Leucémie chez l'enfant

La leucémie infantile est un terme générique désignant les tumeurs malignes issues des cellules hématopoïétiques, responsables d'environ un tiers de la morbidité oncologique totale chez l'enfant. En Ukraine, la morbidité oncologique (leucémies, lymphomes et tumeurs solides) est d'environ 15 cas par an pour 10 000 enfants et adolescents, ce qui représente, en chiffres absolus, plus de 15 000 nouveaux cas diagnostiqués chaque année.

L'incidence de la leucémie dans différentes régions varie de 4 à 5 pour 100 000 enfants de moins de 15 ans avec un pic à l'âge de 3,5 à 4 ans. 75 % des patients sont des enfants atteints de leucémie aiguë lymphoblastique (LAL); 15 à 20 % - de leucémie aiguë non lymphoblastique (ANLL); 1 à 3 % - de leucémie myéloïde chronique (LMC); le reste - de variantes non identifiables de leucémie aiguë (LA).

La leucémie aiguë est un groupe hétérogène de maladies tumorales du système sanguin (hémoblastoses), dans lesquelles des lésions primaires de la moelle osseuse se produisent par des cellules tumorales d'origine hématopoïétique, avec suppression de l'hématopoïèse normale et infiltration de divers tissus et organes par des cellules tumorales.

La première description d'un patient atteint de leucémie fut faite par le médecin français Alfred Velpeau, qui soigna en 1827 un fleuriste de 63 ans souffrant d'une faiblesse sévère, de fièvre, d'hépatosplénomégalie et de calculs urinaires. Velpeau remarqua la similitude du sang de ce patient avec de la farine d'avoine liquide et suggéra que la maladie était associée à des « globules blancs ». Le terme « leucémie » (traduit du grec par « sang blanc ») fut introduit dans la science en 1856 par le pathologiste allemand Rudolf Virchow. Incapable d'expliquer la cause de la forte augmentation du nombre de globules blancs (leucocytes), Virchow se contenta de décrire l'image qu'il observait dans le sang périphérique. Après l'obtention de données sur la pathogenèse de la maladie dans les années 1920, des scientifiques soviétiques (Ellerman, Kassirsky) ont proposé de nouveaux termes pour la décrire: « leucémie » et « hémoblasose », qui, selon eux, correspondaient mieux à la nature de la maladie, car la leucémie ne touche pas tous les patients et la maladie elle-même est associée non pas au sang, mais à la moelle osseuse. Dans d'autres langues européennes, le terme traditionnel « leucémie », d'origine virchovienne, est toujours utilisé.

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Épidémiologie de la leucémie chez les enfants

L'incidence de la leucémie aiguë chez l'enfant est de 2 à 5 cas pour 100 000 enfants par an. La leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) survient dans 75 à 85 % des cas de leucémie chez l'enfant, ce qui en fait la maladie oncologique la plus fréquente chez l'enfant. La LAL survient le plus souvent chez les enfants âgés de 2 à 5 ans. Les garçons sont légèrement plus susceptibles de contracter la maladie que les filles (1,3:1).

La leucémie aiguë non lymphoblastique (LANL) survient avec une fréquence de 0,6 à 0,8 cas pour 100 000 enfants et représente 18 à 20 % de toutes les leucémies infantiles. Chez l'adulte, la LANL est la forme de leucémie la plus fréquente, représentant 70 % des cas. L'âge moyen des personnes atteintes est de 60 ans. Chez l'enfant, la LANL est plus fréquente dans les premières années de vie, plus souvent chez les garçons.

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Causes de la leucémie chez les enfants

La leucémie aiguë est une maladie « clonale ». Une mutation survenant dans une cellule hématopoïétique entraîne un échec de différenciation au stade des formes les plus immatures (les blastes), suivies de leur prolifération. Dans ce cas, une tumeur maligne se forme, qui remplace la moelle osseuse et empêche une hématopoïèse normale. Les cellules tumorales (blastes) quittent la moelle osseuse pour passer dans le sang et se propagent dans tout l'organisme, provoquant une infiltration leucémique de divers tissus et organes. La pénétration des blastes à travers la barrière hémato-encéphalique, suivie de l'infiltration des membranes et de la matière cérébrale par les blastes, est appelée neuroleucémie.

Toutes les cellules tumorales présentent des caractéristiques biochimiques, morphologiques et immunologiques communes, ce qui prouve leur origine commune, issue d'une cellule mutée. La principale question est de savoir quelles sont les causes de cette mutation somatique, ainsi que l'incapacité des systèmes de défense de l'organisme à résister au processus tumoral.

