Zoliza

Zolinza est un médicament antinéoplasique.

Les indications Zoliza

Il est utilisé pour le traitement du lymphome cutané à cellules T (forme progressive ou récurrente). Le traitement avec le médicament est effectué sans référence à la chimiothérapie parallèle.

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Formulaire de décharge

Le médicament est produit en capsules, 120 pièces dans une bouteille en polyéthylène. Dans un pack - 1 une telle bouteille.

Pharmacodynamique

Vorinostat - une substance qui inhibe efficacement une histone désacétylase (comme HDAC1, HDAC2 et HDAC3 (catégorie I) et HDAC6 (catégorie II)) (valeurs CI50 <86 nM). Ces enzymes catalysent le clivage des éléments acyles des résidus de protéines lysine, parmi lesquels les facteurs de transcription et les histones.

L'effet antitumoral du vorinostat se développe en supprimant l'activité du composant HDAC et en cumulant davantage les protéines acétylées, parmi lesquelles les histones. Procédé acétylation des histones déclenche l'activation de la transcription du gène (ici comprennent des gènes qui ont un effet suppresseur sur la tumeur), tandis que leur expression favorise la différenciation cellulaire, ou l'apoptose et l'inhibition de la croissance tumorale. Parallèlement à cela, les paramètres du vorinostat nécessaires à l’accumulation des histones acétylées aident à arrêter le cycle cellulaire, ainsi que l’apoptose ou la différenciation des cellules modifiées.

Dans les cultures cellulaires, la substance provoque l'apoptose de nombreux types de cellules tumorales mutées. A l'intérieur des cultures de cellules néoplasiques médicament a montré un effet synergique ou supplémentaires lorsqu'ils sont combinés avec d'autres types de traitement du cancer, y compris des séances de radiothérapie ainsi que l'utilisation de médicaments cytotoxiques, des médicaments qui ralentissent l'activité des kinases et des inducteurs de la différenciation des cellules.

In vivo, le vorinostat montre l'effet antitumoral d'une gamme relativement large de modèles de cancer chez les rongeurs. Parmi ces modèles figurent des xénogreffes de néoplasmes de nature maligne dans le domaine des glandes mammaires humaines et de la prostate avec gros intestin.

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Pharmacocinétique

Aspiration

Les propriétés pharmacocinétiques du médicament ont été étudiées chez 23 patients présentant une forme courante de cancer, à caractère réfractaire ou récurrent.

Lorsque PM jetable en portions 0,4 g (conjointement avec les repas gras) Moyenne (± valeur standard AUC) de médicament dans le sérum Cmax, respectivement, de 5,5 ± 1,8 pmol / h et 1,2 ± 0,62 pmol , et le niveau de son Tmax atteint 4 heures (dans les 2 à 10 heures).

Avec une dose unique de 0,4 g à jeun, l'ASC et la Cmax moyennes sont de 4,2 ± 1,9 μmol / h et de 1,2 ± 0,35 μmol, et le Tmax moyen est de 1,5 (dans l'intervalle 0, 5-10 heures.

Cela conduit à la conclusion que l'utilisation de médicaments en combinaison avec un repas gras conduit à une augmentation de 33% la durée de son absorption, et une légère diminution de sa vitesse (taux Tmax enregistrée pendant 2,5 heures plus tard) par rapport à l'utilisation de jeûne Zolinzy. Au cours des essais cliniques, chez les personnes atteintes d'un lymphome cutané de type T, le vorinostat était pris avec de la nourriture.

L'ingestion réutilisable du médicament (portion de 0,4 g) avec de la nourriture a eu pour résultat que les valeurs moyennes de l'ASC et de la Cmax à l'équilibre atteignaient respectivement 6,0 ± 2,0 μmol / h et 1,2 ± 0,53 μmol, et en plus de cela, le niveau Tmax moyen, égal à la 4ème heure (dans la plage de 0,5-14 heures).

Processus de distribution.

Dans le spectre des indices plasmatiques de 0,5 à 50 µg / ml, environ 71% de la substance est synthétisée avec des protéines dans le plasma sanguin. Le vorinostat à grande vitesse pénètre dans le placenta (chez les rats avec des lapins - en utilisant des doses quotidiennes égales, respectivement, 15 et 150 mg / kg). Dans ce cas, l'équilibre transplacentaire est atteint environ une demi-heure après l'admission.

