Anémie du diamant-blackfan.

L'anémie de Diamond-Blackfan est la forme la plus connue d'aplasie érythrocytaire partielle chez l'enfant. Elle doit son nom aux auteurs qui ont décrit quatre enfants présentant des signes caractéristiques de la maladie en 1938.

Au total, plus de 500 cas d'anémie de Diamond-Blackfan ont été recensés. La fréquence du syndrome est estimée à 4 à 10 cas pour 1 000 000 de naissances, avec un ratio garçons/filles d'environ 1:1. Les cas familiaux représentent 10 à 20 % de tous les cas d'anémie de Diamond-Blackfan, et la maladie a été diagnostiquée chez des jumeaux monozygotes. Une transmission autosomique dominante et autosomique récessive a été démontrée. 80 à 90 % des cas d'anémie de Diamond-Blackfan sont diagnostiqués au cours de la première année de vie, et chez 25 % des patients, l'anémie est détectée à la naissance. Le diagnostic d'anémie de Diamond-Blackfan chez les enfants plus âgés doit être posé avec prudence, après avoir exclu les formes acquises d'érythroblastopénie. Environ 25 à 30 % des cas d'anémie de Diamond-Blackfan sont associés à une mutation du gène de la protéine ribosomique S19, dont l'importance pour l'érythropoïèse est inconnue. Un autre locus chromosomique associé au développement de la maladie est le 8p22-p23.

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Causes et pathogénèse

L'anémie de Diamond-Blackfan est une maladie héréditaire à transmission vraisemblablement autosomique récessive, dont la fréquence est équivalente chez les garçons et les filles. Parmi les mécanismes de développement de la maladie, on retrouve une anomalie des précurseurs érythroïdes, un défaut de leur microenvironnement dans la moelle osseuse, une suppression cellulaire et la présence d'inhibiteurs humoraux de l'érythropoïèse. Les signes constants de la maladie comprennent une diminution du nombre d'unités érythroïdes dans la moelle osseuse, une augmentation du taux d'érythropoïétines dans le sang et un défaut de cellules supplémentaires de la moelle osseuse.

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Symptômes de l'anémie de Diamond-Blackfan

Les symptômes se limitent à une pâleur et à d'autres signes d'anémie sévère. Une hypertrophie du foie et de la rate n'est pas caractéristique de la maladie, mais plus tard, suite à la formation d'une fibrose et/ou d'une cirrhose hépatique due à une surcharge en fer et à l'évolution des hépatites B et C post-transfusionnelles, l'hépatosplénomégalie devient un symptôme typique.

Les patients atteints d'anémie de Diamond-Blackfan se caractérisent par des anomalies congénitales du développement, mais leur spectre et leur gravité diffèrent sensiblement de ceux de l'anémie de Fanconi. L'anémie de Diamond-Blackfan évolue également de façon chronique; une rémission spontanée est observée chez certains patients, plus souvent à la puberté. L'anémie de Diamond-Blackfan est un syndrome préleucémique: une LAM est apparue chez au moins huit patients.

Diagnostic

Critères diagnostiques de l'anémie de Diamond-Blackfan:

• anémie normochrome, souvent macrocytaire;
• réticulocytopénie profonde;
• moelle osseuse normocellulaire avec diminution isolée de la teneur en précurseurs érythroïdes;
• numération des granulocytes normale ou légèrement diminuée;
• numération plaquettaire normale ou légèrement élevée.

Le taux d'hémoglobine fœtale, bien qu'il puisse être élevé, ne constitue pas un signe diagnostique. Dans de rares cas, chez les patients atteints d'anémie de Diamond-Blackfan, dès les premiers mois de vie, le nombre d'érythroblastes primitifs dans la moelle osseuse est augmenté, ce qui peut être confondu avec des blastes leucémiques et conduire à un diagnostic erroné de leucémie. Avec l'âge, la cellularité de la moelle osseuse, déterminée par biopsie au trépan, peut diminuer significativement, et certains patients développent une thrombopénie modérée. Des examens spécialisés peuvent révéler une forte diminution du nombre de précurseurs de l'érythropoïèse – unités formant des éclats et unités formant des colonies d'érythrocytes. Le taux d'érythropoïétine chez les patients atteints d'anémie de Diamond-Blackfan est fortement augmenté.

L'anémie de Diamond-Blackfan doit être différenciée des autres formes de PKCA chez l'enfant, principalement la DET. La présence d'un taux d'hémoglobine normal avant l'apparition clinique de l'anémie et la résolution spontanée du syndrome plaident en faveur d'une anémie de Diamond-Blackfan.

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Traitement de l'anémie de Diamond-Blackfan

Les glucocorticoïdes constituent le seul groupe de médicaments efficace dans le traitement de l'anémie de Diamond-Blackfan. Le traitement débute généralement par de la prednisolone par voie orale à la dose de 2 mg/kg par jour. Une réponse réticulocytaire est attendue en 2 semaines, suivie d'une augmentation du taux d'hémoglobine. Une fois le taux d'hémoglobine atteint un plateau, la dose de prednisolone doit être progressivement réduite jusqu'au minimum permettant de maintenir le taux d'hémoglobine au-dessus de 90 g/l. Souvent, pour maintenir une réponse hématologique, des doses d'environ 2,5 à 5 mg par jour ou tous les deux jours suffisent. En l'absence de réponse aux doses standard de prednisolone, une augmentation de la dose (5 mg/kg par jour) est justifiée. Des doses plus élevées peuvent être utilisées en thérapie pulsée pendant 7 jours, suivies d'une pause de 2 semaines. Au total, 3 à 4 thérapies pulsées sont réalisées. Une fois la réponse obtenue, les intervalles entre les cures peuvent être augmentés ou le patient peut être transféré vers des glucocorticoïdes quotidiens à doses standard, puis réduit aux doses minimales efficaces. L'utilisation de doses ultra-élevées de méthylprednisolone (30-100 mg/kg), malgré sa popularité relative, n'a pas prouvé sa grande efficacité. En général, environ 70 % des patients sont sensibles aux glucocorticoïdes, mais 20 % de ceux qui y ont répondu y deviennent résistants. Il est intéressant de noter que parmi les patients initialement non réactifs aux glucocorticoïdes, certains répondent aux tentatives ultérieures; le traitement d'essai par glucocorticoïdes doit donc être renouvelé périodiquement (une fois tous les 1 à 2 ans).

Le traitement des patients atteints d'anémie de Diamond-Blackfan par facteurs de croissance (interleukine-3 et érythropoïétine) s'est révélé totalement inefficace, malgré les résultats de laboratoire. Malgré plusieurs cas isolés de traitement efficace, la place de la ciclosporine dans le traitement des patients atteints d'anémie de Diamond-Blackfan est discutable. Une greffe de moelle osseuse allogénique peut être proposée aux patients ayant un frère ou une sœur HLA-identique s'ils ne sont pas sensibles aux corticoïdes.

Les patients chez qui les glucocorticoïdes sont inefficaces ou efficaces à des doses provoquant des effets secondaires inacceptables à long terme (ostéoporose, troubles de la croissance, diabète, cataracte, syndrome de Cushing) nécessitent une transfusion compétente et une thérapie de chélation chronique avec de la déférroxamine et/ou de la défériprone.

Prévision

La littérature fournit des données sur le suivi de 200 enfants atteints d'anémie de Diamond-Blackfan: 22,5 % ont eu une rémission spontanée; 41,8 % ont eu une rémission corticodépendante; 35,7 % ont eu une rémission transfusionnelle; 27,6 % des enfants sont décédés.