Dans la grande majorité des cas, il est impossible d'identifier un facteur étiologique précis chez un patient donné. Seuls quelques facteurs de risque peuvent être analysés de manière fiable. On sait que l'incidence de la LAL chez les enfants a fortement augmenté au Japon après les bombardements d'Hiroshima et de Nagasaki. Cependant, il n'existe actuellement aucune preuve de l'effet de faibles doses de rayonnement (par exemple, les rayons X) sur le développement d'une leucémie aiguë. Le recours à la radiothérapie, à la chimiothérapie, en particulier à des médicaments tels que l'étoposide, le téniposide, le cyclophosphamide et le chlorhydrate de procarbazine (procarbazine) pour le traitement de toute maladie oncologique entraîne le développement d'une leucémie aiguë (généralement une LAL) chez certains patients après 2 à 9 ans, qui présente des propriétés particulières. Ce fait a permis de distinguer la LAL secondaire comme une variante distincte de la leucémie aiguë selon la classification moderne.

La LAL à cellules B est associée à une infection causée par le virus d'Epstein-Barr. Le rôle d'autres virus, notamment les rétrovirus responsables de leucémies chez les animaux de laboratoire et également responsables du développement de leucémies T chez l'adulte, dans la genèse de leucémies aiguës chez l'enfant n'a pas été démontré.

La leucémie aiguë est beaucoup plus fréquente chez les personnes atteintes de certaines maladies génétiques. Il s'agit principalement de maladies de réparation de l'ADN, telles que l'anémie de Fanconi, le syndrome de Bloom, le syndrome de Nimègue, etc. Dans les déficits immunitaires primaires (ataxie-télangiectasie de Louis-Barr, agammaglobulinémie liée à l'X, déficit immunitaire combiné sévère, etc.), l'immunité antitumorale est la première à être affectée, ce qui conduit au développement de tumeurs malignes. La leucémie aiguë est également plus fréquente que la moyenne chez les enfants atteints d'autres maladies génétiques, comme le syndrome de Down.

Quelles sont les causes de la leucémie chez un enfant?

Symptômes de la leucémie chez un enfant

Les symptômes cliniques de la leucémie aiguë chez l'enfant sont très variables et se composent de symptômes résultant du remplacement tumoral de la moelle osseuse (et de l'arrêt de l'hématopoïèse normale qui en résulte), ainsi que de symptômes d'infiltration des organes et des tissus par des blastes (cellules tumorales). Lors de l'évaluation de l'état clinique du patient, on distingue les syndromes suivants.

Syndrome anémique: faiblesse générale, fatigue rapide, pâleur de la peau, souffle systolique au sommet du cœur, conséquence d'une anémie associée à une formation insuffisante de globules rouges dans la moelle osseuse. Ceci conduit au développement d'une hypoxie hémique.

Syndrome hémorragique, qui se manifeste par un saignement microcirculatoire (pétéchial-tacheté). Ses manifestations varient en gravité: de petites pétéchies et ecchymoses cutanées et muqueuses à de larges hémorragies sous-cutanées, en passant par des saignements importants des muqueuses (nasales, gastro-intestinales, rénales, utérines). Les principales caractéristiques des hémorragies sont l'asymétrie de la lésion, le lien avec l'agent pathogène, le lieu et le moment de leur apparition. La cause du saignement dans la leucémie est une thrombocytopénie associée à la disparition ou à la suppression des mégacaryocytes et à une production insuffisante de plaquettes dans la moelle osseuse, entièrement remplacée par des cellules tumorales.

Syndrome hyperplasique: hypertrophie du foie et de la rate (hépatosplénomégalie), des ganglions lymphatiques (lymphadénopathie), apparition d'infiltrats leucémiques cutanés (leucémies), dans divers tissus et organes (chloromes ou, plus récemment, sarcomes myéloïdes). La douleur osseuse est un symptôme fréquent associé à une infiltration blastique de la moelle osseuse, à l'ostéoporose et à l'étirement du périoste. Les ganglions lymphatiques hypertrophiés sont généralement indolores, denses, « froids », non fusionnés aux tissus environnants. La palpation du foie et de la rate révèle un bord pierreux; une douleur due à l'étirement de la capsule de l'organe peut être présente.

Les maladies infectieuses fréquentes sont dues à une perturbation de la production de leucocytes par la moelle osseuse. Dans ce cas, l'enfant contracte de graves infections bactériennes, fongiques et virales sans cause apparente pour ses proches. La présence de plusieurs foyers infectieux dans des zones sans rapport est typique (par exemple, pneumonie et pneumonie, otite et furonculose).

Intoxication tumorale: augmentations non motivées de la température corporelle sans foyers d'infection visibles, perte d'appétit, perte de poids, asthénie du système nerveux central.

Les symptômes neurologiques de la leucémie chez l'enfant peuvent indiquer une propagation du processus leucémique au système nerveux central (neuroleucémie). Le tableau clinique dépend de la localisation du processus; la lésion peut souvent être totalement asymptomatique. Les signes cliniques les plus caractéristiques sont des céphalées, des vertiges et une augmentation de l'appétit avec prise de poids. Des douleurs musculaires des extrémités, des crampes, des vomissements, une raideur des muscles occipitaux, des symptômes de Kerning et de Brudzinsky, ainsi que des symptômes focaux peuvent être observés.

Outre les signes décrits, caractéristiques de tous les types de leucémie aiguë en général, ses différentes variantes ont également leurs propres caractéristiques cliniques, qui, cependant, ne contredisent pas les signes généraux de la maladie.

