Neurofibromatose: causes, symptômes, diagnostic, traitement

La neurofibromatose (maladie de Recklinghausen) est une maladie héréditaire caractérisée par des malformations des structures ecto- et mésodermiques, principalement de la peau, des systèmes nerveux et squelettique, avec un risque accru de développer des tumeurs malignes.

La neurofibromatose est une maladie relativement fréquente, hautement pénétrante, à transmission autosomique dominante et à expressivité variable, appartenant au groupe des phacomatoses. Une fréquence élevée (près de la moitié des cas) de nouvelles mutations a été démontrée. Selon la classification de V. M. Riccardi (1982), sept types de la maladie sont distingués. Le plus fréquent (85 % de tous les cas) est le type I (syn.: neurofibromatose classique, neurofibromatose périphérique, maladie de Recklinghausen), dont le locus génétique est 17q 11.2. L'indépendance génétique du type II (neurofibromose centrale, neurinome acoustique bilatéral) a également été démontrée, dont le locus génétique est 22qll-13.1.

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Causes et pathogenèse de la neurofibromatose

La maladie de Recklinghausen est une maladie autosomique dominante, localisée en 17q 11.2. Elle est causée par une mutation spontanée du gène. L'absence de neurofibromatose due à une mutation génétique peut contribuer à l'apparition du processus tumoral. La plupart des cas résultent de nouvelles mutations, principalement d'origine paternelle.

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Pathomorphologie de la neurofibromatose

Les neurofibromes sont localisés dans le derme et la partie supérieure du tissu sous-cutané. Ils sont dépourvus de capsule et constitués de cellules fusiformes et arrondies. La plupart des tumeurs contiennent de nombreux basophiles tissulaires. Le stroma constitue une part importante de la tumeur. Il est constitué de fibres de collagène lâches, dont les faisceaux sont entrelacés, orientés dans des directions différentes, légèrement colorées à l'éosine, ainsi que de vaisseaux à parois fines. Les basophiles et les macrophages tissulaires sont situés en périphérie des vaisseaux. Des études immunomorphologiques ont montré une prédominance des collagènes de types I et III dans le stroma. La présence d'une quantité importante de collagène de type III indique l'immaturité de la tumeur. Une réaction positive à la protéine S-100, marqueur des cellules neurogènes, indique l'origine neurogène du néoplasme. Une dystrophie mucoïde du stroma est parfois observée dans des zones isolées ou sur l'ensemble de la tumeur, révélée par une métachromasie après coloration au bleu de toluidine. Les variantes histologiques du neurofibrome sont décrites: myxoïde, contenant beaucoup de mucine dans le stroma; plexiforme, constitué de nombreux faisceaux nerveux de forme irrégulière intégrés dans une matrice contenant des quantités variables de cellules fusiformes, de fibres de collagène ondulées, de mucine et de basophiles tissulaires; contenant des structures ressemblant à des corpuscules tactiles; pigmenté (ou mélanocytaire); ressemblant à un dermatofibrosarcome protubérant.

L'examen au microscope électronique a révélé que les cellules rondes présentent une structure similaire à celle des neurolemmocytes; la structure fine des cellules fusiformes correspond à celle des fibroblastes périneuraux. Le cytoplasme des neurolemmocytes contient des axones et une membrane basale continue de 50 à 70 nm de large entoure les cellules. Les fibroblastes périneuraux ont une forme allongée et de fins prolongements bipolaires. Le long de la membrane cellulaire, on trouve des vésicules pinocytotiques entourées d'une membrane basale discontinue, parfois multicouche. La membrane basale qui entoure les cellules contient du collagène de types IV et V et de la laminine. Les deux types de cellules qui composent la tumeur sont capables de synthétiser du procollagène. Certains auteurs notent la prédominance de certains éléments cellulaires dans les neurofibromes. Des tumeurs constituées exclusivement de neurolemmocytes ou uniquement de cellules de type fibroblaste périneural ont été décrites.