Processus d'échange.

Parmi les principaux moyens des médicaments de transformation métabolique - les processus de glucuronisation, ainsi que l'hydrolyse avec une β-oxydation supplémentaire. Dans le sérum sanguin humain, les paramètres de deux produits de désintégration ont été mesurés: o-glucuronide vorinostate avec l'acide 4-analano-4-oxobutanoïque. Les deux éléments n'ont aucune activité médicamenteuse.

En comparaison avec un vorinostatin d'élément, l'exposition à l'équilibre de 2 produits de métabolisme de médicament supérieure à celle de vorinostat, respectivement, 4 (O-glucuronide vorinostat) et 13 (acide 4-aniline-4-oxobutanoïque) fois.

Des tests in vitro réalisés sur des microsomes hépatiques humains montrent que le médicament est faiblement biotransformé sous l'influence des enzymes du système hémoprotéique P450 (CYP).

Excrétion

Le vorinostat est principalement excrété pendant le métabolisme, et moins de 1% de la dose est excrété sous forme inchangée avec les urines. Cela nous permet de déterminer que l'excrétion par les reins ne joue presque aucun rôle dans les processus d'excrétion de médicaments de l'organisme.

Les valeurs d'équilibre dans l'urine sont produits thérapeutiquement inactive 2 métabolisme des médicaments - proglyukuronid vorinostat (lot 16 ± 5,8%) et de l'acide 4-aniline-4-oxobutanoïque (36 ± 8,6% portions). L'excrétion totale du composant actif et de ses 2 produits de désintégration était en moyenne de 52 ± 13,3% du dosage de Zolinz.

La demi-vie de l'élément actif du médicament et du métabolite O-glucuronide est d'environ 2 heures et la demi-vie de l'acide 4-analano-4-oxobutanoïque est d'environ 11 heures.

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Dosage et administration

Les médicaments sont consommés par voie orale, avec les aliments. La portion recommandée est de 0,4 g (correspond à 4 gélules), avec un apport par jour. Si nécessaire, la posologie peut être réduite à 3 capsules (0,3 g de substance), qui prennent également 1 jour par jour. Le schéma posologique peut être réduit à 5 jours consécutifs par semaine.

Le traitement est effectué jusqu'au moment où tous les symptômes de la progression de la pathologie disparaissent complètement ou où il existe des signes de toxicité.

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Utiliser Zoliza pendant la grossesse

Des tests adéquats et correctement contrôlés concernant l'utilisation de Zolinz pendant la grossesse n'ont pas été effectués. Les femmes en âge de procréer sont recommandées d'abandonner la planification de la conception pour la période de traitement. Si vous devez prendre des médicaments pendant la grossesse ou au cours du traitement, le patient doit être informé que le traitement peut potentiellement avoir un effet négatif sur le fœtus.

Il n'y a aucune preuve indiquant que le médicament peut passer dans le lait maternel. Étant donné que de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel et qu'il existe un risque d'effets secondaires graves chez le bébé, il est recommandé d'arrêter d'allaiter pendant le traitement.

Contre-indications

Les principales contre-indications:

• forte sensibilité à tout élément du médicament;
• un trouble dans le travail du foie, qui a une forme sévère d'expression.

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Effets secondaires Zoliza

Une utilisation unique de 0,4 g de substance par jour entraîne l'apparition de tels effets secondaires:

• troubles du tractus gastro-intestinal: nausées, constipation, perte de poids, diarrhée, affaiblissement de l'appétit, vomissements et anorexie;
• manifestations courantes: frissons et sentiment de faiblesse;
• troubles de l'activité hématopoïétique: anémie ou thrombocytopénie;
• troubles du goût: muqueuse de la bouche sèche ou dysgueusie.

En plus des troubles décrits ci-dessus, il apparaît souvent suffisamment de signes négatifs (après un apport unique de 0,4 g de médicament par jour):

• défaite de l'épiderme: développement de l'alopécie;
• troubles affectant le système musculo-squelettique: spasmes musculaires;
• données d'analyses de laboratoire: augmentation des valeurs sanguines de la créatinine.