L'adénopathie généralisée est plus fréquente dans les différentes variantes de LAL, ainsi que dans les variantes M4 et M5 de la LAM. Dans la LAL linéaire en T, les lésions des organes lymphoïdes du médiastin (thymus et ganglions lymphatiques) sont plus fréquentes, se compliquant par une obstruction des voies respiratoires et un syndrome de compression de la veine cave supérieure (gonflement de la partie supérieure du corps). La LAL linéaire en B mature se caractérise par une croissance rapide de la masse tumorale, et le syndrome hyperplasique se manifeste plus souvent par une augmentation du tissu lymphoïde au niveau de la tête et du cou.

Dans la variante M2 de la LAP, les chloromes sont plus fréquents que dans les autres types de leucémie. Dans les variantes M4 et M5 de la LAP, une hyperplasie gingivale est plus fréquente. Dans la leucémie aiguë promyélocytaire (leucémie t(15; 17) ou M3 selon la classification FAB), un syndrome hémorragique sévère survient, associé principalement à une coagulopathie et donc à un saignement de type hématome. Les manifestations du syndrome de coagulation intravasculaire disséminée peuvent également débuter avec la maladie dans la variante M4 de la LAP. Cette variante se caractérise par une atteinte initiale plus fréquente du système nerveux central (neuroleucémie). L'arthralgie, la sérite et l'anémie hémolytique sont caractéristiques de la leucémie érythroblastique dans le tableau clinique. La variante mégacaryoblastique de l'ONLL est caractérisée par une myélofibrose et une ostéosclérose, ce qui complique grandement la biopsie par ponction de moelle osseuse et rend problématique l'interprétation de l'examen morphologique de la ponction.

Symptômes de la leucémie chez les enfants

Classification de la leucémie

Dès 1889, Ebstein suggéra le polymorphisme de la leucémie et proposa de la diviser en aiguë et chronique, et Naegeli en 1900 en lymphoïde et myéloïde. Avec l'approfondissement des connaissances sur la nature de la maladie, l'émergence de nouvelles méthodes d'examen des patients et la comparaison des résultats des traitements, qui semblaient auparavant être des variétés similaires d'une même forme de leucémie, il apparaît de plus en plus évident à quel point un groupe de maladies vaste et hétérogène se cache sous le nom de « leucémie ».

La classification franco-américano-britannique (FAB), proposée en 1976, est toujours largement acceptée dans le monde. Elle permet de classer les leucémies aiguës selon les caractéristiques morphologiques des cellules tumorales. On distingue les leucémies aiguës lymphoblastiques et les leucémies aiguës non lymphoblastiques.

Leucémie aiguë lymphoblastique (LAL).

• L1 - LAL avec une petite morphologie lymphoblastique.
• L2 - LAL avec une grande morphologie lymphoblastique polymorphe.
• L3 - LAL avec la morphologie de grands lymphoblastes polymorphes avec des vacuoles.

Leucémie aiguë non lymphoblastique (ANLL).

• M0 - leucémie indifférenciée.
• Ml - leucémie myéloblastique sans maturation.
• M2 - leucémie myéloblastique avec maturation.
• M3 - leucémie promyélocytaire.
• M4 - leucémie myélomonocytaire et leucémie myélomonocytaire avec éosinophilie (M4eo).
• M5 - leucémie monoblastique (M5a) et leucémie monocytaire (M5b).
• MB - érythromyélose.
• M7 - leucémie mégacaryoblastique.

Malheureusement, il s'est avéré que les caractéristiques morphologiques des cellules tumorales ne nous fournissent pas d'informations complètes sur les variétés et le pronostic attendu, et ne nous permettent pas toujours d'orienter le choix des stratégies thérapeutiques pour un patient spécifique. C'est pourquoi, en 2001, l'Organisation mondiale de la Santé (OMS) a proposé une nouvelle classification de la leucémie aiguë, censée réconcilier cliniciens et morphologues: la leucémie aiguë non lymphoblastique (LANL).

ONLL avec anomalies génétiques caractéristiques:

• ONLL avec translocation du chromosome 8 vers le chromosome 21, entraînant la formation du gène AML1/ETO (t(8;21) (q22;22) AML1/ETO);
• ONLL avec inversion ou translocation du chromosome 16 (inv 16(p 13q22) ou t( 16; 16)(p 13;q22) CBFp/MYHll);
• ONLL avec translocation du chromosome 15 vers le chromosome 17 a(15;17)(r22;r12) PMb/rAra);
• ONLL avec diverses anomalies du chromosome 11 (11 r23).
• ONLL avec dysplasie multilignée:
• ONLL dans le contexte d'une maladie préleucémique (syndrome myélodysplasique ou maladie myéloproliférative);
• ONLL sans maladie préleucémique prouvée, mais avec dysplasie d'au moins 50 % des cellules, montrant des signes de plusieurs lignées de différenciation myéloïde.
• L'ANLL associée au traitement est une forme secondaire d'ANLL. Ce type se développe chez les patients ayant déjà reçu une chimiothérapie pour un autre cancer.
• L'ONLL, non inclus dans les trois groupes précédents, est classé selon les critères morphologiques de la classification RAV, qui distingue huit sous-types. Dans ce groupe, on distingue des variantes qui surviennent séparément (extrêmement rares) dans l'enfance:
  • leucémie basophile aiguë;
  • panmyélose aiguë avec myélofibrose;
  • sarcome myéloïde.

