Diagnostic du syndrome de production ectopique d'ACTH

La présence d'un syndrome de production ectopique d'ACTH peut être suspectée par une augmentation rapide de la faiblesse musculaire et une hyperpigmentation particulière chez les patients. Ce syndrome se développe le plus souvent entre 50 et 60 ans, avec une fréquence équivalente chez les hommes et les femmes, tandis que la maladie d'Itsenko-Cushing débute entre 20 et 40 ans, et est trois fois plus fréquente chez les femmes que chez les hommes. Dans la plupart des cas, les femmes contractent la maladie après un accouchement. Le syndrome de production ectopique d'ACTH causé par un carcinome osseux, en revanche, est plus fréquent chez les jeunes fumeurs. Ce syndrome est rarement observé chez les enfants et les personnes âgées.

Un cas rare de syndrome de production ectopique d'hormone adrénocorticotrope (SAD) causé par un néphroblastome a été décrit chez une fillette japonaise de 5 ans. En deux mois, l'enfant a développé une obésité cushingoïde, une rondeur faciale, un assombrissement de la peau et un développement sexuel adapté à son âge. La tension artérielle a atteint 190/130 mm Hg et la kaliémie était de 3,9 mmol/l. Une augmentation significative des taux de 17-OCS et de 17-CS a été détectée dans les urines quotidiennes. Une pyélographie intraveineuse a révélé une configuration anormale du rein gauche, et une artériographie rénale sélective a révélé une altération de la circulation sanguine dans sa partie inférieure. La tumeur, un néphroblastome, a été retirée chirurgicalement et aucune métastase n'a été détectée. La tumeur synthétisait de l'ACTH (de grande taille), de la bêta-lipotropine, de la bêta-endorphine et une activité similaire à celle de la corticolibérine. Après l'ablation de la tumeur rénale, les symptômes d'hypercorticisme ont régressé et la fonction surrénalienne est revenue à la normale.

Le diagnostic du syndrome de production ectopique d'ACTH consiste en des manifestations cliniques de la maladie, la détermination de la fonction du système hypothalamo-surrénalien et le diagnostic topique de la tumeur ectopique.

Les signes cliniques de l'hypercorticisme, typiques d'une tumeur ectopique, sont l'absence d'obésité, une faiblesse musculaire prononcée, une hyperpigmentation cutanée, un gonflement du visage et des membres, et des symptômes d'intoxication cancéreuse. En cas de syndrome de sécrétion ectopique d'ACTH avec manifestations typiques de l'hypercorticisme, la maladie évolue sur plusieurs mois et est sévère. Chez certains patients, la maladie peut évoluer lentement, notamment en cas d'origine hypophysaire. Ces variantes de l'évolution clinique du syndrome de sécrétion ectopique d'ACTH sont associées au type de sécrétion des néoplasmes, car les tumeurs ectopiques peuvent sécréter des formes d'ACTH plus ou moins actives que l'ACTH.

La fonction surrénalienne dans le syndrome de sécrétion ectopique d'hormone adrénocorticotrope se caractérise par une augmentation significative du contenu urinaire en 17-OCS et 17-KS, des taux plasmatiques de cortisol très élevés et des taux accrus de sécrétion de cortisol et de corticostérone par rapport aux autres formes d'hypercorticisme. Si dans la maladie d'Itsenko-Cushing, le taux de sécrétion de cortisol fluctue autour de 100 mg/jour, il est de 200 à 300 mg/jour dans les tumeurs ectopiques.

La concentration plasmatique d'ACTH est un indicateur important pour le diagnostic du syndrome ectopique. Son taux augmente généralement de 100 à 1 000 pg/ml, voire plus. Près d'un tiers des patients atteints d'un syndrome de sécrétion ectopique d'ACTH peuvent présenter une augmentation du taux de cette hormone comparable à celle observée dans la maladie d'Itsenko-Cushing.

Sur le plan diagnostique, dans le syndrome de production ectopique d'ACTH, l'augmentation du taux de corticotropine au-dessus de 200 pg/ml et les résultats du dosage sélectif de l'hormone adrénocorticotrope dans différentes veines sont importants. Le rapport entre la concentration d'ACTH obtenue par cathétérisme du sinus temporal inférieur et le taux d'hormone déterminé simultanément dans la veine périphérique joue un rôle important dans le diagnostic du syndrome de production ectopique d'ACTH. Cet indicateur est inférieur ou égal à 1,5 dans les tumeurs ectopiques, tandis qu'il varie de 2,2 à 16,7 dans la maladie d'Itsenko-Cushing. Les auteurs estiment que l'utilisation de l'indicateur d'ACTH obtenu dans le sinus temporal inférieur est plus fiable que dans la veine jugulaire.

