Pathogenèse de la pneumonie

Le développement d'une pneumonie acquise dans la communauté ou à l'hôpital résulte de la mise en œuvre de plusieurs mécanismes pathogéniques, dont les plus importants sont:

• perturbation du système complexe à plusieurs niveaux de protection des organes respiratoires contre la pénétration de micro-organismes dans les sections respiratoires des poumons;
• mécanismes de développement de l'inflammation locale du tissu pulmonaire;
• formation de manifestations systémiques de la maladie;
• formation de complications.

Dans chaque cas spécifique, les caractéristiques de la pathogenèse et de l'évolution clinique de la pneumonie sont déterminées par les propriétés de l'agent pathogène et l'état des différents systèmes du macroorganisme impliqués dans l'inflammation.

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Voies de pénétration des micro-organismes dans les parties respiratoires des poumons

Il existe trois principales façons par lesquelles les micro-organismes pénètrent dans les voies respiratoires des poumons:

La voie bronchogénique est la voie d'infection la plus fréquente du tissu pulmonaire. Dans la plupart des cas, la propagation bronchogénique des micro-organismes résulte de la microaspiration du contenu de l'oropharynx. Chez une personne en bonne santé, la microflore oropharyngée est constituée d'un grand nombre de bactéries aérobies et anaérobies. On y trouve des pneumocoques, des Haemophilus influenzae, des Staphylococcus aureus, des bactéries anaérobies et même des Escherichia coli à Gram négatif, des bacilles de Friedlander et des Proteus.

La microaspiration du contenu oropharyngé est connue chez les personnes en bonne santé, par exemple pendant le sommeil. Cependant, les voies respiratoires situées en aval des cordes vocales (larynx) restent normalement stériles ou contiennent une faible quantité de flore bactérienne. Cela résulte du fonctionnement normal du système de défense (clairance mucociliaire, réflexe de toux, systèmes de défense humorale et cellulaire).

Sous l’influence de ces mécanismes, la sécrétion oropharyngée est efficacement éliminée et la colonisation des voies respiratoires inférieures par des micro-organismes ne se produit pas.

Une aspiration plus massive dans les voies respiratoires inférieures se produit lorsque les mécanismes d'auto-nettoyage sont altérés. Ce phénomène est plus fréquent chez les patients âgés, chez les personnes présentant des troubles de la conscience, notamment en état d'ivresse alcoolique, en cas de surdose de somnifères ou de médicaments, en cas d'encéphalopathie dyscirculatoire métabolique, de syndrome convulsif, etc. Dans ces cas, on observe souvent une suppression du réflexe de toux et du réflexe provoquant un spasme réflexe de la glotte (J.V. Hirschman).

La probabilité de dysphagie et d'aspiration du contenu oropharyngé augmente considérablement chez les patients atteints de maladies gastro-intestinales - achalasie de l'œsophage, reflux gastro-œsophagien, hernie diaphragmatique, diminution du tonus de l'œsophage et de l'estomac avec hypo- et achlorhydrie.

Des troubles de la déglutition et une forte probabilité d'aspiration sont également observés chez les patients atteints de maladies systémiques du tissu conjonctif: polymyosite, sclérodermie systémique, maladie mixte du tissu conjonctif (syndrome de Sharp), etc.

L'un des principaux mécanismes de développement de la pneumonie nosocomiale est l'utilisation d'une sonde endotrachéale chez les patients sous ventilation artificielle (VAA). Le moment de l'intubation est caractérisé par le risque d'aspiration le plus élevé et constitue le principal mécanisme pathogénique de développement de la pneumonie d'aspiration nosocomiale dans les 48 premières heures suivant la VAA. Cependant, la sonde endotrachéale elle-même, empêchant la fermeture de la glotte, contribue au développement de la microaspiration. Lors des rotations de la tête et du corps, des mouvements de la sonde endotrachéale se produisent inévitablement, contribuant à la pénétration des sécrétions dans les parties distales des voies respiratoires et à l'ensemencement du tissu pulmonaire (RG Wunderink).

Un mécanisme important de colonisation des voies respiratoires par des micro-organismes est la perturbation du transport mucociliaire, qui se produit sous l'influence du tabagisme, de l'alcool, des infections respiratoires virales, de l'exposition à l'air froid ou chaud, ainsi que chez les patients atteints de bronchite chronique et chez les personnes âgées.

Il convient de rappeler que les pneumocoques, Haemophilus influenzae et autres micro-organismes colonisant les sections distales des voies respiratoires, après adhésion à la surface des cellules épithéliales, sont eux-mêmes capables de produire des facteurs qui endommagent l'épithélium cilié et ralentissent encore davantage son mouvement. Chez les patients atteints de bronchite chronique, la muqueuse de la trachée et des bronches est toujours colonisée par des micro-organismes, principalement des pneumocoques et Haemophilus influenzae.

Un facteur important dans la colonisation des voies respiratoires pulmonaires est le dysfonctionnement des lymphocytes, des macrophages et des neutrophiles, ainsi que du système de défense humorale, en particulier la production d'IgA. Ces troubles peuvent également être aggravés par l'hypothermie, le tabagisme, les infections respiratoires virales, l'hypoxie, l'anémie, le jeûne et diverses maladies chroniques entraînant une suppression de l'immunité cellulaire et humorale.