On distingue également la leucémie aiguë biphénotypique, dans laquelle les cellules tumorales présentent des signes morphologiques, cytochimiques et immunologiques de différenciation myéloïde et lymphoïde, ou simultanément des signes linéaires B et T. Les variantes dites bilinéaires, lorsque la tumeur est constituée de plusieurs clones indépendants de cellules blastiques, font également partie de ce groupe de leucémies aiguës.

La leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) est divisée en variantes en fonction des caractéristiques immunologiques des lymphoblastes qui répondent à l'échec à différents stades de différenciation en lymphocytes T ou B.

Options T-linéaires:

• pro-T;
• pré-T;
• T. mature

Options B-linéaires:

• pro-B;
• pré-pré-B (ou général);
• pré-B;

F est une variante mature de cellules B qui présente une morphologie de cellules b3 selon FAB.

De plus, on distingue les LAL présentant des anomalies génétiques caractéristiques.

• LAL avec chromosome Philadelphie t(9;22)(q34;ql 1) BCR/ ABL.
• ALL avec translocation t(4;l 1 )(q21;q23) MLL/AF4.
• ALL avec translocation t(12;21) TEL/AM L.

La classification de l'OMS permet une identification plus précise des différents groupes thérapeutiques et une détermination du pronostic de la maladie. Les variants de l'ONLL avec t(8;21), t(15;17), inv 16 et les variants morphologiques approximativement correspondants selon FAB (M2, M3, M4eo) se caractérisent par un pronostic relativement favorable lors d'une polychimiothérapie. En revanche, les variants de l'ONLL avec MLL llq23, l'ONLL secondaire et l'ONLL avec dysplasie multilinéaire se caractérisent par un pronostic extrêmement défavorable, malgré une chimiothérapie réalisée selon les protocoles modernes.

Dans la LAL, le pronostic le plus défavorable est observé dans les cas de LAL avec chromosome Philadelphie et de LAL infantile t(4;11), qui survient au cours de la première année de vie. En revanche, la LAL t(12;21) et les variantes hyperdiploïdes, caractérisées par une augmentation du nombre de chromosomes dans les cellules tumorales, répondent relativement bien au traitement.

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Comment reconnaître la leucémie chez l’enfant?

Le diagnostic repose sur le tableau clinique caractéristique, les données anamnestiques et les analyses de laboratoire. En cas de suspicion de leucémie aiguë, une numération formule sanguine complète avec calcul obligatoire de la numération leucocytaire est nécessaire. Les principales caractéristiques de la numération formule sanguine complète pour une leucémie aiguë sont également des signes indiquant une altération de l'hématopoïèse: anémie, thrombocytopénie, agranulocytose (diminution des taux d'hémoglobine, d'érythrocytes, de plaquettes et de neutrophiles). Lors du calcul de la numération leucocytaire, une béance leucémique est caractéristique: apparition de précurseurs granulocytaires précoces (blastes, myéloblastes, promyélocytes), normalement absents du sang périphérique, et de neutrophiles segmentés matures en l'absence de précurseurs tardifs, qui peuvent être présents lors d'une réaction leucémoïde (neutrophiles en bandelettes, métamyélocytes). L'apparition de cellules blastiques dans la formule leucocytaire en présence d'anémie, de thrombocytopénie et d'agranulocytose rend le diagnostic de leucémie aiguë évident déjà lors d'un test sanguin général, cependant, pour confirmer le diagnostic et déterminer le type de leucémie aiguë, une biopsie de moelle osseuse est nécessaire.

L'examen de la moelle osseuse est généralement réalisé par une biopsie par ponction de l'épine iliaque antérieure ou postéro-supérieure. Parfois, une ponction du tiers supérieur du sternum (ponction sternale) est réalisée, et chez les enfants dans les premières semaines de vie, une ponction du calcanéum ou de la tubérosité tibiale. On obtient ainsi une moelle osseuse liquide et rouge, qui est soumise à des analyses morphologiques, cytochimiques, immunologiques et génétiques pour déterminer le type de leucémie aiguë. Lors de la réalisation d'une biopsie, il convient de toujours appliquer le principe des tests de référence (réalisation d'analyses similaires dans différents laboratoires indépendants).

L'examen morphologique (cytologique) de la moelle osseuse consiste à compter les cellules hématopoïétiques (myélocaryocytes) avec une coloration standard. Le myélogramme, résultat de ce comptage, présente le pourcentage de populations cellulaires médullaires. Le critère diagnostique de leucémie aiguë est une présence de plus de 30 % de cellules leucémiques (blastes) (critère OMS: plus de 20 %). L'examen morphologique détermine également les caractéristiques structurelles des cellules blastiques, qui, associées à leurs caractéristiques cytochimiques, sous-tendent la classification RAB des leucémies.

