Qu'est-ce qui déclenche la maladie d'Icenko-Cushing?

Les causes de la maladie d'Itsenko-Cushing ne sont pas établies. Chez la femme, elle survient le plus souvent après un accouchement. L'anamnèse des patients des deux sexes comprend des traumatismes crâniens, des commotions cérébrales, des lésions du crâne, des encéphalites, des arachnoïdites et d'autres lésions du système nerveux central.

La base pathogénique de la maladie d'Itsenko-Cushing réside dans une modification du mécanisme de contrôle de la sécrétion d'ACTH. En raison d'une diminution de l'activité dopaminergique, responsable de l'effet inhibiteur sur la sécrétion de CRH et d'ACTH, et d'une augmentation du tonus du système sérotoninergique, le mécanisme de régulation du système hypothalamo-hypophyso-surrénalien et le rythme journalier de sécrétion de CRH-ACTH-cortisol sont perturbés; le principe de rétroaction avec augmentation simultanée des taux d'ACTH et de cortisol cesse de fonctionner; la réaction au stress disparaît: augmentation du cortisol sous l'influence de l'hypoglycémie insulinique.

Dans la plupart des cas, des adénomes hypophysaires sont détectés. Des macroadénomes sont retrouvés chez 10 % des patients, tandis que les autres présentent des microadénomes, non détectés par radiographie conventionnelle de la selle turcique et ne peuvent être diagnostiqués que par tomodensitométrie lors d'une adénomectomie diagnostique chirurgicale (chez un petit nombre de patients, aucune tumeur n'est détectée, mais une hyperplasie des cellules basophiles de l'hypophyse est détectée lors de l'examen histologique).

Les cellules tumorales des adénomes hypophysaires retirés dans la maladie d'Itsenko-Cushing donnent une réaction immunocytochimique positive à l'ACTH, à la bêta-lipotropine, à la bêta-endorphine, à l'alpha-MSH et à la mét-enképhaline.

À l'heure actuelle, il n'a pas été démontré de manière concluante si les tumeurs hypophysaires dans la maladie d'Itsenko-Cushing constituent une lésion hypophysaire primaire ou si leur développement est associé à une altération des parties sus-jacentes du système nerveux central. La probabilité d'une origine centrale des adénomes est indiquée par une perturbation du rythme de sécrétion non seulement de l'ACTH et du cortisol, mais aussi de l'hormone somatotrope et de la prolactine, une résistance aux corticostéroïdes exogènes et l'absence de stades III et IV de la phase de sommeil lent. En revanche, le rétablissement de la sécrétion quotidienne d'ACTH et de cortisol après ablation d'une tumeur hypophysaire chez un nombre significatif de patients est en revanche observé. La plupart des adénomes sécrétant de l'ACTH sont localisés dans le lobe antérieur de l'hypophyse (60 %), les autres dans ses parties postérieure et moyenne.

La pathogénèse de la maladie d'Itsenko-Cushing repose à la fois sur une sécrétion accrue d'ACTH par l'hypophyse et sur la libération de cortisol, de corticostérone, d'aldostérone et d'androgènes par le cortex surrénalien. Une cortisolémie chronique à long terme conduit au développement d'un complexe symptomatique d'hypercorticisme: la maladie d'Itsenko-Cushing.

Les troubles de la relation hypothalamo-hypophyso-surrénalienne au cours de la maladie s'accompagnent de modifications de la sécrétion d'autres hormones hypophysaires. La sécrétion d'hormone somatotrope est significativement réduite, les taux de gonadotrophines et de TSH diminuent, et la prolactine augmente.

L'atrophie musculaire et l'apparition de rayures rouges sur la peau de l'abdomen et des cuisses sont associées à un trouble du métabolisme protéique. Les processus atrophiques affectent les muscles striés et sont particulièrement visibles au niveau des muscles des membres supérieurs et inférieurs. L'examen du tissu musculaire révèle de graves lésions mitochondriales.

