Syndrome des tumeurs endocriniennes multiples

Le terme « syndrome des tumeurs endocrines multiples » (SEM) regroupe les maladies dans lesquelles des tumeurs d’origine neuroectodermique (adénomes ou cancers) et/ou une hyperplasie (diffuse, nodulaire) sont détectées dans plus de deux organes endocriniens.

Causes du syndrome de la tumeur endocrinienne multiple.

La plupart des cas de syndromes tumoraux endocriniens multiples surviennent dans des familles avec une expression autosomique dominante de certains gènes, ils sont donc également appelés syndromes tumoraux endocriniens multiples familiaux (FMETS).

La première suggestion concernant l'implication de nombreux organes endocriniens dans ce syndrome fut formulée par H. Erdheim en 1904. Il décrivit un patient atteint d'un adénome hypophysaire et d'une hyperplasie des glandes parathyroïdes. Par la suite, diverses associations de tumeurs des glandes endocrines furent décrites.

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Symptômes du syndrome de la tumeur endocrinienne multiple.

Actuellement, il existe 3 principaux types de SSMEO: I, IIa et IIb, III.

Les principaux symptômes cliniques du syndrome des tumeurs endocrines multiples

Moi (syndrome de Wermer)	II		III
	IIa (syndrome de Sipple)	IIb
Tumeurs des glandes parathyroïdes (solitaires, rarement multiples) ou hyperplasie de toutes les glandes Tumeurs des îlots (insulinome, glucagonome, gastrinome, VIPome, etc.) Tumeurs (somatotropinome, prolactinome, corticotropinome, etc.)	Cancer médullaire de la thyroïde Phéochromocytome Hyperparathyroïdie (50% des cas)	Cancer médullaire de la thyroïde Phéochromocytome Hyperparathyroïdie (rare) Névromes des muqueuses Pathologie musculaire et squelettique Neuropathie	Hyperparathyroïdie Phéochromocytome Carcinoïde du duodénum

Syndrome de tumeurs endocrines multiples de type I

Ce groupe de maladies comprend principalement les patients atteints de la forme familiale d'hyperparathyroïdie. Ce syndrome se caractérise par une hyperplasie de toutes les glandes parathyroïdes associée à une tumeur du pancréas et/ou de l'hypophyse, laquelle peut sécréter de la gastrine, de l'insuline, du glucagon, du VIP, de la PRL, des STH et de l'ACTH en excès, entraînant le développement des manifestations cliniques correspondantes. Des lipomes et carcinomes multiples peuvent être associés au syndrome des tumeurs endocrines multiples de type I. L'hyperparathyroïdie est l'endocrinopathie la plus grave du syndrome des tumeurs endocrines multiples de type I et est observée chez plus de 95 % des patients. Les gastrinomes (37 %) et les prolactinomes (23 %) sont moins fréquents. L'insulinome, le somatotropinome, la tumeur hypophysaire productrice d'ACTH, les VIPomes, les carcinoïdes, etc., sont encore moins fréquents (5 %).

L'hyperparathyroïdie, dans le syndrome tumoral endocrinien multiple de type I, se caractérise par sa récidive rapide après résection initiale des parathyroïdes. L'hyperparathyroïdie est le plus souvent la première manifestation du syndrome. La détection d'une hyperplasie des parathyroïdes chez les patients justifie un dépistage afin d'identifier d'autres troubles neuroendocriniens (détection d'une pathologie du pancréas endocrine et de l'hypophyse). Dans ce syndrome, l'hyperparathyroïdie isolée se manifeste rarement avant l'âge de 15 ans. L'hyperplasie des parathyroïdes est d'origine humorale, car il a été démontré ces dernières années que le plasma de ces patients contient un facteur stimulant la croissance des cellules parathyroïdiennes in vitro. Son activité mitogène est également supérieure, en moyenne, de 2 500 % à celle du plasma de personnes saines, et plusieurs fois supérieure à celle des patients présentant des cas sporadiques d'hyperparathyroïdie isolée. Il a été démontré que ce facteur est lié aux principales causes de la croissance des fibroblastes et qu'il est apparemment également impliqué dans l'hyperplasie des cellules épithéliales des glandes parathyroïdes et, éventuellement, dans la formation de tumeurs dans le pancréas et l'hypophyse.