L'examen cytochimique repose sur la détection de différentes lignées de différenciation des blastes par l'évaluation de la présence de divers marqueurs biochimiques (principalement des enzymes). Une activité myéloperoxydase (MPO) élevée est spécifique de la lignée de différenciation myéloïde et granulocytaire. Les lymphoblastes et les mégacaryoblastes sont toujours MP O-négatifs. Les monoblastes peuvent être MPO-positifs ou négatifs. La réaction aux lipides avec le noir Soudan est moins spécifique; elle est généralement positive dans les mêmes cellules que la MPO. Dans de rares cas, des lymphoblastes sudan-positifs sont observés. Ainsi, les variants MPO et sudan-positifs de la leucémie comprennent les variants M1, M2, M3 et M4 selon le FAB. Le marqueur de la série de différenciation monocytaire et mégacaryocytaire est l'estérase non spécifique (alpha-naphtyl estérase) inhibée par le fluorure de sodium; autrement dit, les variants M4, M5 et M7 selon le FAB peuvent être considérés comme NE-NaP-positifs. La coloration au glycogène (réaction PAS) est utilisée pour le diagnostic différentiel entre la LAL et la LAL. Dans les lymphoblastes, la réaction PAS se présente sous forme de granules, tandis que dans les cellules d'origine myéloïde, on observe une coloration diffuse du cytoplasme. Il existe d'autres tests cytochimiques, mais cette méthode ne permet pas d'identifier tous les types de leucémie aiguë, classés selon la classification de l'OMS. Son principal domaine d'application est la leucémie myéloïde. Dans chaque cas spécifique, le diagnostic des différents types de leucémie aiguë ne peut être posé que sur la base de toutes les méthodes de recherche (morphologiques, cytochimiques, immunologiques et génétiques).

Les tests immunologiques sont essentiels, notamment pour la détection des variants de la LAL, ainsi que pour le diagnostic différentiel avec les variants de la LAM. Cette méthode repose sur la détermination de marqueurs membranaires et cytoplasmiques de cellules leucémiques de différentes lignées de différenciation et de différents stades de maturité, à l'aide d'anticorps monoclonaux marqués. L'ensemble des marqueurs tumoraux déterminés par cette méthode est appelé immunophénotype. Ces dernières années, la cytométrie en flux s'est largement répandue pour évaluer les résultats de l'immunophénotypage, permettant le comptage automatique du nombre d'éléments cellulaires marqués et, ainsi, une conclusion définitive le jour de la ponction de moelle osseuse. Le système international de classification des antigènes leucocytaires (CD) est utilisé pour évaluer l'immunophénotype des cellules blastiques. Pour le diagnostic de la LAL, il est important de déterminer les marqueurs précoces présents sur les lymphoblastes indifférenciés (CD34, CD10) et les antigènes des lignées de différenciation des lymphocytes B (CD19, CD20, CD22) et des lymphocytes T (CD3, CD5, CD7, CD4, CD8). L'immunophénotype permet de poser un diagnostic définitif de la variante de la LAL conformément à la classification moderne. En cas de LAL, il est nécessaire de déterminer les antigènes des cellules souches sanguines (CD34), des myéloblastes et des monoblastes (CD13, CD33), des mégacaryoblastes (CD61), des érythroblastes (glycophorine A) et d'autres marqueurs présents sur les cellules de différentes lignées de différenciation à différents stades de maturité.

Les tests génétiques consistent généralement à rechercher les anomalies génétiques les plus caractéristiques et les plus fréquentes, nécessaires à l'établissement d'un diagnostic précis selon la classification de l'OMS. À cette fin, on utilise des tests de génétique moléculaire, basés sur le principe de la réaction en chaîne par polymérase (PCR). Des mutations spécifiques (gènes chimériques) sont recherchées. La PCR permet non seulement de diagnostiquer différents types de leucémie, mais aussi d'évaluer les résultats du traitement, appelés maladie résiduelle minimale (MRM), lorsqu'une population de cellules blastiques, non distinguables lors des tests morphologiques, persiste dans la moelle osseuse. Dans certains cas, on a recours à un test cytogénétique standard (caryotypage), qui permet d'évaluer l'ensemble des chromosomes. Il est indispensable pour diagnostiquer les modifications du nombre de chromosomes et rechercher des aberrations rares. De plus, la méthode d'hybridation in situ en fluorescence (FISH) permet de détecter les gènes chimériques avec une grande précision à l'aide de sondes ADN, par exemple à partir de préparations cytologiques de moelle osseuse prêtes à l'emploi.