Chez les personnes prenant le médicament dans d'autres portions, le profil des symptômes négatifs était généralement similaire:

• signes infectieux ou invasifs: la bactériémie d'origine streptococcique est parfois apparue;
• troubles des processus nutritionnels et métaboliques: déshydratation souvent marquée;
• dysfonctionnement du système vasculaire: baisse parfois de la pression artérielle ou développement d'une thrombose dans les veines profondes;
• problèmes avec l'activité respiratoire: souvent embolie dans les vaisseaux pulmonaires;
• signes qui affectent le travail du tube digestif: parfois, il y avait des saignements dans le tractus gastro-intestinal;
• troubles du fonctionnement du tractus hépatobiliaire: parfois, il y avait une ischémie dans la région du foie;
• problèmes avec le travail de l'Assemblée nationale: des évanouissements ou un accident vasculaire cérébral ischémique se sont parfois produits;
• manifestations systémiques: parfois il y avait des sensations douloureuses à l'intérieur du sternum ou une augmentation de la température et, pour une raison inconnue, la mort est venue.

Surdosage

Il n'y a pas de données spécifiques sur le traitement de l'intoxication par Zolinzoy.

Au cours des tests cliniques, des doses quotidiennes ont été testées: 0,6 g (une fois par jour), 0,8 g (2 fois par jour pour 0,4 g) et 0,9 g (3 fois par jour pendant 0,3 g). Chez 4 personnes ayant utilisé une posologie supérieure à la dose recommandée (mais pas la plus élevée), aucune réaction négative n'a été notée.

L'effet thérapeutique des médicaments peut se développer même après la détection de l'élément médicamenteux dans le sérum sanguin. Il n'y a pas de données sur le degré d'excrétion de la substance en dialyse.

En cas de surdosage, il est nécessaire de prendre les mesures de soutien habituelles: retirer le médicament non absorbé du tube digestif, puis surveiller le travail des organes et systèmes importants et assigner (si nécessaire) des procédures de soutien.

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Interactions avec d'autres médicaments

Dérivés de la coumarine et anticoagulants.

La combinaison des formes anticoagulantes de la coumarine avec le médicament entraîne une augmentation des valeurs de la PTV et une augmentation du taux de RIN. Si un traitement est nécessaire avec l'utilisation simultanée de dérivés de Zolinz et de coumarine, il est nécessaire de surveiller régulièrement les indices de MNO et de PTV pendant toute la durée du traitement.

Autres médicaments qui ralentissent l'activité des histone-désacétylases.

Il est interdit de combiner le médicament avec d'autres agents ayant un effet similaire (par exemple, l'acide valproïque), car cela peut potentialiser la gravité des symptômes négatifs caractéristiques de cette catégorie de médicaments.

L'utilisation combinée de la zolinase et de l'acide valproïque a conduit à l'apparition de thrombocytopénies prononcées (grade 4), à une anémie et à des saignements dans le tractus gastro-intestinal.

Médicaments restants

Vorinostat inhibe isoenzymes microsomales au sein du système hémoprotéine CYP, qui sont impliqués dans le métabolisme d'autres médicaments, que lorsqu'ils sont utilisés à des concentrations plus élevées (niveau IC50> 75 mol). Au cours de l'étude de l'expression des gènes dans les hépatocytes humains a été détecté une activité d'inhibition potentielle vorinostat CYP2C9 et CYP3A4, mais à des valeurs de ≥10-cinq micromoles - supérieure à valeur thérapeutique.

Par conséquent, dans la pratique clinique, l'effet des médicaments sur les caractéristiques pharmacocinétiques d'autres médicaments n'est pas attendu. Parce que les participants au système isoenzymes CYP transformations métaboliques ne sont pas hémoprotéine PM ne devrait et le développement de l'interaction avec d'autres médicaments à la réception combinée Zolinzy avec des substances induisant la suppression ou des enzymes hémoprotéine du système CYP.

Mais il est nécessaire de prendre en compte que les tests cliniques correspondants avec l'étude des interactions d'autres médicaments et du vorinostat n'ont pas été réalisés.

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Conditions de stockage

Les zolens doivent être conservés dans un endroit fermé aux enfants. Les valeurs de température ne sont pas supérieures à 30 ° C

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Durée de conservation

Zolinza peut être utilisé dans les 24 mois suivant la libération du médicament thérapeutique.

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Demande pour enfants

Il n’existe aucune information sur l’efficacité et la sécurité possibles du médicament chez l’enfant, raison pour laquelle il n’est pas utilisé en pédiatrie.

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Analogues

Un analogue du médicament est le médicament Vorinostat.

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