La pathologie pancréatique du syndrome tumoral endocrinien multiple de type I se caractérise par une prolifération multifocale des cellules neuroendocrines des îlots de Langerhans et de leurs précurseurs canalaires. Dans environ % des cas, les cellules bêta, avec hyperproduction d'insuline et développement d'une hypoglycémie, sont principalement impliquées dans le processus pathologique. Les insulomes peuvent être multiples et sécréter non seulement de l'insuline, mais aussi du glucagon, de la somatostatine, du polypeptide pancréatique (II), etc. Lorsque d'autres cellules neuroendocrines des îlots de Langerhans sont impliquées dans le processus pathologique, les manifestations cliniques sont variées et dépendent du type d'hormone eutopique ou ectopique produite par les cellules néoplasiques. En cas d'excès de gastrine, des ulcères gastroduodénaux se développent (syndrome de Zollinger-Ellison), en cas d'excès de VIP, une diarrhée aqueuse (syndrome de Werner-Morrison) et en cas d'excès de glucagon, un syndrome de glucagonome. Des cas de formation ectopique de STH-RH par ces tumeurs ont été rapportés, conduisant au développement d'un tableau clinique d'acromégalie. Chez ces patients, le test STH-RH est négatif: le STH-RH administré ou son analogue n'affecte pas le taux de STH dans le sang, ce qui constitue un critère diagnostique différentiel fiable permettant de différencier la formation ectopique de STH-RH.

Des lésions de l'hypophyse (changements hyperplasiques ou adénomes) se développent chez 1/3 des patients atteints du syndrome tumoral endocrinien multiple de type I. Dans ce cas, des signes cliniques d'insuffisance hypophysaire ou des syndromes causés par un excès de diverses hormones hypophysaires peuvent également survenir.

Afin d'identifier les familles atteintes du syndrome tumoral endocrinien multiple de type I, un dépistage annuel est effectué. Il comprend le dosage de la calcémie et des taux sanguins de parathormone (PTH) pour la détection précoce d'une atteinte des glandes parathyroïdes. Un dosage radio-immunologique de la gastrine et d'autres hormones pancréatiques dans le sang doit être réalisé pour le diagnostic précoce d'une atteinte des îlots pancréatiques. Pour la détection précoce d'une atteinte de l'adénohypophyse, il est conseillé de doser la PRL et d'autres hormones hypophysaires, ainsi que de réaliser une radiographie de la selle turcique.

Syndrome de tumeurs endocrines multiples de type IIa

Il se caractérise par la présence d'un cancer médullaire de la thyroïde, d'un phéochromocytome et d'une hyperplasie ou de tumeurs des glandes parathyroïdes. L'association d'un cancer médullaire de la thyroïde et d'un phéochromocytome a été décrite en détail pour la première fois par Sipple (1961). Cette variante du syndrome des tumeurs endocrines multiples est donc appelée syndrome de Sipple. Il se transmet également selon un mode autosomique dominant avec une pénétrance élevée, mais avec une expression variable. Dans la plupart des cas de syndrome des tumeurs endocrines multiples de types IIa et IIb, la mutation se réduit à une délétion du bras court du chromosome 20.

L'hyperparathyroïdie survient chez une proportion significative de patients (environ 50 % des cas) et constitue souvent le premier symptôme clinique de la maladie. Une hyperplasie des glandes parathyroïdes est parfois détectée, même en l'absence de signes cliniques de dysfonctionnement, lors d'une intervention chirurgicale pour cancer médullaire de la thyroïde. L'hypercalcémie sévère chez ces patients est rare et, comme dans le syndrome tumoral endocrinien multiple de type I, s'accompagne de la formation de calculs rénaux.

Cancer médullaire de la thyroïde d'origine cellulaire C, souvent accompagné ou précédé d'une hyperplasie des cellules C. Cette tumeur produit de l'amyloïde et divers polypeptides. Plus rarement, ces tumeurs sécrètent de la sérotonine, responsable du développement d'un syndrome carcinoïde, et de l'ACTH, responsable du développement d'un syndrome d'Itsenko-Cushing. Une diarrhée due à la sécrétion de VIP par la tumeur survient chez 32 % des patients atteints d'un cancer médullaire de la thyroïde. Les cancers médullaires de la thyroïde sont des tumeurs malignes, principalement bilatérales (contrairement aux cas sporadiques), qui métastasent souvent aux ganglions lymphatiques cervicaux et médiastinaux, aux poumons et au foie. Les marqueurs tumoraux typiques sont la calcitonine et l'histaminase. Des taux élevés de calcitonine, d'antigène carcinoembryonnaire (ACE), d'histaminase, etc., sont mesurés dans le sang des patients.