Ainsi, la diminution de la fonction de drainage des bronches et d'autres troubles décrits dans le système d'auto-nettoyage des voies respiratoires, ainsi que la microaspiration du contenu de l'oropharynx, créent des conditions pour l'ensemencement bronchogène de la section respiratoire des poumons avec des micro-organismes pathogènes et opportunistes.

Il convient de garder à l'esprit que sous l'influence de certains facteurs endogènes et exogènes, la composition de la microflore oropharyngée peut changer considérablement. Par exemple, chez les patients atteints de diabète, d'alcoolisme et d'autres maladies concomitantes, la proportion de micro-organismes à Gram négatif, notamment E. coli et Proteus, augmente considérablement. Un séjour prolongé à l'hôpital, notamment en unité de soins intensifs, a également cet effet.

Les facteurs les plus importants qui contribuent à la pénétration bronchogénique des micro-organismes pathogènes dans les sections respiratoires des poumons sont:

1. Microaspiration du contenu oropharyngé, y compris lors de l'utilisation d'une sonde endotrachéale chez les patients sous ventilation mécanique.
2. Troubles de la fonction de drainage des voies respiratoires à la suite de processus inflammatoires chroniques dans les bronches chez les patients atteints de bronchite chronique, d'infections respiratoires virales répétées, sous l'influence du tabagisme, d'excès d'alcool, d'hypothermie sévère, d'exposition à l'air froid ou chaud, d'irritants chimiques, ainsi que chez les personnes âgées et séniles.
3. Dommages aux mécanismes de défense non spécifiques (y compris l’immunité cellulaire et humorale locale).
4. Modifications de la composition de la microflore des voies respiratoires supérieures.

La voie aérienne d'infection des voies respiratoires est associée à la propagation d'agents pathogènes par l'air inhalé. Cette voie de pénétration des micro-organismes dans le tissu pulmonaire présente de nombreux points communs avec la voie bronchogénique, car elle dépend largement de l'état du système de défense bronchopulmonaire. La différence fondamentale réside dans le fait que ce n'est pas la microflore opportuniste contenue dans les sécrétions buccales aspirées (pneumocoques, Haemophilus influenzae, Moraxella, streptocoques, anaérobies, etc.) qui pénètre dans les poumons par des gouttelettes en suspension dans l'air, mais des agents pathogènes habituellement absents de la cavité buccale (Legionella, mycoplasmes, chlamydia, virus, etc.).

La voie hématogène de pénétration des micro-organismes dans le tissu pulmonaire devient importante en présence de foyers septiques distants et de bactériémie. Cette voie d'infection est observée dans les cas de sepsis, d'endocardite infectieuse, de thrombophlébite septique des veines pelviennes, etc.

La voie contagieuse d'infection du tissu pulmonaire est associée à la propagation directe d'agents pathogènes à partir d'organes infectés adjacents aux poumons, par exemple, avec une médiastinite, un abcès du foie, à la suite d'une plaie pénétrante à la poitrine, etc.

Les voies de pénétration de la microflore dans les voies respiratoires, par voie bronchogénique et aérienne, sont primordiales pour le développement des pneumonies communautaires et s'accompagnent presque toujours de graves altérations de la fonction barrière des voies respiratoires. Les voies hématogènes et contagieuses sont beaucoup moins fréquentes et sont considérées comme des voies supplémentaires d'infection pulmonaire et de développement de pneumonies nosocomiales.

Mécanismes de développement de l'inflammation locale du tissu pulmonaire

L'inflammation est une réaction universelle du corps à toute influence qui perturbe l'homéostasie et vise à neutraliser le facteur dommageable (dans ce cas, un micro-organisme) ou/et à séparer la zone endommagée du tissu des zones voisines et de l'ensemble du corps dans son ensemble.

Le processus de formation de l’inflammation, comme on le sait, comprend 3 étapes:

1. altération (lésions tissulaires);
2. troubles de la microcirculation avec exsudation et émigration de cellules sanguines;
3. prolifération.

Altération

Le premier et le plus important élément de l'inflammation est l'altération (lésion) du tissu pulmonaire. Cette altération primaire est liée à l'action des micro-organismes sur les alvéolocytes ou cellules épithéliales des voies respiratoires et est déterminée, en premier lieu, par les propriétés biologiques de l'agent pathogène lui-même. Les bactéries adhérant à la surface des alvéolocytes de type II sécrètent des endotoxines, des protéases (hyaluronidase, métalloprotéinase), du peroxyde d'hydrogène et d'autres substances qui endommagent le tissu pulmonaire.

Une contamination bactérienne massive et des dommages aux tissus pulmonaires (altération primaire) attirent un grand nombre de neutrophiles, de monocytes, de lymphocytes et d'autres éléments cellulaires vers la zone d'inflammation, qui sont conçus pour neutraliser l'agent pathogène et éliminer les dommages ou la mort de la cellule elle-même.

Le rôle principal dans ce processus est joué par les neutrophiles, qui assurent la phagocytose des bactéries et leur destruction grâce à l'activation des hydrolases et à la peroxydation lipidique. Lors de la phagocytose bactérienne, la vitesse de tous les processus métaboliques et l'intensité de la respiration des neutrophiles augmentent considérablement, et l'oxygène est principalement consommé pour la formation de composés peroxydés: peroxyde d'hydrogène (H₂O₂), radicaux d'ions hydroxyde (HO₃), oxygène singulet (O₂) et autres, qui ont un effet bactéricide prononcé. De plus, les neutrophiles ayant migré vers le site de l'inflammation créent une forte concentration d'ions (acidose), ce qui favorise l'action des hydrolases qui éliminent les corps microbiens morts.

