Quelles sont les causes de la glomérulonéphrite?

Les causes de la glomérulonéphrite sont encore inconnues. Le rôle de l'infection a été établi dans le développement de certaines d'entre elles: bactériennes, en particulier les souches néphritogènes du streptocoque bêta-hémolytique du groupe A (les épidémies de glomérulonéphrite aiguë post-streptococcique sont encore d'actualité), virales, notamment les virus des hépatites B et C, et l'infection par le VIH; médicaments (or, D-pénicillamine); tumeurs et autres facteurs d'origine exogène et endogène.

Pathogénèse de la glomérulonéphrite

Les stimuli infectieux et autres induisent une glomérulonéphrite en provoquant une réponse immunitaire avec formation et dépôt d'anticorps et de complexes immuns dans les glomérules rénaux et/ou en renforçant la réaction immunitaire à médiation cellulaire. Après la lésion initiale, il se produit l'activation du complément, le recrutement de leucocytes circulants, la synthèse de diverses chimiokines, cytokines et facteurs de croissance, la sécrétion d'enzymes protéolytiques, l'activation de la cascade de coagulation et la formation de médiateurs lipidiques. L'activation des cellules résidentes rénales entraîne une intensification des modifications destructrices et le développement de composants de la matrice extracellulaire (fibrose). Ces modifications (remodelage) de la matrice glomérulaire et interstitielle sont facilitées par des facteurs hémodynamiques: hypertension et hyperfiltration intraglomérulaires systémiques et adaptatives, effet néphrotoxique de la protéinurie, altération de l'apoptose. Avec la persistance des processus inflammatoires, on observe une augmentation de la glomérulosclérose et de la fibrose interstitielle - base physiopathologique de la progression de l'insuffisance rénale.

La microscopie par immunofluorescence permet d'observer dans les glomérules des reins:

• chez 75 à 80 % des patients - dépôt granulaire de complexes immuns contenant des IgG sur les membranes basales glomérulaires et dans le mésangium;
• chez 5 % des patients - dépôt linéaire continu d'IgG le long des parois capillaires;
• Chez 10 à 15 % des patients, les dépôts immunitaires ne sont pas détectés.

Glomérulonéphrite à anticorps (anti-GBM). Les anticorps sont dirigés contre l'antigène de la partie non collagénique de la membrane basale glomérulaire (glycoprotéine). Certains d'entre eux réagissent également avec les antigènes de la membrane basale des tubules rénaux et des alvéoles pulmonaires. Les lésions structurelles les plus graves de la membrane basale glomérulaire s'accompagnent de l'apparition de croissants, d'une protéinurie massive et d'une insuffisance rénale précoce. Le principal médiateur de ces lésions est les monocytes, qui infiltrent les glomérules et forment également des croissants dans la cavité de la capsule de Bowman (capsule glomérulaire), y pénétrant après la fibrine à travers les défauts anatomiques de la membrane basale glomérulaire.

L'immunofluorescence des anticorps dirigés contre la membrane basale glomérulaire montre une luminescence linéaire caractéristique des immunoglobulines le long de la membrane basale glomérulaire. Le diagnostic de glomérulonéphrite anti-GBM repose sur la détection par immunofluorescence de dépôts caractéristiques d'anticorps IgG (mais parfois IgA ou IgM-AT) le long de la membrane basale glomérulaire. Chez 2/3 des patients, les dépôts d'immunoglobulines s'accompagnent de dépôts de C3 et de composants de la voie classique du complément. Les anticorps circulants dirigés contre la membrane basale glomérulaire sont détectés par immunofluorescence indirecte ou par un dosage radio-immunologique plus sensible.

Néphrite à complexes immuns

Les complexes immuns (CI) sont des composés macromoléculaires issus de l'interaction d'un antigène avec des anticorps, qui peut se produire aussi bien dans la circulation sanguine (complexes immuns circulants) que dans les tissus. Les complexes immuns circulants sont éliminés de la circulation sanguine principalement par les phagocytes mononucléaires fixés dans le foie.

Dans les glomérules rénaux, en conditions physiologiques, les complexes immuns circulants se déposent dans le mésangium, où ils sont phagocytés par les phagocytes mésangiaux résidents ou les monocytes-macrophages provenant de la circulation. Si la quantité de complexes immuns circulants déposés dépasse la capacité d'élimination du mésangium, ils y restent longtemps et s'agrègent pour former de grands complexes immuns insolubles, créant ainsi les conditions d'une activation néfaste de l'ensemble de la cascade du complément.