Pour diagnostiquer le cancer médullaire de la thyroïde, la calcémie est déterminée dans des conditions basales et lors de tests avec de la pentagastrine et de l'administration intraveineuse de calcium. Ces composés stimulent la libération de calcitonine et permettent le diagnostic d'hyperplasie des cellules C et de CMT. Le test le plus instructif est celui avec de la pentagastrine (à raison de 0,5 µg/kg dans 5 à 10 ml de solution physiologique), administrée par voie intraveineuse pendant 60 secondes. Le sang nécessaire à l'examen est prélevé avant le test, aux 2e, 5e, 10e, 15e, 20e et 30e minutes après le début de l'injection.

Charge calcique: chlorure de calcium dans 50 ml de sérum physiologique jusqu’à une concentration finale de 3 mg/kg de poids corporel par injection intraveineuse lente sur 10 minutes. Une prise de sang est effectuée avant, à la fin de l’injection, puis après 5, 10 et 20 minutes afin de déterminer le taux de calcitonine. Le cancer médullaire de la thyroïde se présente généralement au scanner sous la forme d’un nodule froid ou d’une lésion. Comme les phéochromocytomes, les cancers médullaires de la thyroïde peuvent parfois capter ^{la 131-1} -méthyliodobenzylguanidine, ce qui, d’une part, indique leur capacité à produire des catécholamines et, d’autre part, indique que ce médicament peut être utilisé à des fins diagnostiques et thérapeutiques dans ces variantes du cancer médullaire de la thyroïde. Le traitement des patients atteints de cancer médullaire de la thyroïde est chirurgical. Une thyroïdectomie totale avec ablation des ganglions lymphatiques régionaux est indiquée.

Les phéochromocytomes du syndrome tumoral endocrinien multiple de type IIa sont souvent (chez 70 % des patients) multiples et bilatéraux. Même en cas de tumeurs unilatérales, la glande surrénale opposée présente souvent une hyperplasie des cellules médullaires, qui est à son tour à l'origine de la ou des tumeurs. Les phéochromocytomes sont détectés dans environ 50 % des cas chez les familles atteintes de syndrome tumoral endocrinien multiple de type II et dans 40 % des familles atteintes d'un cancer médullaire de la thyroïde. Les phéochromocytomes sécrètent principalement de l'adrénaline, contrairement aux cas sporadiques où la principale hormone produite par la tumeur est la noradrénaline. Les phéochromocytomes surrénaliens bilatéraux peuvent être associés à un paragangliome de l'organe de Zuckerkandl. Une proportion significative de phéochromocytomes du syndrome tumoral endocrinien multiple de type IIa sont bénins. Leurs manifestations cliniques sont très variables et, dans la plupart des cas, ne permettent pas un diagnostic rapide. La majorité des patients ne présentent pas de paroxysmes classiques associés à des crises hypertensives. Nombre d'entre eux se plaignent d'une fatigue rapide, de crises de tachycardie et de sueurs. À des fins diagnostiques, on utilise des méthodes généralement acceptées de détermination du taux de catécholamines dans le sang et les urines, par la mesure du rapport adrénaline/noradrénaline, ainsi que des tests de provocation avec inhibition (clonidine) et stimulation (histamine et pentolamine) de la libération de catécholamines. Cependant, afin d'éviter des complications graves, ces derniers sont peu utilisés. De plus, la clonidine est peu utilisée pour la détection des phéochromocytomes dans le syndrome tumoral endocrinien multiple de type II, car ces tumeurs, contrairement aux cas sporadiques, produisent principalement de l'adrénaline, et non de la noradrénaline, dont la sécrétion est principalement inhibée par la clonidine. Un test de provocation à l'effort simple et non invasif est également utilisé, et peut être utilisé chez les patients de tout âge et de toute condition physique. L'examen est réalisé à l'aide d'exercices sous-maximaux sur un vélo ergomètre électrique, dont la cadence est progressivement augmentée jusqu'à ce que le patient ressente une gêne et une légère fatigue. Le pouls, la tension artérielle et l'ECG sont alors mesurés. Une prise de sang est effectuée avant le début de l'examen, après un petit-déjeuner léger, par cathéter veineux, après 30 minutes de repos et immédiatement après l'arrêt du travail en décubitus dorsal. Chez les patients atteints de phéochromocytome, l'augmentation du taux d'adrénaline est statistiquement significativement plus élevée que chez les personnes sans phéochromocytome. Il en va de même pour le rapport adrénaline- dopamine. La tomodensitométrie permet de détecter les phéochromocytomes de plus de 1 cm de diamètre, et ^{la 131-1} -méthyliodobenzylguanidine permet de déterminer les métastases. Le traitement est chirurgical, généralement une surrénalectomie bilatérale.