Pour détecter une atteinte du système nerveux central (neuroleucémie), il est également nécessaire d'examiner le liquide céphalorachidien; une ponction lombaire est alors réalisée. Les taux de protéines et de glucose sont dosés, et un examen cytologique du sédiment (cytose) est réalisé. La détection de 5 cellules blastiques ou plus par microlitre est diagnostique. En présence de symptômes neurologiques caractéristiques et en l'absence d'un nombre diagnostique de cellules tumorales dans le liquide céphalorachidien, une imagerie par résonance magnétique (IRM) ou par ordinateur est réalisée pour diagnostiquer une neuroleucémie.

Pour diagnostiquer une neuroleucémie, il est nécessaire de consulter un spécialiste (neurologue et ophtalmologue). L'examen du fond d'œil est essentiel. Il est caractéristique que les différences de couleur des artères et des veines disparaissent. Les veines sont dilatées, tortueuses, abondantes, et leur flux sanguin lent évoque le sable qui coule dans un sablier. Les parois des veines périphériques sont recouvertes d'un « manchon » blanchâtre, représentant des accumulations paravasales de blastes. On observe parfois des nodules blanchâtres bordés de rouge. Une opacification de la rétine et une dilatation des bords du disque optique sont souvent observées. On observe parfois des hémorragies et le décollement de la rétine qui en résulte.

Une échographie abdominale et rétropéritonéale est réalisée chez tous les patients suspects de leucémie aiguë. Elle permet d'identifier des lésions leucémiques focales des organes parenchymateux, une hypertrophie des ganglions lymphatiques et la formation de chloromes dans le tissu viscéral. Chez les garçons, l'échographie testiculaire est essentielle au diagnostic de ces lésions, car elles peuvent souvent être à l'origine de récidives.

La radiographie thoracique est utilisée pour diagnostiquer les lésions des poumons et des organes lymphoïdes du médiastin.

La leucémie aiguë de l'enfant est une maladie systémique grave qui affecte tous les organes et systèmes de l'organisme d'une manière ou d'une autre. Par conséquent, pour diagnostiquer ces lésions, tous les patients subissent un examen sanguin biochimique avec dosage obligatoire de l'azote résiduel (acide urique, urée, créatinine), de l'activité des enzymes hépatiques et pancréatiques (ALAT, ASAT, g-GTP, phosphatase alcaline, LDH, amylase), de la concentration protéique totale, de la bilirubine directe et indirecte, des électrolytes et des indicateurs de réponse de phase aiguë (protéine C-réactive, séromuqueuse). La détermination des indicateurs de dégradation cellulaire (concentration de potassium, acide urique, activité LDH) est primordiale, car elle peut indiquer la présence d'une complication aussi redoutable qu'un syndrome de lyse tumorale aiguë, nécessitant un traitement immédiat.

Pour diagnostiquer des troubles systémiques graves, l'état du muscle cardiaque (électrocardiographie, échocardiographie), du système hémostatique (coagulogramme) et du système urinaire (analyse d'urine générale) sont également évalués. Des analyses des taux d'immunoglobulines sériques et des tests sérologiques pour diverses infections associées aux transfusions (VIH, syphilis, hépatite, SMU), ainsi que des infections opportunistes (mycoplasmes, chlamydia, virus de l'herpès, varicelle, Epstein-Barr) sont également effectués.

Diagnostic différentiel

Le diagnostic différentiel est réalisé, en premier lieu, avec les réactions dites leucémoïdes, caractérisées par des modifications du bilan sanguin (précurseurs, leucocytes atypiques, anémie), ainsi que par une hépatosplénomégalie et une lymphadénopathie. Ces modifications sont des manifestations réactives de la maladie (le plus souvent un processus infectieux).

La mononucléose infectieuse est une maladie causée par le virus d'Epstein-Barr. Elle se caractérise par de la fièvre, une hépatosplénomégalie, une adénopathie généralisée, des cellules mononucléées atypiques dans le bilan sanguin général, une anémie et une thrombocytopénie.

Une infection généralisée à cytomégalovirus et d'autres infections causées par des agents pathogènes opportunistes peuvent survenir avec des symptômes similaires, particulièrement fréquents chez les jeunes enfants. Chez les enfants plus âgés, un diagnostic différentiel avec la tuberculose doit souvent être posé.

Dans les processus septiques sévères, une anémie, une thrombocytopénie, une leucocytose avec apparition de cellules précurseurs, jusqu'à des blastes, peuvent survenir dans le test sanguin général.

Dans un certain nombre de maladies systémiques du tissu conjonctif, principalement le lupus érythémateux disséminé et la panniculite, une pancytopénie peut survenir en association avec de la fièvre, une hépatosplénomégalie et une éruption cutanée hémorragique.

D'autres maladies systémiques du sang sont l'anémie aplasique, la leucémie myéloïde chronique en phase de crise blastique, etc. Une pancytopénie peut accompagner une anémie mégaloblastique sévère par carence en vitamine B12 et en folates. Des manifestations similaires de syndrome hémorragique et de thrombocytopénie surviennent également dans le purpura thrombopénique idiopathique, parfois associées à une anémie post-hémorragique et à une lymphadénopathie (d'origine infectieuse réactionnelle). Une pancytopénie peut accompagner l'évolution d'une crise aplasique, ainsi qu'une anémie et une leucocytose avec apparition de précurseurs précoces – l'évolution d'une crise hémolytique dans diverses anémies hémolytiques.