Les rougeurs, les marbrures, l'amincissement et la sécheresse cutanée caractéristiques de la maladie de Cushing sont associés à la fois à une polyglobulie et à une atrophie cutanée causées par un catabolisme accru et une diminution de la synthèse du collagène, ce qui entraîne une translucidité capillaire. L'amincissement de la peau et le dépôt graisseux rapide entraînent l'apparition de vergetures. Elles sont présentes chez 77 % des patients et surviennent généralement plus tôt ou simultanément avec d'autres symptômes. Leur absence n'exclut pas la maladie de Cushing.

L'excès de cortisol, principal corticostéroïde, dans l'organisme entraîne une perturbation des systèmes enzymatiques, qui accélère les processus de dissimilation et de désamination des acides aminés. Il en résulte une augmentation de la dégradation des protéines et un ralentissement de leur synthèse. La perturbation du métabolisme protéique entraîne une augmentation de l'excrétion d'azote dans les urines et une diminution du taux d'albumine.

Un symptôme caractéristique de la maladie est la faiblesse musculaire, expliquée par des modifications dystrophiques des muscles et une hypokaliémie. L'alcalose hypokaliémique est associée à l'effet des glucocorticoïdes sur le métabolisme électrolytique. Les hormones favorisent la rétention de sodium dans l'organisme, ce qui entraîne l'excrétion de sels de potassium. La teneur en potassium du plasma, des érythrocytes, du tissu musculaire et du muscle cardiaque est significativement réduite.

La pathogénèse de l'hypertension artérielle dans la maladie d'Itsenko-Cushing est complexe et mal comprise. Un rôle indéniable est joué par les perturbations des mécanismes centraux de régulation du tonus vasculaire. L'hypersécrétion de glucocorticoïdes à forte activité minéralocorticoïde, notamment de corticostérone et d'aldostérone, est également importante. Un dysfonctionnement du système rénine-angiotensine entraîne le développement d'une hypertension persistante. L'hyperproduction prolongée de cortisol entraîne une augmentation de la rénine, qui participe à la formation de l'angiotensine I et provoque une augmentation de la pression artérielle. La perte de potassium par les cellules musculaires entraîne des modifications de la réactivité vasculaire et une augmentation du tonus vasculaire. La potentialisation de l'effet des catécholamines et des amines biogènes, notamment de la sérotonine, par les glucocorticoïdes joue également un rôle dans la pathogénèse de l'hypertension.

Dans la pathogenèse de l'ostéoporose liée à la maladie d'Itsenko-Cushing, l'effet catabolique des glucocorticoïdes sur le tissu osseux joue un rôle crucial. La masse osseuse, ainsi que sa teneur en matière organique et ses composants (collagène et mucopolysaccharides), diminuent, et l'activité de la phosphatase alcaline chute. En raison de la préservation de la masse osseuse et de la perturbation de la structure de la matrice protéique, la capacité du tissu osseux à fixer le calcium diminue. Un rôle important dans le développement de l'ostéoporose est attribué à la diminution de l'absorption du calcium dans le tractus gastro-intestinal, associée à l'inhibition des processus d'hydroxylation du calciférol. La destruction des composants protéiques de l'os et la déminéralisation secondaire conduisent à l'ostéoporose. L'excrétion rénale de grandes quantités de calcium provoque une néphrocalcinose, la formation de calculs rénaux, une pyélonéphrite secondaire et une insuffisance rénale. Les troubles du métabolisme glucidique dans la maladie d'Itsenko-Cushing s'accompagnent d'une augmentation des fonctions des cellules alpha, bêta et 6 du pancréas. Dans la pathogenèse du diabète stéroïdien, le déficit relatif en insuline, la résistance à l'insuline et l'augmentation du taux d'hormones contre-insulaires jouent un rôle crucial.