Pour le diagnostic topique des tumeurs ectopiques, un cathétérisme rétrograde des veines caves inférieure et supérieure est réalisé, et des prélèvements sanguins sont effectués séparément sur les glandes surrénales droite et gauche. L'analyse de la teneur en ACTH de ces échantillons permet de détecter une tumeur ectopique.

Un syndrome ectopique d'ACTH causé par une tumeur de la médullosurrénale a été détecté par dosage de l'ACTH dans le sang veineux obtenu par cathétérisme rétrograde de la veine cave inférieure. Il a été démontré que la tumeur sécrète de l'ACTH et de la MSH. Le taux d'ACTH dans la veine partant de la surrénale droite était plus élevé que dans la veine gauche. Le diagnostic a été posé: tumeur de la surrénale droite. L'examen histologique a révélé un paragangliome d'origine médullosurrénale et une hyperplasie du cortex surrénalien. La localisation du syndrome ectopique de sécrétion d'ACTH dans le médiastin, la thyroïde, le pancréas et d'autres organes est possible par dosage de l'ACTH dans le sang obtenu par drainage des systèmes veineux pulmonaire et splénique. Dans les tumeurs ectopiques accompagnées d'hypercorticisme, il n'y a généralement pas de réaction de l'appareil hypophyso-surrénalien à l'administration de dexaméthasone, de métopirone et de lysine vasopressine. Cela est dû au fait que la tumeur sécrète de manière autonome de l'ACTH, qui stimule à son tour la sécrétion d'hormones par le cortex surrénalien et provoque son hyperplasie. L'hypercortisolémie inhibe la sécrétion d'ACTH hypophysaire. Par conséquent, après l'administration de corticostéroïdes exogènes (dexaméthasone) et de stimulateurs d'ACTH (métopirone et lysine vasopressine), la sécrétion d'hormone adrénocorticotrope n'est ni activée ni inhibée chez la plupart des patients atteints du syndrome de production ectopique d'ACTH. Cependant, plusieurs cas ont été rapportés chez des patients atteints d'une tumeur ectopique où il a été possible de réduire les taux d'ACTH dans le sang et de 17-OCS dans les urines grâce à l'administration intraveineuse et orale de fortes doses de dexaméthasone. Certains patients répondent à l'administration de métopirone. Une réaction positive à la dexaméthasone et à la métopirone est observée lorsque la tumeur ectopique sécrète de la corticolibérine. Ceci s'explique par deux raisons: la préservation de la relation hypothalamo-hypophysaire et la capacité des cellules tumorales primaires à répondre à la métopirone, c'est-à-dire à une diminution du taux de cortisol dans le plasma.

Chez un patient atteint d'un cancer du côlon, une production de corticolibérine a été détectée, stimulant à son tour les corticotropes hypophysaires, préservant ainsi la capacité de l'hypophyse à réagir à une baisse du taux de cortisol induite par l'administration de métopirone. Les auteurs proposent également une seconde explication à la réponse positive des patients à ce médicament. Le facteur de libération de la corticotropine (CLR) produit par une tumeur ectopique stimule la sécrétion d'ACTH, ce qui provoque une hyperplasie surrénalienne. L'hypercortisolémie inhibe totalement la fonction hypothalamo-hypophysaire. Par conséquent, l'augmentation de l'ACTH en réponse à la métopirone ne se produit pas au niveau hypophysaire, mais dans la tumeur (en l'occurrence, dans le cancer du côlon). Un schéma hypothétique des relations physiologiques possibles, dans les tumeurs ectopiques, entre le système hypothalamo-hypophyso-surrénalien et la tumeur productrice de CRH-ACTH est présenté. Dans ces conditions, les hormones tumorales stimulent simultanément la fonction de l'hypophyse et des glandes surrénales du patient. Ainsi, leur fonction est influencée par une double stimulation – hypophysaire et tumorale – par l'ACTH. Le principe de rétroaction entre la tumeur et les glandes surrénales n'est pas exclu. La difficulté de diagnostiquer le syndrome de production ectopique d'ACTH est également due au fait que certaines tumeurs se caractérisent par une sécrétion périodique de corticotropine et de corticostéroïdes. Le mécanisme de ce phénomène n'a pas encore été entièrement élucidé, mais il est associé à un développement tumoral irrégulier ou à une hémorragie survenant dans les tumeurs ectopiques. Plusieurs cas de sécrétion périodique d'hormones par les cellules carcinoïdes des poumons, du thymus et du phéochromocytome ont été rapportés.