Une pancytopénie avec détection de cellules blastiques dans la moelle osseuse peut survenir en cas de métastase de tumeurs solides.

La particularité des modifications réactives du bilan sanguin général est l'absence de lacune leucémique caractéristique de la leucémie aiguë; les cellules précurseurs présentent une morphologie différente de celle de la tumeur. Une anamnèse détaillée et la prescription d'examens complémentaires, notamment sérologiques, peuvent contribuer au diagnostic différentiel. En cas de doute, il est recommandé de réaliser une biopsie de moelle osseuse. Il convient de rappeler que la détection d'une maladie infectieuse n'exclut pas le diagnostic de leucémie aiguë, mais peut au contraire constituer l'un des symptômes permettant de la suspecter.

Diagnostic de la leucémie chez un enfant

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Traitement de la leucémie chez les enfants

Le traitement de la leucémie aiguë chez les enfants doit être effectué uniquement dans un hôpital spécialisé, où se trouvent les capacités techniques nécessaires: installations de laboratoire, unité ou service de soins intensifs, équipement pour les transfusions sanguines, personnel formé et qualifié.

Le traitement de la leucémie aiguë chez l'enfant repose sur la polychimiothérapie. Comme pour d'autres cancers, elle est prescrite par un protocole thérapeutique. Ce protocole est un ensemble de règles définissant le moment, la dose, le mode et les conditions d'administration d'un agent chimiothérapeutique spécifique, définissant une liste d'études obligatoires pour le diagnostic primaire et l'évaluation de l'efficacité du traitement, ainsi que le suivi de la maladie résiduelle minimale. Il définit également le moment et les conditions de l'observation en dispensaire. Selon la fréquence d'apparition d'une forme particulière de cancer au sein de la population, des protocoles internationaux et nationaux fédèrent des réseaux entiers de cliniques d'hématologie. L'une de ces cliniques est responsable du centre de recherche pour une forme nosologique de cancer spécifique et se charge de la collecte, du traitement scientifique et statistique des informations sur le traitement de chaque patient. Elle fournit des conseils, révise les tests diagnostiques et met à jour le protocole en fonction de l'expérience empirique acquise et des avancées fondamentales. La randomisation des patients est une autre fonction importante du centre de recherche. Les patients présentant un diagnostic et un état clinique similaires reçoivent des traitements différents à différents stades de la thérapie. Les résultats thérapeutiques des groupes ainsi formés sont comparés et les données obtenues servent à améliorer le protocole.

L'approche moderne inclut le traitement spécifique des différentes variantes de leucémie aiguë chez l'enfant, en les répartissant selon plusieurs signes en différents groupes thérapeutiques en fonction des facteurs de risque. Les protocoles thérapeutiques varient selon les cliniques. Les associations de chimiothérapies, les doses et les modes d'administration varient. À différents stades du traitement de la LAL, on utilise généralement des glucocorticoïdes (prednisolone, dexaméthasone, méthylprednisolone), des alcaloïdes (vincristine), des anthracyclines (daunorubicine), des enzymes (bêta-asparaginase), des antimétabolites (méthotrexate, mercaptopurine, thioguanine, cytarabine), des agents alkylants (cyclophosphamide, ifosfamide), etc. Pour le traitement de la LAM, on utilise principalement des anthracyclines (daunorubicine, idarubicine, mitoxantrone), des antimétabolites (cytarabine, purinethol), des alcaloïdes (étoposide), etc.

Les principes classiques de la polychimiothérapie de la leucémie aiguë chez l'enfant sont la mise en œuvre d'une thérapie étape par étape: induction de la rémission, consolidation, thérapie d'entretien, prévention ou traitement des complications (par exemple, neuroleucémie).

L'objectif principal de l'induction est d'obtenir une rémission clinique et hématologique - la disparition des symptômes cliniques de la maladie et des cellules blastiques de la moelle osseuse (moins de 5 % dans le myélogramme).

L'étape suivante est la consolidation, au cours de laquelle d'autres associations de chimiothérapies sont généralement utilisées, visant à combattre les manifestations minimes de la maladie (masse tumorale résiduelle dans la moelle osseuse, non détectable par un examen cytologique de routine et nécessitant le recours à des méthodes de génétique moléculaire). La disparition de cette maladie résiduelle minime caractérise la rémission moléculaire.

Le traitement d'entretien consiste en l'utilisation prolongée de chimiothérapies à faible dose pour prévenir les rechutes précoces. Actuellement, ce traitement n'est pas utilisé pour tous les types de leucémie aiguë.

