'immunoglobulines thérapeutiques doivent être envisagées.