Le dépistage du syndrome des tumeurs endocrines multiples de type II comprend trois éléments: l'anamnèse (un historique de vie détaillé sur 2 à 3 générations), l'examen du patient, y compris l'identification des signes de présence de tumeurs thyroïdiennes, de tissu chromaffine, etc.; les manifestations du syndrome dans ses différentes variantes; l'examen en laboratoire du patient et de ses proches.

Syndrome de tumeurs endocriniennes multiples de type IIb

En termes de symptômes cliniques, le syndrome est similaire au syndrome des tumeurs endocriniennes multiples de type IIa, mais il en diffère génétiquement. Il se manifeste chez les personnes jeunes et les glandes parathyroïdes sont rarement atteintes. Les patients présentent généralement une normocalcémie et un taux normal de parathormone immunoréactive (PTH). Cependant, le taux de PTH ne diminue pas avec l'administration intraveineuse de calcium, ce qui n'est pas observé chez les patients atteints du syndrome des tumeurs endocriniennes multiples de type II.

La principale différence avec le syndrome des tumeurs endocrines multiples de type IIb réside dans la présence de névromes multiples des muqueuses de la cavité buccale, des lèvres et des paupières, souvent détectés dès l'enfance. Ils sont particulièrement visibles sur la pointe et la face latérale de la langue, sous forme de nodules multiples pouvant atteindre 1 cm de diamètre. Les névromes se forment sur presque toute la longueur du tube digestif, jusqu'à l'anus. De nombreux patients atteints de ce syndrome présentent une apparence de type Marfan et d'autres manifestations squelettiques et musculaires: pied de cheval, glissement de la tête fémorale, cyphose, scoliose, déformation de la partie antérieure du thorax. Toutes ces modifications phénotypiques confèrent aux patients une apparence caractéristique. Le pronostic de ce syndrome est plus sombre que celui du syndrome des tumeurs endocrines multiples de type IIa, en raison de la nature agressive de la croissance tumorale. Chez les patients atteints du syndrome des tumeurs endocrines multiples de type IIb, des manifestations cliniques associées à la présence d'un cancer médullaire de la thyroïde sont souvent mises en évidence. Cette dernière, dans ces cas, est la cause la plus fréquente de décès des patients.

Il existe également un syndrome de tumeurs endocrines multiples de type III, qui regroupe plusieurs maladies: phéochromocytome, maladie de Recklinghausen et carcinoïde duodénal. Des données existent également sur des syndromes mixtes de tumeurs endocrines multiples. Dans ces syndromes, une composante spécifique d'un type clair de syndrome de tumeurs endocrines multiples est associée à des éléments d'un autre. Ainsi, dans certaines familles, une tumeur des îlots pancréatiques est associée à un phéochromocytome d'origine médullaire surrénale, et dans ces cas, la maladie est transmise selon le mode autosomique dominant. Les adénomes hypophysaires peuvent être associés à des paragangliomes. Chez certains de ces patients, les glandes parathyroïdes sont également impliquées dans le processus pathologique. Dans ces cas, une hypercalcémie est détectée. Les adénomes hypophysaires peuvent également être associés à d'autres variantes de syndromes de tumeurs endocrines multiples de types IIa et IIb.

La combinaison de divers syndromes de multiples tumeurs endocrines soutient la théorie de l'existence d'une seule cellule progénitrice pour toutes les cellules du système APUD, bien qu'il soit possible que lors de la croissance maligne, une dédifférenciation des cellules se produise, au cours de laquelle les cellules tumorales commencent à produire divers polypeptides.

Prévoir

La détection rapide des individus atteints de multiples syndromes tumoraux endocriniens dans leurs diverses manifestations et un traitement chirurgical adéquat améliorent le pronostic de la maladie et prolongent la vie des patients.

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