Le traitement de la neuroleucémie est complexe, car les agents de chimiothérapie, administrés par voie orale ou parentérale, pénètrent difficilement la barrière hémato-encéphalique. Chez les patients sans lésion du système nerveux central, une prophylaxie de la neuroleucémie est nécessaire, consistant en une administration intrathécale régulière de médicaments de chimiothérapie lors de ponctions lombaires et une irradiation crânienne prophylactique. L'administration intrathécale de médicaments de chimiothérapie suivie d'une irradiation est également utilisée pour traiter la neuroleucémie. Cependant, dans ce cas, un réservoir Ommaya spécial est installé, ce qui permet une administration plus fréquente des médicaments de chimiothérapie dans le système nerveux central (directement dans les ventricules cérébraux).

Ces dernières années, une attention particulière a été accordée à l'inclusion de médicaments alternatifs, tels que les agents différenciateurs et les anticorps monoclonaux, dans les protocoles thérapeutiques en association avec la chimiothérapie. Pour le traitement de la leucémie aiguë promyélocytaire [APML 1(15;17)], on utilise, en association avec la chimiothérapie, un dérivé de la vitamine A, la trétinoïne (ATRA). Elle n'a pas d'effet cytostatique, c'est-à-dire qu'elle ne détruit pas les cellules tumorales, mais leur permet de mûrir, de se différencier et de subir ensuite l'apoptose, comme toutes les cellules non tumorales de l'organisme. L'utilisation de la trétinoïne dans le traitement de l'APML 1(15;17) a permis d'atteindre un taux de survie sans précédent pour la leucémie myéloïde: 85 % dans ce groupe de patients.

De plus, des anticorps monoclonaux anti-CD20 (rituximab) sont actuellement utilisés pour traiter la LAL-B à cellules matures, permettant de fixer les cellules tumorales et de potentialiser l'effet des médicaments de chimiothérapie. D'autres agents différenciateurs sont en cours de développement au stade des essais cliniques: inhibiteurs de la tyrosine kinase (mésylate d'imatinib), inhibiteurs de l'histone acétylase (dépakine), anticorps monoclonaux anti-CD33 (gemtuzumab), anti-CD52 (alemtuzumab), interleukines et bien d'autres.

L'un des principaux axes de développement des protocoles thérapeutiques est le développement de méthodes d'évaluation de la maladie résiduelle minimale (MRM), une affection caractérisée par la persistance d'une petite population de cellules tumorales, indétectables au microscope optique. Dans ce cas, la présence de blastes ne peut être déterminée que par des méthodes moléculaires. C'est précisément la lutte contre la MRM que vise tout traitement après l'achèvement de la première étape, l'induction de la rémission. La standardisation des méthodes d'évaluation de la MRM permet une nouvelle identification des groupes de patients à risque dès les étapes ultérieures de la polychimiothérapie et une prévention plus efficace des rechutes.

La greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) (moelle osseuse, cellules souches du sang périphérique, sang de cordon ombilical) est utilisée pour traiter plusieurs formes de leucémie aiguë, principalement les rechutes et les patients primaires issus de groupes à haut risque. Les indications et les caractéristiques de la GCSH sont également déterminées au cas par cas par le protocole thérapeutique et dépendent de la forme de leucémie aiguë, du groupe à risque, de la disponibilité d'un donneur apparenté et du degré d'histocompatibilité de la greffe. Le principe d'action principal est la myéloablation (ablation radicale de la moelle osseuse du receveur contenant des cellules tumorales), ainsi que l'activation de l'immunité antitumorale basée sur le phénomène « greffon contre leucémie ».

Comment traite-t-on la leucémie chez les enfants?

Pronostic de la leucémie chez les enfants

La leucémie aiguë chez l'enfant, comme d'autres cancers, est fatale dans 100 % des cas sans traitement spécifique. L'évaluation des résultats des traitements modernes fait état d'un taux de survie à cinq ans, qui peut être général (hors rechute) ou sans événement (en tenant compte des cas de rechute). Le principal facteur déterminant ces indicateurs est la biologie de la tumeur, principalement sa variante génétique, ainsi que ses variantes morphologiques et immunologiques, comme mentionné précédemment. L'état clinique du patient au moment du diagnostic joue également un rôle important. Dans ce cas, le taux de leucocytose dans le sang périphérique, la présence ou l'absence de neuroleucémie et l'âge du patient sont importants. Pour la plupart des patients atteints de LAL, la survie sans événement est de 70 %, contre 50 % pour les patients atteints de LNO.

L'observation ambulatoire et les recommandations sont déterminées au cas par cas par le protocole thérapeutique et dépendent du type de leucémie aiguë et du groupe à risque. L'observation ambulatoire doit être réalisée dans un centre d'hématologie spécialisé. Ses principaux principes sont: la confirmation de la rémission de la maladie, des examens réguliers, un bilan sanguin général et, si nécessaire, la surveillance de la maladie résiduelle minimale, du fonctionnement des organes internes et de l'état du système nerveux central.

Les patients ayant subi une greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) font l'objet d'un suivi particulier. Ces patients nécessitent une surveillance de l'état de la greffe (recherche de chimérisme – présence de marqueurs moléculaires du système hématopoïétique du donneur), une surveillance de la maladie du greffon contre l'hôte (MGH) et une évaluation du statut infectieux (principalement un dépistage régulier de diverses infections virales).