L'examen histologique de la peau au niveau des taches « café au lait » révèle une importante quantité de mélanine dans les cellules épithéliales épineuses basales et suprabasales. Les granules pigmentaires sont présents à la fois dans les mélanocytes et dans les cellules épithéliales. Des granules géants (macromélanosomes) de forme sphérique ou ellipsoïde, situés non seulement dans la couche basale mais aussi plus haut, jusqu'à la couche cornée, sont caractéristiques de la neurofibromatose. L'examen au microscope électronique de ces éléments a montré que les mélanocytes diffèrent peu, par leur structure, des cellules normales similaires. Ils contiennent trois types de mélanosomes: de petits mélanosomes de structure normale (ils prédominent); des mélanosomes granuleux plus gros, de densité électronique modérée, avec un centre compacté, et des macromélanosomes – des granules pigmentaires géants. Les macromélanosomes sont généralement situés près du noyau et se composent d'une matrice dense aux électrons, de corps ronds de 40 à 50 nm de diamètre, recouverts d'une membrane dense aux électrons, contenant des granules moins denses et de petits granules de densité électronique moyenne. Selon le nombre et la répartition de ces composants, on distingue trois types de macromélanosomes, qui semblent représenter différents stades de leur développement.

Dans la zone des taches pseudoatrophiques, une diminution du nombre de fibres de collagène dans le derme et des amas de cellules périvasculaires ont été constatés, qui sont des cellules de type neurolemmocytes entourant de nombreuses fibres nerveuses myélinisées et non myélinisées.

L'examen histologique des taches pigmentaires sur les paumes a révélé une acanthose limitée avec allongement des excroissances épidermiques, une augmentation de la teneur en mélanine de l'épiderme sans augmentation du nombre de mélanocytes. Dans le derme sous-jacent, de petits amas de cellules fusiformes et de fibres de collagène ondulées ressemblant à des neurofibromes miniatures ont été observés.

Les schwannomes (neurolemmomes) sont des tumeurs encapsulées composées de cellules fusiformes allongées (cellules de Schwann) et d'une matrice extracellulaire éosinophile fibrillaire.

Les zones d'accumulation de rangées parallèles de cellules sont appelées zones Antoni A. Ces rangées parallèles de cellules, séparées les unes des autres par un espace acellulaire, forment des corps de Verokey caractéristiques. Les zones de stroma mucineux œdémateux sont appelées zones Antoni B.

Histogenèse de la neurofibromatose

De nombreuses questions d'histogenèse sont controversées, et les raisons du polymorphisme clinique de la maladie restent obscures. Le concept de neurocristopathie proposé par RP Bolande (1974) permet d'expliquer le polymorphisme des manifestations cliniques par un trouble du développement de la crête neurale, de la migration, de la croissance et de la différenciation de ses cellules. Les cellules issues de la crête neurale sont localisées dans divers organes et systèmes, et leur dysfonctionnement dans un organe peut entraîner un dysfonctionnement simultané dans d'autres tissus.

Des études immunohistochimiques ont montré que les cellules de neurofibrome sont d'origine neurogène. Les fibroblastes périneuraux peuvent se différencier d'éléments mésodermiques ou du mésenchyme neuroectodermique primitif. La culture tissulaire a montré que les fibroblastes périneuraux prolifèrent sous l'influence du facteur de stimulation des fibroblastes, mais l'absence de son effet stimulant sur la culture de fibroblastes de sujets sains indique que les fibroblastes tumoraux diffèrent significativement des fibroblastes normaux. H. Nakagawa et al. (1984) pensent que les macromélanosomes se forment lors de la désintégration de complexes de mélanosomes ordinaires, fusionnant entre eux et avec les lysosomes, formant ainsi des autophagosomes. À l'appui de ce point de vue, des données sont fournies sur la présence de phosphatase acide dans les macromélanosomes, caractéristique des lysosomes, ainsi que sur la détection de macromélanosomes dans d'autres cellules (épithéliocytes, macrophages intraépidermiques).

Histopathologie de la neurofibromatose

Les neurofibromes se caractérisent par la prolifération de cellules fusiformes à noyau ondulé, de fibres fibreuses, de vaisseaux à parois fines, de restes de faisceaux nerveux, de basophiles tissulaires et, dans les taches pigmentaires, de granules pigmentaires géants (macromélanosomes) et de mélanocytes DOPA-positifs. Au stade de croissance active des neurofibromes, on observe une augmentation de la quantité de mucopolysaccharides acides.