Les monocytes sont également capables de s'accumuler rapidement au centre de l'inflammation, en effectuant une endocytose sous forme de pinocytose et de phagocytose de diverses particules dont la taille varie de 0,1 à 10 µm, y compris des micro-organismes et des virus, se transformant progressivement en macrophages.

Les lymphocytes et les cellules lymphoïdes produisent des immunoglobulines IgA et IgG, dont l'action vise à agglutiner les bactéries et à neutraliser leurs toxines.

Ainsi, les neutrophiles et autres éléments cellulaires assurent une fonction protectrice essentielle, visant principalement à éliminer les micro-organismes et leurs toxines. Parallèlement, tous les facteurs d'agression antimicrobienne des leucocytes décrits, notamment les enzymes lysosomales libérées, les protéases et les métabolites actifs de l'oxygène, ont un effet cytotoxique néfaste prononcé sur les alvéolocytes, l'épithélium des voies respiratoires, les microvaisseaux et les éléments du tissu conjonctif. Ces lésions du tissu pulmonaire, causées par ses propres facteurs de défense cellulaires et humoraux, appelées « altérations secondaires », constituent une réaction naturelle de l'organisme à l'introduction d'un agent pathogène dans le parenchyme pulmonaire. Elles visent à limiter (localiser) la pénétration des agents infectieux et du tissu pulmonaire endommagé par ceux-ci dans l'ensemble de l'organisme. Les altérations secondaires font donc partie intégrante de tout processus inflammatoire.

L'altération secondaire du tissu pulmonaire, amorcée dans le foyer inflammatoire, causée par l'action des neutrophiles et d'autres éléments cellulaires migrant vers ce foyer, ne dépend plus de l'agent infectieux et son développement ne nécessite pas la présence ultérieure du micro-organisme dans le foyer inflammatoire. En d'autres termes, l'altération secondaire et les phases ultérieures de l'inflammation évoluent selon leurs propres lois, que l'agent responsable de la pneumonie soit présent dans le tissu pulmonaire ou ait déjà été neutralisé.

Naturellement, les manifestations morphologiques et fonctionnelles des altérations primaires et secondaires du tissu pulmonaire dans son ensemble dépendent à la fois des propriétés biologiques de l'agent pathogène de la pneumonie et de la capacité des éléments de l'immunité cellulaire et humorale du macroorganisme à résister à l'infection. Ces modifications sont très variables: elles peuvent aller de troubles structurels et fonctionnels mineurs du tissu pulmonaire à sa destruction (nécrobiose) et à sa mort (nécrose). Le rôle le plus important dans ce processus est joué par l'état du médiateur de l'inflammation.

Suite à l'altération primaire et secondaire du tissu pulmonaire au niveau du foyer inflammatoire, le rythme des processus métaboliques s'accélère fortement, ce qui, associé à la dégradation tissulaire, entraîne: 1) une accumulation de produits acides dans le foyer inflammatoire (acidose), 2) une augmentation de la pression osmotique à cet endroit (hyperosmie), 3) une augmentation de la pression colloïdo-osmotique due à la dégradation des protéines et des acides aminés. Ces modifications, pour des raisons similaires, contribuent au déplacement du liquide du lit vasculaire vers le foyer inflammatoire (exsudation) et au développement d'un œdème inflammatoire du tissu pulmonaire.

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Médiateurs inflammatoires

Au cours du processus d'altération primaire et secondaire, de grandes quantités de médiateurs humoraux et cellulaires de l'inflammation sont libérées, déterminant ainsi tous les événements ultérieurs au sein du foyer inflammatoire. Les médiateurs humoraux se forment dans les milieux liquides (plasma et liquide tissulaire), les médiateurs cellulaires sont libérés lors de la destruction des structures des éléments cellulaires participant à l'inflammation, ou se reforment dans les cellules au cours du processus inflammatoire.

Les médiateurs humoraux de l'inflammation comprennent certains dérivés du complément (C5a, C3a, C3b et le complexe C5-C9), ainsi que les kinines (bradykinine, kallidine).

Le système du complément est constitué d'environ 25 protéines (composants du complément) présentes dans le plasma et le liquide tissulaire. Certains de ces composants jouent un rôle dans la protection du tissu pulmonaire contre les micro-organismes étrangers. Ils détruisent les cellules bactériennes, ainsi que les propres cellules de l'organisme infectées par des virus. Le fragment C3b participe à l'opsopisation des bactéries, facilitant ainsi leur phagocytose par les macrophages.

Le fragment clé du complément est le composant C3, activé par deux voies: classique et alternative. La voie classique d'activation du complément est déclenchée par les complexes immuns IgG et IgM, tandis que la voie alternative est directement déclenchée par les polysaccharides bactériens et les agrégats d'IgG, d'IgA et d'IgE.