Des dépôts de complexes immuns peuvent également se former dans les glomérules d'une autre manière: localement (in situ), avec le dépôt d'abord de l'antigène dans les glomérules, puis de l'anticorps, qui se combine localement avec l'antigène, formant des dépôts de complexes immuns dans le mésangium et sous-endothélialement. Grâce à l'augmentation de la perméabilité de la paroi capillaire, les molécules d'antigènes et d'anticorps peuvent traverser la membrane basale des glomérules et se combiner entre elles dans l'espace sous-épithélial.

La charge négative de la membrane basale glomérulaire favorise « l’implantation » de molécules antigéniques chargées positivement (antigènes bactériens, viraux, tumoraux, haptènes médicinaux, etc.) dans la paroi capillaire, suivie de la formation de complexes immuns in situ.

Dans les études d'immunofluorescence du tissu rénal, les complexes immuns produisent une fluorescence granulaire caractéristique des immunoglobulines dans le mésangium ou le long de la membrane basale glomérulaire.

Le rôle du complément dans les lésions glomérulaires est associé à son activation locale dans les glomérules de complexes immuns ou d'anticorps dirigés contre la membrane basale glomérulaire. Cette activation entraîne la formation de facteurs ayant une activité chimiotactique sur les neutrophiles et les monocytes, provoquant la dégranulation des basophiles et des mastocytes, ainsi que d'un facteur d'attaque membranaire qui endommage directement les structures membranaires. La formation de ce facteur est un mécanisme de lésion de la membrane basale glomérulaire dans la néphropathie membraneuse, associée à l'activation locale du complément par des dépôts sous-épithéliaux de complexes immuns.

Les cytokines et les facteurs de croissance sont produits à la fois par les cellules inflammatoires infiltrantes (lymphocytes, monocytes, neutrophiles) et par les propres cellules des glomérules et de l'interstitium. Les cytokines agissent de manière paracrine (sur les cellules voisines) ou autocrine (sur la cellule qui les synthétise). Les facteurs de croissance d'origine extrarénale peuvent également provoquer des réactions inflammatoires dans les glomérules. Des inhibiteurs naturels des cytokines et des facteurs de croissance ont été identifiés, notamment des formes solubles et des antagonistes des récepteurs. Des cytokines ayant des effets pro-inflammatoires (interleukine-1, TNF-alpha), prolifératifs (facteur de croissance dérivé des plaquettes) et fibrosants (TGF-β) ont été identifiées, bien que cette distinction soit quelque peu artificielle en raison du chevauchement important de leurs spectres d'action.

Les cytokines interagissent avec d'autres médiateurs de l'atteinte rénale. In vivo, l'angiotensine II (All) induit l'expression du facteur de croissance plaquettaire et du TGF-β dans les cellules musculaires lisses et mésangiales, entraînant une prolifération cellulaire et la production de matrice. Cet effet est significativement inhibé par l'administration d'inhibiteurs de l'ECA ou d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II.

Les manifestations typiques de la réponse inflammatoire glomérulaire aux lésions immunitaires sont la prolifération (hypercellularité) et l'expansion de la matrice mésangiale. L'hypercellularité est une caractéristique commune à de nombreuses formes d'inflammation glomérulaire, conséquence de l'infiltration glomérulaire par les leucocytes mononucléaires et neutrophiles circulants, responsables des lésions, et de la prolifération accrue des cellules mésangiales, épithéliales et endothéliales du glomérule. De nombreux facteurs de croissance stimulent la synthèse de composants de la matrice extracellulaire par des populations individuelles de cellules glomérulaires et tubulaires, ce qui conduit à son accumulation.

L'accumulation de matrice glomérulaire est une manifestation d'une inflammation chronique, souvent accompagnée de sclérose et d'oblitération des glomérules, ainsi que de fibrose interstitielle. Il s'agit du signe le plus frappant de la progression progressive de la maladie et du développement d'une insuffisance rénale chronique.

La réponse immunitaire pathologique qui provoque des dommages au tissu rénal: glomérules, interstitium et tubules, cesse dans de nombreux cas avec le temps, et les dommages qu'elle provoque se terminent par une réparation (guérison) avec des résultats divers - de la restauration complète de la structure glomérulaire à la glomérulosclérose globale - la base de l'insuffisance rénale progressive.