Symptômes de la neurofibromatose

La maladie débute généralement dans l'enfance. Le tableau clinique se caractérise par l'apparition de taches pigmentaires et de neurofibromes. Le premier signe est la présence de multiples petites taches pigmentaires ovales à surface lisse, de couleur brun jaunâtre (couleur « café au lait »). Les taches sont principalement localisées sur le tronc, les aisselles et les plis inguinaux. Avec l'âge, leur taille et leur nombre augmentent. Le deuxième symptôme caractéristique est la présence de neurofibromes (cutanés et/ou sous-cutanés) se présentant sous la forme de protubérances indolores, semblables à des hernies, pouvant atteindre plusieurs centimètres de diamètre. À la palpation de formations tumorales, le doigt tombe comme dans le vide (symptôme de « chute dans le vide » ou phénomène de « sonnette »). Ils ont la couleur d'une peau normale, rose-bleutée ou brunâtre, de consistance molle ou, plus rarement, dense. Les neurofibromes sont principalement localisés sur le tronc, mais peuvent être localisés dans n'importe quelle zone. Parfois, on observe une neurofibromatose diffuse avec prolifération excessive du tissu conjonctif, de la peau et du tissu sous-cutané, entraînant la formation de tumeurs géantes (neurofibromes géants). Les neurofibromes plexiformes apparaissent souvent le long des troncs nerveux (nerfs crâniens, nerfs du cou et des membres). Ils se transforment le plus souvent en neurofibrosarcomes (schwannomes malins). Au niveau des neurofibromes, divers troubles de la sensibilité peuvent être observés. Douleurs, paresthésies et démangeaisons sont ressenties subjectivement. Actuellement, pour établir un diagnostic, il est nécessaire de prendre en compte la présence d'au moins deux des symptômes suivants:

• six taches café au lait ou plus de plus de 5 mm de diamètre chez les enfants prépubères et de plus de 15 mm chez les enfants postpubères;
• deux ou plusieurs neurofibromes de tout type ou un neurofibrome plexiforme;
• petites taches pigmentaires ressemblant à des taches de rousseur au niveau des aisselles et des plis de l'aine;
• gliome du nerf optique;
• deux ou plusieurs nœuds de Lith;
• dysplasie de l'aile de l'os sphénoïde du crâne ou amincissement de la couche corticale des os tubulaires avec ou sans pseudarthrose;
• neurofibromatose chez les parents au premier degré.

De multiples formations tumorales peuvent être observées dans la cavité buccale, au niveau des racines vertébrales et à l'intérieur du crâne, se manifestant par des symptômes correspondants. La maladie est souvent associée à des pathologies du système musculosquelettique, nerveux, endocrinien et cardiovasculaire.

Les principaux symptômes cutanés de la neurofibromatose de type I sont les taches pigmentaires et les neurofibromes. Le premier symptôme est l'apparition de larges taches pigmentaires brun jaunâtre (« café au lait »), congénitales ou apparaissant peu après la naissance. De petites taches pigmentaires, ressemblant à des taches de rousseur, sont principalement localisées aux aisselles et dans les plis de l'aine. Les neurofibromes (cutanés et/ou sous-cutanés), généralement multiples, apparaissent généralement au cours de la deuxième décennie de la vie. Ils ont la couleur d'une peau normale, rose-bleutée ou brunâtre. Au-dessus des tumeurs profondes, une protubérance herniaire est caractéristique, la palpation de laquelle le doigt tombe comme dans un vide. Les neurofibromes plexiformes, excroissances diffuses ressemblant à des tumeurs le long des troncs nerveux, sont généralement congénitaux. Ils peuvent être localisés aussi bien en surface (le long des nerfs crâniens, des nerfs du cou et des membres) qu'en profondeur dans le médiastin, l'espace rétropéritonéal et les régions paravertébrales. Les neurofibromes plexiformes superficiels peuvent ressembler à des tumeurs lobulaires massives, sacculaires et pendantes, souvent hyperpigmentées. En profondeur, des troncs nerveux épais et tortueux sont palpés (éléphantiasis neurofibromateux). La présence d'un neurofibrome plexiforme profond peut être indiquée par de larges taches pigmentées et velues, en particulier celles traversant la ligne médiane du corps. Les neurofibromes plexiformes évoluent le plus souvent vers une malignité avec développement d'un neurofibrosarcome. D'autres manifestations cutanées parfois observées sont des taches bleu-bleu et pseudo-atrophiques, des taches mélaniques sur les paumes et la plante des pieds, et des neurinomes. Chez l'enfant, l'apparition de xanthogranulomes juvéniles accompagne souvent le développement d'une leucémie myéloïde.