Les deux voies d'activation entraînent la division du composant C3 et la formation du fragment C3b, qui remplit de nombreuses fonctions: il active tous les autres composants du complément, opsonise les bactéries, etc. L'action bactéricide principale est assurée par le complexe d'attaque membranaire, composé de plusieurs composants du complément (C5-C9), qui se fixe sur la membrane d'une cellule étrangère, s'incruste dans la membrane cellulaire et perturbe son intégrité. L'eau et les électrolytes pénètrent dans la cellule par ces canaux, entraînant sa mort. Cependant, le même sort attend les cellules endommagées du tissu pulmonaire si elles acquièrent les propriétés d'un agent étranger.

D'autres composants du complément (C3a, C5a) ont la capacité d'augmenter la perméabilité des postcapillaires et des capillaires, d'agir sur les mastocytes et ainsi d'augmenter la libération d'histamine, et également « d'attirer » les neutrophiles vers le site de l'inflammation (C5a), remplissant la fonction de chimiotaxie.

Les kinines sont un groupe de polypeptides à forte activité biologique. Elles sont formées à partir de précurseurs inactifs présents dans le plasma sanguin et les tissus. L'activation du système kallicréine-kinine se produit lors de toute lésion tissulaire, par exemple de l'endothélium capillaire. Sous l'influence du facteur Chagemal activé (facteur XII de coagulation sanguine), les prékallikréines sont converties en enzyme kallicréine, qui, à son tour, en agissant sur la protéine kininogène, conduit à la formation de bradykinine, principal effecteur du système kallicréine-kinine. Parallèlement, la kallidine-10 est formée à partir du kininogène, qui se distingue de la bradykinine par la présence d'un résidu lysine supplémentaire dans la molécule.

Le principal effet biologique de la bradykinine est une dilatation marquée des artérioles et une augmentation de la perméabilité des microvaisseaux. De plus, la bradykinine:

• inhibe l’émigration des neutrophiles vers le site de l’inflammation;
• stimuler la migration des lymphocytes et la sécrétion de certaines cytokines;
• améliore la prolifération des fibroblastes et la synthèse du collagène;
• réduit le seuil de sensibilité des récepteurs de la douleur s’ils sont situés au niveau du site de l’inflammation, contribuant ainsi à l’apparition du syndrome douloureux;
• agit sur les mastocytes, augmentant la libération d’histamine;
• améliore la synthèse des prostaglandines par divers types de cellules.

Les principaux effets pro-inflammatoires de la bradykinine, produite en excès lors de lésions tissulaires, sont:

• vasodilatation;
• augmentation de la perméabilité vasculaire;
• accélération de la migration des lymphocytes vers le site de l’inflammation et formation de certaines cytokines;
• sensibilité accrue des récepteurs de la douleur;
• améliorant les processus de prolifération des fibroblastes et de synthèse du collagène.

L'action de la bradykinine est totalement bloquée par des kininases localisées dans divers tissus. Il convient de rappeler que l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA), parfois appelée « kininase II », possède également la capacité de détruire la bradykinine.

De nombreux médiateurs cellulaires de l'inflammation sont représentés par les amines vasoactives, les métabolites de l'acide arachidonique, les enzymes lysosomales, les cytokines, les métabolites de l'oxygène actif, les neuropeptides, etc.

L'histamine est le médiateur cellulaire le plus important de l'inflammation. Elle est synthétisée à partir de la L-histidine par l'enzyme histidine décarboxylase. Les mastocytes et, dans une moindre mesure, les basophiles et les thrombocytes sont les principales sources d'histamine. Ses effets s'exercent via deux types de récepteurs membranaires actuellement connus: H1 et H2. La stimulation des récepteurs H1 provoque la contraction des muscles lisses bronchiques, une augmentation de la perméabilité vasculaire et un rétrécissement des veinules. La stimulation des récepteurs H2 augmente la sécrétion des glandes bronchiques, accroît la perméabilité vasculaire et dilate les artérioles.

Lors du développement de l'inflammation, les effets vasculaires de l'histamine sont les plus importants. Son action maximale se produisant 1 à 2 minutes après sa libération par les mastocytes et sa durée d'action ne dépassant pas 10 minutes, l'histamine, ainsi que le neurotransmetteur sérotonine, sont considérés comme les principaux médiateurs des troubles microcirculatoires initiaux au niveau du foyer inflammatoire et d'une augmentation rapide de la perméabilité vasculaire. Il est intéressant de noter qu'en agissant sur les récepteurs de la paroi vasculaire, l'histamine provoque une dilatation des artérioles et, via les récepteurs H1, un rétrécissement des veinules, qui s'accompagne d'une augmentation de la pression intracapillaire et de la perméabilité vasculaire.

De plus, en agissant sur les récepteurs H2 des neutrophiles, l'histamine limite dans une certaine mesure leur activité fonctionnelle (effet anti-inflammatoire). En agissant sur les récepteurs H1 des monocytes, l'histamine, au contraire, stimule leur activité pro-inflammatoire.

Les principaux effets de l'histamine libérée par les granules des mastocytes lors de l'activation sont les suivants:

• constriction bronchique;
• dilatation des artérioles;
• augmentation de la perméabilité vasculaire;
• stimulation de l'activité sécrétoire des glandes bronchiques;
• stimulation de l'activité fonctionnelle des monocytes lors de l'inflammation et inhibition de la fonction des neutrophiles.

