Déficit en pyruvate kinase: causes, symptômes, diagnostic, traitement

Le déficit en pyruvate kinase est la deuxième cause la plus fréquente d'anémie hémolytique héréditaire après le déficit en G6PD. Héréditaire, elle se transmet selon un mode autosomique récessif et se manifeste par une anémie hémolytique chronique (non sphérocytaire). Sa fréquence est de 1/20 000 dans la population et elle est observée dans tous les groupes ethniques.

Pathogénèse du déficit en pyruvate kinase

En raison du déficit en pyruvate kinase dans l'érythrocyte, la glycolyse est bloquée, ce qui entraîne une production insuffisante d'adénosine triphosphate (ATP). La diminution du taux d'ATP dans l'érythrocyte mature perturbe le transport des cations: perte d'ions potassium et absence d'augmentation de la concentration en ions sodium, ce qui entraîne une diminution de la concentration en ions monovalents et une déshydratation de la cellule.

La pyruvate kinase est l'une des principales enzymes de la voie glycolytique. Elle catalyse la conversion du phosphoénolpyruvate en pyruvate et participe ainsi à la réaction glycolytique de formation d'ATP (adénosine triphosphate). L'enzyme est activée allostériquement par le fructose-1,6-diphosphate (F-1,6-DP) et inhibée par l'ATP qui en résulte. En cas de déficit en pyruvate kinase, le 2,3-diphosphoglycérate et d'autres produits de la glycolyse s'accumulent dans les érythrocytes. Les concentrations d'ATP, de pyruvate et de lactate dans les érythrocytes sont réduites. Paradoxalement, les concentrations d'adénosine monophosphate (AMP) et d'ADP dans les érythrocytes sont également réduites, principalement en raison de la dépendance de l'ATP à la phosphoribosyl pyrophosphate synthétase et à d'autres enzymes impliquées dans la synthèse des nucléotides adénines. Le déficit en ATP affecte également la synthèse du nicotinamide adénine dinucléotide (NAD). La vitesse de glycolyse étant limitée par la disponibilité (quantité) de NAD, une synthèse insuffisante de NAD contribue à une diminution supplémentaire de la formation d'ATP et provoque une hémolyse des globules rouges. La maladie se transmet selon un mode autosomique récessif.

Diagnostic du déficit en pyruvate kinase

D'après la détermination de l'activité de la pyruvate kinase dans les érythrocytes, celle-ci est généralement réduite à 5-20 % de la normale. Pour confirmer le caractère héréditaire de la maladie, il est nécessaire d'examiner les parents et les proches des patients.

Paramètres hématologiques

Une analyse sanguine générale révèle des signes d’anémie hémolytique non sphérocytaire:

• concentration d'hémoglobine - 60-120 g/l;
• hématocrite - 17-37 %;
• normochromie;
• normocytose (chez les enfants de moins d’un an et présentant une réticulocytose élevée, une macrocytose est possible);
• réticulocytes 2,5-15 %, après splénectomie - jusqu'à 70 %;
• caractéristiques morphologiques:
  • polychromasie des érythrocytes;
  • anisocytose;
  • poïkilocytose;
  • la présence de normoblastes est possible.

La résistance osmotique des érythrocytes avant l'incubation n'est pas modifiée, après l'incubation elle est réduite et est corrigée par l'ajout d'ATP.

L'autohémolyse est significativement augmentée et est corrigée par l'ajout d'ATP, mais pas de glucose.

L'activité de la pyruvate kinase érythrocytaire est réduite à 5-20% de la normale, la teneur en 2,3-diphosphoglycérate et autres métabolites intermédiaires de la glycolyse est augmentée de 2 à 3 fois; en raison de l'augmentation de la teneur en 2,3-diphosphoglycérate, la courbe de dissociation de l'oxygène est décalée vers la droite (l'affinité de l'hémoglobine pour l'oxygène est réduite).

Le test de dépistage repose sur la fluorescence du NADH sous lumière ultraviolette: du phosphoénolpyruvate, du NADH et de la lactate déshydrogénase sont ajoutés au sang testé, déposé sur un papier filtre et examiné sous lumière ultraviolette. En cas de déficit en pyruvate kinase, le pyruvate n'est pas formé et le NADH n'est pas utilisé, ce qui entraîne une fluorescence persistante de 45 à 60 minutes. Normalement, la fluorescence disparaît après 15 minutes.

Symptômes du déficit en pyruvate kinase

La maladie peut être détectée à tout âge, mais se manifeste le plus souvent dès les premières années de l'enfant. Sa gravité est variable: une anémie sévère, non induite par la prise de médicaments, peut être observée. L'ictère se développe généralement dès la naissance. L'hémolyse est localisée intracellulairement et se manifeste uniformément dans divers organes contenant des cellules réticulo-endothéliales. Les patients présentent une pâleur de la peau, un ictère et une splénomégalie. Cette dernière est presque toujours présente. Avec l'âge, une lithiase biliaire, une surcharge en fer secondaire et des modifications osseuses (dues à des transfusions fréquentes de globules rouges) se développent. Les crises aplasiques sont provoquées par une infection par le parvovirus B19.

Traitement du déficit en pyruvate kinase

Acide folique 0,001 g/jour par jour.

Thérapie de substitution par globules rouges pour maintenir les taux d'hémoglobine au-dessus de 70 g/l.

La splénectomie n'est pratiquée que lorsque le besoin de transfusions de globules rouges dépasse 200-220 ml/kg par an (avec une Ht de globules rouges de 75 %), en cas de splénomégalie accompagnée de douleurs dans l'hypochondre gauche et/ou de risque de rupture de la rate, ainsi qu'en cas d'hypersplénisme. Avant le traitement chirurgical, le patient doit être vacciné contre les infections à méningocoque, à pneumocoque et à Haemophilus influenzae de type B.

Il n'est pas souhaitable d'utiliser des salicylates, car dans des conditions de déficit en pyruvate kinase, les salicylates provoquent une perturbation de la phosphorylation oxydative dans les mitochondries.

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