Il est possible que la cyclicité de la sécrétion observée dans les tumeurs avec production ectopique d'ACTH influence les résultats des tests avec la dexaméthasone et la métopirone. Par conséquent, l'interprétation des données obtenues est parfois difficile, par exemple en cas d'augmentation paradoxale des corticostéroïdes lors de la prescription de dexaméthasone.

Le diagnostic topique des tumeurs ectopiques est complexe. Outre le dosage sélectif de l'ACTH, diverses méthodes d'examen radiographique et la tomodensitométrie sont utilisées à cette fin. La recherche doit commencer par un examen du thorax, zone la plus fréquemment touchée par les tumeurs ectopiques. L'examen tomodensitométrique des poumons permet d'identifier le principal groupe tumoral du thorax (poumons et bronches). Les foyers de carcinome à cellules d'avoine de cet organe sont souvent très petits, mal diagnostiqués et tardivement, souvent après l'ablation des glandes surrénales, 3 à 4 ans après le début du syndrome. Les tumeurs médiastinales (thymomes, chimiodectomes) sont généralement visibles sur des radiographies de profil ou détectées par tomodensitométrie. Les tumeurs thyroïdiennes sont détectées par scintigraphie au ¹³¹¹ ou au technétium, zones « froides ». Dans la moitié des cas de tumeurs localisées au niveau du thorax, on détecte un cancer du poumon à cellules d'avoine, les deuxièmes tumeurs les plus fréquentes sont celles du thymus, puis le carcinoïde bronchique.

Le diagnostic et le traitement des patients atteints d'un syndrome d'ACTH ectopique causé par une tumeur pancréatique sont difficiles. La tumeur est souvent découverte par hasard. Les symptômes de la maladie présentent plusieurs caractéristiques. Ainsi, un patient atteint du syndrome d'Itsenko-Cushing et d'un carcinoïde pancréatique avec métastases multiples a développé des symptômes prononcés d'hypercorticisme sur plusieurs mois, notamment une alcalose hypokaliémique, une hyperpigmentation cutanée et une faiblesse musculaire progressive. Une forte diminution du taux de potassium sérique peut s'expliquer par une sécrétion élevée de cortisol (10 fois supérieure à celle des personnes en bonne santé) et de corticostérone (4 fois supérieure à la normale).

Diagnostic différentiel du syndrome de production ectopique d'ACTH. Les manifestations cliniques de l'hypercorticisme sont similaires dans les différentes étiologies de la maladie: maladie d'Itsenko-Cushing, tumeur surrénalienne, glucostérome et syndrome de production ectopique d'ACTH. Après 45 ans, une autre cause d'hypercorticisme peut être suspectée, et non la maladie d'Itsenko-Cushing. Une pigmentation intense et une hypokaliémie prononcée correspondent presque toujours au syndrome de production ectopique d'ACTH, bien qu'une hyperpigmentation soit également observée chez 10 % des patients atteints de maladie d'Itsenko-Cushing. Chez les patients atteints de tumeur corticosurrénalienne, elle n'est jamais observée. Une hypokaliémie sévère peut être observée aussi bien dans la maladie d'Itsenko-Cushing que dans les glucostéromes chez les patients sévères.

Critères diagnostiques différentiels de l'hypercorticisme

Indicateurs	Maladie d'Itsenko-Cushing	Corticostérome	Syndrome de production ectopique d'ACTH
Manifestations cliniques de l'hypercorticisme	Exprimé	Exprimé	Peut ne pas être pleinement exprimé
Âge des patients	20-40 ans	20-50 ans	40-70 ans
Mélasma	Faiblement exprimé, rare	Absent	Intensif
Potassium plasmatique	Normal ou faible	Normal ou faible	Considérablement réduit
ACTH dans le plasma	Jusqu'à 200 pg/ml	Non défini	100-1000 pg/ml
Cortisol plasmatique	Augmenté de 2 à 3 fois	Augmenté de 2 à 3 fois	Augmenté de 3 à 5 fois
17-OCS dans l'urine	Augmenté de 2 à 3 fois	Augmenté de 2 à 3 fois	Augmenté de 3 à 5 fois
Réaction à la dexaméthasone	Positif ou négatif	Négatif	Positif ou négatif
Réaction à la métopyrone	Positif ou négatif	Négatif	Positif ou négatif