Il faut également rappeler les effets systémiques des taux élevés d’histamine: hypotension, tachycardie, vasodilatation, rougeurs du visage, maux de tête, démangeaisons de la peau, etc.

Les eicosanoïdes sont le médiateur central de la réaction inflammatoire. Ils sont formés lors du métabolisme de l'acide arohidonique par presque tous les types de cellules nucléaires (mastocytes, monocytes, basophiles, neutrophiles, thrombocytes, éosinophiles, lymphocytes, cellules épithéliales et endothéliales) après stimulation.

L'acide arachidonique est formé à partir des phospholipides des membranes cellulaires sous l'action de la phospholipase A2. Son métabolisme s'effectue ensuite par deux voies: la cyclooxygénase et la lipoxygénase. La voie de la cyclooxygénase conduit à la formation de prostaglandines (PG) et de thromboxane A2g (TXA2), tandis que la voie de la lipoxygénase conduit à la formation de leucotriènes (LT). Les principales sources de prostaglandines et de leucotriènes sont les mastocytes, les monocytes, les neutrophiles et les lymphocytes ayant migré vers le site de l'inflammation. Les basophiles participent uniquement à la formation des leucotriènes.

Sous l'influence des prostaglandines PGD2, PGE2 et des leucotriènes LTC4, LTD4 et LTE4, on observe une dilatation significative des artérioles et une augmentation de la perméabilité vasculaire, contribuant au développement d'une hyperémie inflammatoire et d'œdèmes. De plus, la PGD2, la PGE2, la PGF2b, le thromboxane A2 et les leucotriènes LTQ, LTD4 et LTE4, associés à l'histamine et à l'acétylcholine, provoquent une contraction des muscles lisses bronchiques et un bronchospasme, tandis que les leucotriènes LTC4, LTD4 et LTE4 provoquent une augmentation de la sécrétion de mucus. La prostaglandine PGE2 augmente la sensibilité des récepteurs de la douleur à la bradykinine et à l'histamine.

Les principaux effets des prostaglandines et des leucotriènes dans le foyer inflammatoire

Métabolites de l'acide arachidonique	Principaux effets sur le foyer d'inflammation
Prostaglandines et thromboxane A 2
DPI 2	Bronchospasme Vasodilatation Augmentation de la perméabilité vasculaire Suppression de l'activité sécrétoire et proliférative des lymphocytes
PGE 2	Bronchospasme Vasodilatation Augmentation de la perméabilité vasculaire Augmentation de la température corporelle Sensibilité accrue des récepteurs de la douleur à la bradykinine et à l'histamine
PGF -2a	Bronchospasme Rétrécissement des vaisseaux pulmonaires
IGP	Rétrécissement des vaisseaux pulmonaires Suppression de l'activité sécrétoire et proliférative des lymphocytes
TXA 2	Contraction des muscles lisses, bronchospasme Rétrécissement des vaisseaux pulmonaires Chimiotaxie et adhésion des leucocytes Augmentation de l'agrégation et de l'activation plaquettaires
Leucotriènes
LTB 4	Chimiotaxie et adhésion des leucocytes Suppression de l'activité sécrétoire et proliférative des lymphocytes
LTC 4	Bronchospasme Vasodilatation Augmentation de la perméabilité vasculaire Augmentation de la sécrétion de mucus dans les bronches
LTD 4	Bronchospasme Vasodilatation Augmentation de la perméabilité vasculaire Augmentation de la sécrétion de mucus dans les bronches
LTE 4	Bronchospasme Vasodilatation Augmentation de la perméabilité vasculaire Augmentation de la sécrétion de mucus dans les bronches Hyperactivité bronchique

Il est intéressant de noter que les prostaglandines PGF2a, PGI et la thromboxane A2 ne provoquent pas de vasodilatation, mais plutôt leur constriction, prévenant ainsi le développement d'œdèmes inflammatoires. Cela indique que les eicosanoïdes ont la capacité de moduler les principaux processus physiopathologiques caractéristiques de l'inflammation. Par exemple, certains métabolites de l'acide arachidonique stimulent la chimiotaxie des leucocytes, favorisant leur migration vers le site de l'inflammation (LTB4, TXA2, PGE2), tandis que d'autres, au contraire, inhibent l'activité des neutrophiles et des lymphocytes (PGF2b).

Les principaux effets physiopathologiques de la plupart des métabolites de l'acide arachidonique (prostaglandines et leucotriènes) au site de l'inflammation sont:

• vasodilatation;
• augmentation de la perméabilité vasculaire;
• augmentation de la sécrétion de mucus;
• contraction des muscles lisses des bronches;
• sensibilité accrue des récepteurs de la douleur;
• migration accrue des leucocytes vers le site de l'inflammation.

Certains eicosanoïdes ont des effets opposés, démontrant le rôle régulateur important des prostaglandines et des leucotriènes sur le processus inflammatoire.

Les cytokines sont un groupe de polypeptides formés lors de la stimulation des leucocytes, des cellules endothéliales et d'autres cellules. Elles déterminent non seulement de nombreux changements physiopathologiques locaux au niveau du foyer inflammatoire, mais aussi un certain nombre de manifestations générales (systémiques) de l'inflammation. On connaît actuellement une vingtaine de cytokines, dont les plus importantes sont les interleukines 1-8 (IL-1-8), le facteur de nécrose tumorale (TNFa) et les interférons. Les principales sources de cytokines sont les macrophages, les lymphocytes T, les monocytes et certaines autres cellules.