Des changements pathologiques peuvent être observés dans presque tous les organes et systèmes, le plus souvent dans les organes de la vision, les systèmes nerveux, squelettique et endocrinien.

Le diagnostic de neurofibromatose de type I nécessite deux ou plusieurs des caractéristiques suivantes (OMS, 1992): six taches café au lait ou plus de plus de 5 mm de diamètre chez les enfants prépubères et/ou 15 mm chez les enfants postpubères; deux neurofibromes ou plus de tout type ou un neurofibrome plexiforme; la présence de petites taches pigmentées ressemblant à des taches de rousseur dans les plis axillaires et inguinaux; un gliome optique; deux nodules de Lisch ou plus; une dysplasie de l'aile sphénoïde ou un amincissement cortical des os tubulaires avec ou sans pseudarthrose; la présence de neurofibromatose de type I chez les parents au premier degré selon les mêmes critères.

Sur la base du rapport des principales manifestations cutanées, nous avons identifié 4 formes cliniques de neurofibromatose de type I: avec présence prédominante de neurofibromes; de grandes taches pigmentaires; généralisées à petites taches; mixtes.

Le développement de la neurofibromatose de type II (centrale) est associé à l'absence du produit primaire du gène, le schwannome (Merlin), qui inhibe vraisemblablement la croissance tumorale au niveau des membranes cellulaires. Les manifestations cutanées peuvent être minimes: des taches pigmentaires apparaissent chez environ 42 % des patients et des neurofibromes chez 19 %. Les tumeurs sous-cutanées douloureuses, denses et mobiles, les neurinomes (schwannomes), sont plus fréquentes. Un neurinome bilatéral (schwannome) du nerf auditif se développe dans presque tous les cas et entraîne une perte auditive, généralement entre 20 et 30 ans. Le diagnostic de neurofibromatose de type II peut être posé en présence de l'un des critères suivants: un neurinome acoustique bilatéral confirmé radiologiquement; un neurinome acoustique bilatéral chez un parent au premier degré et la présence de l'un des signes suivants chez le proposant:

• neurinome acoustique unilatéral;
• neurofibrome plexiforme ou deux autres tumeurs: méningiomes, gliomes, neurofibromes, quelle que soit leur localisation;
• toute tumeur intracrânienne ou spinale.

La neurofibromatose de type III, ou mixte (centrale-périphérique), se caractérise par des tumeurs du système nerveux central qui se développent entre 20 et 30 ans et progressent généralement rapidement. La présence de neurofibromes palmaires est considérée comme un critère diagnostique permettant de différencier la maladie de la neurofibromatose centrale de type II. Cependant, selon nos données, des neurofibromes palmaires et plantaires surviennent chez 24 % des patients atteints de neurofibromatose de type 1.

La neurofibromatose de type IV (variante) diffère de la neurofibromatose centrale de type II par des neurofibromes cutanés plus nombreux, un risque plus élevé de développer un gliome du nerf optique, des neurolemmes et des méningiomes.

La neurofibromatose de type V (neurofibrome segmentaire) se caractérise par des lésions unilatérales (neurofibromes et/ou taches pigmentaires) touchant tout ou partie de la peau. Le tableau clinique peut ressembler à une hémihypertrophie.

La neurofibromatose de type VI se caractérise par l'absence de neurofibromes;
seules des taches pigmentaires sont retrouvées.

La neurofibromatose de type VII est une variante à début tardif de la maladie, caractérisée par l'apparition de neurofibromes après l'âge de 20 ans.

La forme intestinale de la neurofibromatose est caractérisée par le développement de tumeurs intestinales chez l'adulte; les symptômes caractéristiques du type I classique sont rarement observés.

Des taches pigmentaires peuvent faire partie du syndrome de Leschke. La neurofibromatose peut être associée au syndrome de Noonan, au phéochromocytome et au carcinoïde duodénal.

Traitement de la neurofibromatose

Les neurofibromes de grande taille peuvent être retirés chirurgicalement.