Anatomie pathologique de la maladie d'Itsenko-Cushing

Dans la maladie d'Itsenko-Cushing, les lésions sont souvent localisées dans les noyaux paraventriculaire et supraoptique de l'hypothalamus et entraînent une hyperplasie diffuse ou focale des corticotropes et/ou leur hyperfonctionnement, comme en témoigne l'hypertrophie des cellules et de leurs organites. Dans plus de 50 % des cas, cela conduit à la formation de microadénomes à partir de cellules productrices d'ACTH, au fonctionnement semi-autonome. Certains d'entre eux sont des adénomes hypophysaires primaires. Chez 5 à 15 % des patients, les adénomes sont basophiles et représentent de petites tumeurs solitaires du lobe antérieur, avec des granules neurosécrétoires spécifiques de 250 à 700 nm de diamètre, situés le long de la membrane cellulaire, et des faisceaux de microfilaments autour du noyau. La majorité des adénomes sont mixtes (basophiles et chromophobes), plus rarement chromophobes. Les tumeurs chromophobes sont manifestement une variante des basophiles du lobe intermédiaire de l'hypophyse, spécialisée dans la production d'ACTH. Certains corticotropinomes sont des tumeurs du lobe intermédiaire. Ils sont souvent multiples et contiennent du tissu nerveux. Dans le tissu du lobe antérieur entourant la tumeur, on observe une hyalinisation des basophiles, caractéristique d'un excès de corticostéroïdes, quelle qu'en soit l'origine. Certaines cellules du tissu paraadénomateux présentent des altérations dégénératives et le stroma est souvent fibreux. Des variantes malignes des corticotropinomes à croissance agressive sont possibles.

L'hyperproduction d'ACTH entraîne une augmentation de la masse du tissu surrénalien et une augmentation de l'activité fonctionnelle des cellules en raison de leur nombre (hyperplasie) et de leur hypertrophie. Ces phénomènes sont particulièrement prononcés dans le syndrome d'ACTH ectopique. Chez l'enfant, les signes d'augmentation de l'activité fonctionnelle des cellules surrénales prédominent, et chez les personnes de plus de 30 ans, l'hyperplasie et l'hypertrophie de l'organe. Les glandes surrénales retirées au stade II du traitement chirurgical sont toujours plus volumineuses que celles retirées au stade I. La masse de la glande surrénale ne dépend ni de l'âge du patient ni de la masse de la glande précédemment retirée. Microscopiquement, elles se caractérisent par un épaississement de la zone fasciculaire et, dans une moindre mesure, de la zone réticulaire. Les modifications de la zone glomérulaire sont variées: d'atrophiques à hyperplasiques focales. Chez 30 % des patients, l'hyperplasie est nodulaire diffuse. Les nodules se forment principalement dans la zone fasciculaire, se développant souvent à travers la capsule de la glande surrénale et formant des excroissances en forme de champignon à sa surface. Leur activité fonctionnelle est comparable à celle de l'ensemble du cortex. Chez les personnes de plus de 40 ans, des nodules pseudotubulaires à faible activité fonctionnelle se forment, dont les cellules sont surchargées de lipides. Une hyperplasie nodulaire diffuse se développe également dans le tissu surrénalien accessoire chez un tiers des patients.

Dans la forme pubertaire-juvénile, souvent familiale, de la maladie d'Itsenko-Cushing avec dysplasie multinodulaire pigmentée du cortex surrénalien, ces derniers sont de taille et de masse normales. Leur présence est facilement vérifiable par la présence de nombreuses inclusions nodulaires brun foncé à la surface de la coupe; au microscope, ils se caractérisent par la présence de nombreuses formations nodulaires entourées d'un cortex atrophié et formées de grandes cellules aux noyaux hypertrophiés, souvent polymorphes. Le cytoplasme est oxyphile et contient un pigment brun. Ces derniers présentent une activité fonctionnelle exceptionnellement élevée. Le stroma des nodules est infiltré par des éléments lymphoïdes et des cellules adipeuses.

Les troubles menstruels et reproductifs de la maladie d'Itsenko-Cushing sont dus à des modifications atrophiques précoces mais réversibles de l'endomètre, avec amincissement de la couche fonctionnelle, diminution du nombre de glandes et dégénérescence kystique des glandes restantes. Les modifications ovariennes surviennent plus tard. Elles se réduisent à des modifications atrophiques dues à la mort de l'appareil folliculaire, à des troubles de la maturation des follicules restants, à une atrophie du tissu interstitiel, à la disparition des cellules hilaires et à la réduction des éléments du réseau ovarien.

Des modifications atrophiques avec diminution de l'activité fonctionnelle se développent également dans d'autres glandes endocrines: testicules, glandes parathyroïdes, etc.