Au niveau du foyer inflammatoire, les cytokines régulent l'interaction des macrophages, des neutrophiles, des lymphocytes et d'autres éléments cellulaires et, avec d'autres médiateurs, déterminent la nature de la réaction inflammatoire dans son ensemble. Les cytokines augmentent la perméabilité vasculaire, favorisent la migration et l'adhésion des leucocytes vers le foyer inflammatoire, améliorent la phagocytose des micro-organismes et les processus réparateurs au niveau du foyer lésé. Les cytokines stimulent la prolifération des lymphocytes T et B, ainsi que la synthèse d'anticorps de différentes classes.

Cette stimulation des lymphocytes B s'effectue avec la participation obligatoire des interleukines IL-4, IL-5 et IL-6, libérées par les lymphocytes T. Sous l'influence des cytokines, les lymphocytes B prolifèrent et produisent des protozoaires. Ces derniers se fixent sur les membranes des mastocytes, préparés à cet effet par l'action de l'interleukine IL-3.

Dès que le mastocyte recouvert d'IgG rencontre l'antigène correspondant, et que ce dernier se lie à l'anticorps situé à sa surface, une dégranulation du mastocyte se produit, à partir de laquelle un grand nombre de médiateurs inflammatoires (histamine, prostaglandines, leucotriènes, protéases, cytokines, facteur d'activation plaquettaire, etc.) sont libérés, initiant le processus inflammatoire.

Outre les effets locaux observés directement au site de l'inflammation, les cytokines participent aux manifestations systémiques générales de l'inflammation. Elles stimulent la production par les hépatocytes de protéines de la phase aiguë de l'inflammation (IL-1, IL-6, IL-11, TNF, etc.), affectent la moelle osseuse, stimulant toutes les cellules hématopoïétiques (IL-3, IL-11), activent le système de coagulation sanguine (TNFa), participent à l'apparition de la fièvre, etc.

Dans le foyer d'inflammation, les cytokines augmentent la perméabilité vasculaire, favorisent la migration des leucocytes vers le foyer d'inflammation, améliorent la phagocytose des micro-organismes, les processus réparateurs dans le foyer endommagé, stimulent la synthèse d'anticorps et participent également aux manifestations systémiques générales de l'inflammation.

Le facteur d'activation plaquettaire (PAF) est produit par les mastocytes, les neutrophiles, les monocytes, les macrophages, les éosinophiles et les thrombocytes. C'est un puissant stimulateur de l'agrégation plaquettaire et de l'activation subséquente du facteur XII de coagulation sanguine (facteur Hageman), qui stimule à son tour la formation de kinines. De plus, le PAF provoque une infiltration cellulaire importante de la muqueuse respiratoire, ainsi qu'une hyperréactivité bronchique, accompagnée d'une tendance au bronchospasme.

Les protéines cationiques libérées par des granules spécifiques de neutrophiles possèdent des propriétés bactéricides élevées. Par interaction électrostatique, elles s'adsorbent sur la membrane chargée négativement de la cellule bactérienne, perturbant sa structure et entraînant sa mort. Cependant, il convient de rappeler que les protéines cationiques, outre leur fonction protectrice, peuvent endommager leurs propres cellules endothéliales, ce qui augmente significativement la perméabilité vasculaire.

Les enzymes lysosomales assurent principalement la destruction (lyse) des débris cellulaires bactériens, ainsi que des cellules endommagées et mortes du tissu pulmonaire. Les principales sources de protéases lysosomales (élastase, cathepsine G et collagénases) sont les neutrophiles, les monocytes et les macrophages. Au site de l'inflammation, les protéases ont plusieurs effets: elles endommagent la membrane basale vasculaire, augmentent la perméabilité vasculaire et détruisent les débris cellulaires.

Dans certains cas, les lésions de la matrice conjonctive de l'endothélium vasculaire par les protéases entraînent une fragmentation sévère de la cellule endothéliale, pouvant entraîner des hémorragies et des thromboses. De plus, les enzymes lysosomales activent le système du complément, le système kallicréine-kinine, le système de coagulation et la fibrinolyse, et libèrent des cytokines, ce qui entretient l'inflammation.

Métabolites de l'oxygène actif

Une augmentation de l'intensité de tous les processus métaboliques dans le site de l'inflammation, « l'explosion respiratoire » des phagocytes lors de leur stimulation, l'activation du métabolisme de l'acide arachidonique et d'autres processus enzymatiques dans la cellule s'accompagnent d'une formation excessive de formes radicalaires libres d'oxygène:

• anion superoxyde (O');
• radical hydroxyde (HO');
• oxygène singulet (O'3);.
• peroxyde d'hydrogène (H2O2), etc.

Du fait que les orbitales atomiques ou moléculaires externes des métabolites de l'oxygène actif contiennent un ou plusieurs électrons non appariés, ils présentent une réactivité accrue pour interagir avec d'autres molécules, provoquant l'oxydation dite radicalaire (ou peroxyde) des biomolécules. L'oxydation radicalaire des lipides, tels que les phospholipides, qui composent les membranes cellulaires, est particulièrement importante. Cette oxydation entraîne la destruction rapide des lipides insaturés, la perturbation de la structure et de la fonction de la membrane cellulaire et, à terme, la mort de la cellule.