Un critère diagnostique plus précis est le dosage de l'ACTH plasmatique. Dans la maladie d'Itsenko-Cushing, le taux d'hormone est souvent élevé l'après-midi et la nuit et, en règle générale, ne dépasse pas 200 pg/ml. Chez les patients atteints de tumeurs corticosurrénales, l'ACTH est soit absente, soit normale. Dans le syndrome de production ectopique d'ACTH, les taux d'hormone adrénocorticotrope sont généralement supérieurs à 200 pg/ml. Dans la maladie d'Itsenko-Cushing, une augmentation significative de l'ACTH est détectée dans la veine jugulaire et le sinus temporal, tandis que dans les tumeurs ectopiques, la détection d'une concentration élevée d'ACTH dans la veine dépend de la localisation de la tumeur.

Les taux de cortisol plasmatique et urinaire et de 17-OCS urinaire sont également élevés dans la maladie d'Itsenko-Cushing et les glucostéromes, et augmentent significativement chez les patients atteints du syndrome de production ectopique d'ACTH. Les dosages de dexaméthasone et de métopirone sont essentiels au diagnostic différentiel.

Chez la plupart des patients atteints de la maladie d'Itsenko-Cushing, la prescription de 2 mg de dexaméthasone 4 fois par jour pendant 2 jours entraîne une diminution de plus de 50 % du taux de 17-OCS dans les urines quotidiennes, mais cette réaction n'est pas observée chez 10 % des patients. Dans les glucostéromes, aucune diminution du taux de 17-OCS n'est observée après l'administration de dexaméthasone. Chez les patients atteints du syndrome de production ectopique d'ACTH, la réaction à la dexaméthasone, comme dans les tumeurs du cortex surrénalien, est négative, mais peut être positive chez certains patients. La réaction à la métopirone est positive chez la plupart des patients atteints de la maladie d'Itsenko-Cushing, mais peut être négative chez 13 % des patients. Dans les glucostéromes, elle est toujours négative; dans les tumeurs ectopiques, elle est généralement négative, mais peut être positive chez certains patients.

La cause de l'hypercorticisme n'est pas toujours facile à identifier. Par exemple, il est très difficile de différencier un carcinome hypophysaire d'un syndrome ectopique d'ACTH. J.D. Fachinie et al. ont observé un patient atteint d'une tumeur hypophysaire maligne, dont les données cliniques et biologiques étaient similaires à celles d'un syndrome ectopique d'ACTH. Chez un homme d'âge moyen, présentant une perte de poids, une hypertension artérielle, un mélasma généralisé, une alcalose hypokaliémique, une hyperglycémie, une augmentation significative du cortisol libre urinaire et de l'ACTH plasmatique ont été observés. Les taux de cortisol plasmatique et de 17-OCS urinaire ont paradoxalement augmenté avec l'introduction de la dexaméthasone et sont restés normaux avec la prescription de métopirone. Le taux d'ACTH dans la veine jugulaire et la veine périphérique était identique. Une pneumoencéphalographie et une angiographie carotidienne ont révélé une tumeur de la selle turcique à croissance suprasellaire. L'examen histologique de la tumeur retirée a révélé un adénome basophile dégranulé de l'hypophyse avec une image cytologique de carcinome. Dans ce cas, la maladie d'Itsenko-Cushing était donc causée par une tumeur maligne de l'hypophyse.

Les symptômes étaient identiques à ceux du syndrome de production ectopique d'ACTH. Les données de la pneumoencéphalographie ont permis de poser le diagnostic correct.

Il est tout aussi difficile de différencier le glucostérome du syndrome de production ectopique d'ACTH. DE Schteingart et al. ont décrit un patient de 41 ans présentant des signes cliniques du syndrome d'Itsenko-Cushing. L'hypercortisolémie était due à une tumeur de la médullosurrénale sécrétant de l'ACTH. La détection d'hyperplasie des glandes surrénales et la détermination de la teneur en ACTH dans les veines qui en découlent ont permis de déterminer la tumeur de la médullosurrénale.

Le diagnostic différentiel entre la maladie d'Itsenko-Cushing, le glucostérome et une tumeur ectopique est parfois extrêmement difficile. Chez certains patients, il peut être posé des années après une surrénalectomie. Quelle que soit la forme d'hypercorticisme, un diagnostic précoce est nécessaire, car l'hypercortisolémie représente une menace importante pour l'organisme. Une tumeur ectopique se caractérise par une évolution maligne et des métastases. Un diagnostic tardif du syndrome d'ACTH ectopique limite le traitement.

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