Les concepts actuels de régulation de la fibrogenèse suggèrent que les différences entre la cicatrisation avec restauration de la structure et de la fonction normales et le développement d'une fibrose tissulaire résultent d'une perturbation de l'équilibre local entre les facteurs endocriniens, paracrines et autocrines qui régulent la prolifération et la synthèse des fibroblastes. Des facteurs de croissance tels que le TGF-bêta, le facteur de croissance dérivé des plaquettes, le facteur de croissance fibroblastique basique et l'angiotensine II, mieux connue pour ses effets hémodynamiques, jouent un rôle particulier dans ce processus.

La résorption et l'utilisation de la matrice mésangiale et interstitielle déposée se produisent sous l'action d'enzymes protéolytiques sécrétées. Les glomérules normaux contiennent des enzymes destructrices de matrice, telles que les sérine protéases (activateurs du plasminogène, élastase) et les métalloprotéinases matricielles (collagénase interstitielle, gélatinase, stromlysine). Chacune de ces enzymes possède des inhibiteurs naturels, parmi lesquels l'inhibiteur de l'activateur du plasminogène de type 1 joue un rôle régulateur important dans le rein. Une augmentation de la sécrétion de l'enzyme fibrinolytique ou une diminution de l'activité de l'inhibiteur peut favoriser la résorption des protéines précédemment déposées de la matrice extracellulaire. Ainsi, l'accumulation de matrice extracellulaire résulte à la fois d'une augmentation de la synthèse de plusieurs de ses composants et d'une diminution de leur dégradation.

L'idée du rôle prépondérant des troubles de la régulation de la fibrogenèse dans la progression des maladies rénales explique en grande partie l'hypothèse de l'importance des facteurs hémodynamiques et de l'hypertrophie glomérulaire. Bien que l'AN soit mieux connue comme facteur influençant le tonus vasculaire, il a été démontré qu'elle joue un rôle important dans la prolifération des cellules musculaires lisses vasculaires et des cellules mésangiales apparentées des glomérules rénaux, l'induction de leur synthèse de TGF-bêta, facteur de croissance dérivé des plaquettes, et l'activation de TGF-bêta à partir de sa forme latente.

Le rôle de l'angiotensine II en tant que facteur de croissance potentiellement dommageable peut expliquer en partie l'observation selon laquelle l'utilisation d'inhibiteurs de l'ECA protège contre la progression de la maladie en l'absence de tout changement dans l'hémodynamique glomérulaire ou d'augmentation de la pression capillaire glomérulaire, c'est-à-dire que les mécanismes d'adaptation à la perte de masse rénale peuvent stimuler la production et agir de concert avec des facteurs qui favorisent la fibrose.

Une caractéristique constante des formes protéinuriques de néphrite est la présence d'une inflammation glomérulaire et tubulo-interstitielle. Ces dernières années, il a été établi qu'une protéinurie sévère et prolongée agit sur l'interstitium comme une toxine interne, la réabsorption des protéines filtrées activant l'épithélium des tubules proximaux.

L'activation des cellules tubulaires en réponse à une surcharge protéique entraîne la stimulation des gènes codant pour des substances inflammatoires et vasoactives: cytokines pro-inflammatoires, MCP-1 et endothélines. Ces substances, synthétisées en grande quantité, sont sécrétées par les parties basolatérales des cellules tubulaires et, en attirant d'autres cellules inflammatoires, contribuent à la réaction inflammatoire interstitielle qui, dans la plupart des formes de glomérulonéphrite, précède souvent le développement de la néphrosclérose.

Le TGF-bêta est la cytokine fibrogène la plus importante, car il améliore la synthèse et inhibe la dégradation de la matrice, agissant comme un puissant chimioattractant pour les monocytes et les fibroblastes. La principale source de production de TGF-bêta dans l'inflammation interstitielle semble provenir des cellules interstitielles et tubulaires. Le facteur de croissance dérivé des plaquettes a également un effet fibrogène et, comme le TGF-bêta, peut transformer les fibroblastes interstitiels en myofibroblastes. L'AN est également produit par les cellules tubulaires; il stimule la production de TGF-bêta dans les cellules tubulaires rénales et induit son expression dans les fibroblastes. Enfin, un autre médiateur fibrogène est l'endothelial-1, qui, en plus d'autres cellules résidentes, est exprimé par les cellules tubulaires proximales et distales. Il est capable de stimuler la prolifération des fibroblastes rénaux et d'y améliorer la synthèse de collagène.