Il est clair que le fort potentiel destructeur des métabolites radicaux libres de l'oxygène se manifeste à la fois contre les cellules bactériennes et contre les cellules pulmonaires et les phagocytes de l'organisme. Ce dernier cas indique la participation de l'oxydation des radicaux libres au processus inflammatoire.

Il convient également de rappeler que l'intensité de l'oxydation radicalaire des lipides, des glucides et des protéines est normalement régulée par le système de défense antioxydant, qui inhibe la formation de radicaux libres ou inactive les produits de peroxydation. Les antioxydants les plus importants sont: la superoxyde dismutase; la glutathion peroxydase; les tocophérols (vitamine E); et l'acide ascorbique (vitamine C).

Une diminution de la protection antioxydante, par exemple chez les patients qui abusent du tabac ou qui ont un apport insuffisant en tocophérol, en acide ascorbique et en sélénium, contribue à une progression supplémentaire et à une inflammation prolongée.

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Troubles de la microcirculation avec exsudation et émigration de leucocytes

Divers troubles vasculaires se développant dans le foyer inflammatoire suite à une exposition à un agent infectieux jouent un rôle déterminant dans le développement de l'hyperémie inflammatoire, de l'œdème et de l'exsudation, et déterminent en grande partie le tableau clinique de la maladie. Les réactions inflammatoires vasculaires comprennent:

1. Spasme à court terme des vaisseaux sanguins qui se produit par réflexe immédiatement après l'effet néfaste d'un agent infectieux sur le tissu pulmonaire.
2. Hyperémie artérielle associée à l'effet de nombreux médiateurs inflammatoires sur le tonus des artérioles et provoquant deux signes caractéristiques de l'inflammation: rougeur et augmentation locale de la température tissulaire.
3. Hyperémie veineuse, qui accompagne tout le cours du processus inflammatoire et détermine les principales perturbations pathologiques de la microcirculation au niveau du site d'inflammation.

L'hyperémie inflammatoire incomplète ou vraie se caractérise par une augmentation significative du remplissage sanguin de la zone enflammée du poumon et, simultanément, par des troubles microcirculatoires prononcés dus à une augmentation de la viscosité sanguine, à l'agrégation des érythrocytes et des plaquettes, à une tendance à la thrombose, à un ralentissement du flux sanguin, voire à une stase sanguine dans certaines branches des microvaisseaux. Il en résulte un gonflement de l'endothélium vasculaire et une augmentation de son adhérence. Ceci crée les conditions propices à l'adhésion des neutrophiles, des monocytes et d'autres éléments cellulaires à l'endothélium. Les cellules endothéliales gonflent et s'arrondissent, ce qui s'accompagne d'une augmentation des espaces interendothéliaux, par lesquels se produisent l'exsudation et la migration massive des leucocytes vers le tissu enflammé.

L'exsudation est l'exsudation d'une partie liquide du sang contenant des protéines (exsudat) à travers la paroi vasculaire vers le tissu enflammé. Trois mécanismes principaux déterminent le processus d'exsudation.

1. Augmentation de la perméabilité de la paroi vasculaire (principalement des veinules et des capillaires), causée principalement par l'impact de l'agent pathogène de la pneumonie lui-même, de nombreux médiateurs inflammatoires, ainsi que de troubles de la microcirculation
2. Augmentation de la pression de filtration sanguine dans les vaisseaux situés au niveau du site de l'inflammation, qui est une conséquence directe de l'hyperémie inflammatoire.
3. Augmentation de la pression osmotique et oncotique dans le tissu enflammé, causée par la destruction des éléments cellulaires du tissu enflammé et des composants de haut poids moléculaire libérés par la cellule. Cela augmente l'afflux d'eau dans la zone inflammatoire et aggrave l'œdème tissulaire.

Ces trois mécanismes assurent la sortie de la partie liquide du sang du vaisseau et sa rétention dans le foyer inflammatoire. L'exsudation s'effectue non seulement par les espaces interendothéliaux élargis, mais aussi activement par les cellules endothéliales elles-mêmes. Ces dernières capturent les microbulles de plasma et les transportent vers la membrane basale, puis les rejettent dans les tissus.

Il convient de rappeler que la composition de l'exsudat inflammatoire diffère sensiblement de celle du transsudat d'origine non inflammatoire. Ceci est principalement dû au fait que, lors d'une inflammation, la perturbation de la perméabilité vasculaire est provoquée par l'action de nombreux facteurs leucocytaires qui endommagent la paroi vasculaire. Dans les œdèmes non inflammatoires (par exemple, les œdèmes pulmonaires hémodynamiques ou toxiques), les facteurs leucocytaires n'ont pratiquement aucun effet sur la paroi vasculaire et la perturbation de la perméabilité vasculaire est moins prononcée.

L'altération significative de la perméabilité vasculaire lors d'une inflammation s'explique par le fait que l'exsudat se caractérise, tout d'abord, par une teneur en protéines très élevée (> 30 g/l). De plus, en cas d'altération légère de la perméabilité, les albumines prédominent dans l'exsudat, et en cas de lésions plus importantes de la paroi vasculaire, les globulines, voire le fibrinogène.

La deuxième différence entre l'exsudat et le transsudat réside dans la composition cellulaire de l'épanchement pathologique. L'exsudat se caractérise par une teneur importante en leucocytes, principalement des neutrophiles, des monocytes, des macrophages et, en cas d'inflammation prolongée, en lymphocytes T. Le transsudat ne se caractérise pas par une teneur élevée en éléments cellulaires.

Selon la composition protéique et cellulaire, on distingue plusieurs types d’exsudats:

1. séreux;
2. fibrineux;
3. purulent;
4. putréfié;
5. hémorragique;
6. mixte.

L'exsudat séreux est caractérisé par une augmentation modérée (30-50 g/l) de protéines principalement finement dispersées (albumine), une légère augmentation de la densité spécifique du liquide (jusqu'à 1,015-1,020) et une teneur relativement faible en éléments cellulaires (leucocytes polymorphonucléaires).

L'exsudat fibrineux indique une perturbation significative de la perméabilité vasculaire au niveau du foyer inflammatoire. Il se caractérise par une teneur très élevée en fibrinogène, facilement transformé en fibrine au contact des tissus lésés. Les filaments de fibrine confèrent à l'exsudat un aspect unique, rappelant un film villeux situé en surface de la muqueuse des voies respiratoires ou des parois alvéolaires. Le film de fibrine se détache facilement sans perturber la muqueuse des alvéolocytes. L'exsudat fibrineux est un signe caractéristique de l'inflammation croupeuse (y compris la pneumonie croupeuse).

L'exsudat purulent se caractérise par une teneur très élevée en protéines et en leucocytes polynucléaires. Il est typique des maladies pulmonaires purulentes (abcès, bronchectasies, etc.) et accompagne souvent une inflammation causée par des streptocoques. Si des anaérobies pathogènes se joignent à cette microflore bactérienne, l'exsudat acquiert un caractère putride: il prend une couleur vert sale et une odeur âcre très désagréable.

L'exsudat hémorragique se caractérise par une forte concentration d'érythrocytes, ce qui lui confère une couleur rose ou rouge. La présence d'érythrocytes dans l'exsudat indique une lésion importante de la paroi vasculaire et une altération de la perméabilité.

Si l'inflammation aiguë est causée par des microbes pyogènes, les neutrophiles prédominent dans l'exsudat. En cas d'inflammation chronique, l'exsudat contient principalement des monocytes et des lymphocytes, et les neutrophiles y sont présents en faible quantité.

L'événement central de la pathogenèse de l'inflammation est la libération de leucocytes dans le foyer inflammatoire. Ce processus est initié par divers agents chimiotactiques libérés par les micro-organismes, les phagocytes et les cellules endommagées du tissu pulmonaire lui-même: peptides bactériens, certains fragments du complément, métabolites de l'acide arachidonique, cytokines, produits de dégradation des granulocytes, etc.

L'interaction des agents chimiotactiques avec les récepteurs des phagocytes active ces derniers et intensifie tous les processus métaboliques des phagocytes. Il se produit ce que l'on appelle une « explosion respiratoire », caractérisée par une augmentation rare de la consommation d'oxygène et la formation de ses métabolites actifs.

Cela contribue à l'augmentation de l'adhésivité des leucocytes et à leur adhésion à l'endothélium: le phénomène de « position marginale » des leucocytes se développe. Les leucocytes libèrent des pseudopodes qui pénètrent dans les espaces interendothéliaux. En pénétrant dans l'espace entre la couche endothéliale et la membrane basale, les leucocytes sécrètent des protéinases lysosomales qui dissolvent cette dernière. Les leucocytes pénètrent alors dans le foyer de l'inflammation et migrent vers son centre, comme une amibe.

Au cours des 4 à 6 premières heures suivant le début de l'inflammation, les neutrophiles pénètrent dans le site de l'inflammation à partir du lit vasculaire, après 16 à 24 heures - les monocytes, qui se transforment ici en macrophages, et seulement ensuite en lymphocytes.

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Prolifération

La prolifération inflammatoire désigne la multiplication d'éléments cellulaires spécifiques du tissu, perdus suite à l'inflammation. Les processus prolifératifs commencent à prévaloir aux stades avancés de l'inflammation, lorsqu'un degré suffisant de « nettoyage » tissulaire du foyer est atteint, des micro-organismes responsables de la pneumonie, ainsi que des leucocytes morts et des produits d'altération du tissu pulmonaire lui-même. Ce nettoyage du foyer inflammatoire est assuré par les neutrophiles, les monocytes et les macrophages alvéolaires, grâce aux enzymes lysosomales (protéinases) et aux cytokines libérées.

La prolifération du tissu pulmonaire est due aux éléments mésenchymateux du stroma et du parenchyme pulmonaire. Les fibroblastes jouent un rôle important dans ce processus, synthétisant le collagène et l'élastine et sécrétant les glycosaminoglycanes, principale substance intercellulaire. De plus, sous l'influence des macrophages, on observe une prolifération des cellules endothéliales et musculaires lisses, ainsi qu'une néoplasie des microvaisseaux au niveau du foyer inflammatoire.

En cas de lésions tissulaires importantes, les lésions sont remplacées par une prolifération de tissu conjonctif. Ce processus est à l'origine de la pneumosclérose, l'une des conséquences possibles de la pneumonie.