Myélome multiple

Le myélome multiple (myélomatose; myélome à plasmocytes) est une tumeur à plasmocytes qui produit une immunoglobuline monoclonale qui envahit et détruit l'os voisin.

Les manifestations les plus fréquentes de la maladie sont des douleurs osseuses, une insuffisance rénale, une hypercalcémie, une anémie et des infections récurrentes. Le diagnostic repose sur la présence de protéine M (souvent présente dans les urines et absente dans le sérum), des modifications osseuses destructrices, la détermination des chaînes légères dans les urines et une augmentation du nombre de plasmocytes dans la moelle osseuse. Une biopsie de moelle osseuse est généralement nécessaire. Le traitement spécifique comprend une chimiothérapie standard (généralement à base d'agents alkylants, de glucocorticoïdes, d'anthracyclines, de thalidomide) et du melphalan à forte dose associé à une autogreffe de cellules souches du sang périphérique.

L'incidence du myélome multiple est de 2 à 4 pour 100 000 habitants. Le ratio hommes/femmes est de 6:1, et la plupart des patients ont plus de 40 ans. L'incidence est deux fois plus élevée chez les personnes noires que chez les personnes blanches. L'étiologie est inconnue, bien que des facteurs chromosomiques et génétiques, les radiations et les composés chimiques jouent un rôle.

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Physiopathologie du myélome multiple

Les tumeurs plasmocytaires (plasmacytomes) produisent des IgG chez environ 55 % et des IgA chez environ 20 % des patients atteints de myélome multiple. Une protéinurie de Bence-Jones, caractérisée par la présence de chaînes légères monoclonales K ou X libres dans les urines, est observée chez 40 % de ces patients. Chez 15 à 20 % des patients, les plasmocytes sécrètent uniquement la protéine de Bence-Jones. Ces patients présentent une incidence plus élevée de destruction osseuse, d'hypercalcémie, d'insuffisance rénale et d'amylose que les autres patients atteints de myélome. Le myélome à IgD survient dans environ 1 % des cas.

L'ostéoporose diffuse, ou destruction localisée du tissu osseux, se développe le plus souvent au niveau des os du bassin, de la colonne vertébrale, des côtes et du crâne. Les lésions sont causées par le remplacement du tissu osseux par un plasmocytome diffus ou par l'activation des ostéoclastes par des cytokines sécrétées par des plasmocytes malins. Les lésions ostéolytiques sont généralement multiples, mais des tumeurs intraosseuses solitaires sont parfois observées. Les plasmocytomes extraosseux sont rares, mais peuvent affecter tous les tissus, en particulier les voies respiratoires supérieures.

Une hypercalcémie et une anémie sont généralement présentes. Une insuffisance rénale (myélome rénal) est fréquente, causée par le remplissage des tubules rénaux par des masses protéiques, l'atrophie des cellules épithéliales des tubules et le développement d'une fibrose interstitielle.

La sensibilité accrue aux infections bactériennes est due à une diminution de la production d'immunoglobulines normales et à d'autres facteurs. Une amylose secondaire survient chez 10 % des patients atteints de myélome, le plus souvent chez les patients présentant une protéinurie de Bence-Jones.

Symptômes du myélome multiple

Des douleurs osseuses persistantes (en particulier au niveau de la colonne vertébrale et du thorax), une insuffisance rénale et des infections bactériennes récurrentes sont les manifestations les plus fréquentes du myélome multiple. Les fractures pathologiques sont fréquentes. La destruction vertébrale peut entraîner une compression médullaire et une paraplégie. Le symptôme prédominant est souvent l'anémie, qui peut être le seul motif d'examen; certains patients présentent des manifestations du syndrome d'hyperviscosité (voir ci-dessous). Une neuropathie périphérique, un syndrome du canal carpien, des saignements anormaux et des symptômes d'hypercalcémie (par exemple, polyurie, polydipsie) sont fréquents. Les adénopathies et l'hépatosplénomégalie sont rares chez les patients atteints de myélome multiple.

Diagnostic du myélome multiple

Un myélome multiple est suspecté chez les patients de plus de 40 ans présentant des douleurs osseuses inexpliquées (surtout la nuit ou au repos), d'autres symptômes typiques ou des anomalies biologiques telles qu'une élévation des taux de protéines dans le sang et les urines, une hypercalcémie, une insuffisance rénale ou une anémie. Le bilan comprend une numération formule sanguine, une électrophorèse des protéines, un examen radiographique et un examen de la moelle osseuse.

Variantes des manifestations du myélome multiple

Formulaire	Caractéristiques
Plasmocytome extramédullaire	Les plasmocytomes se trouvent en dehors de la moelle osseuse.
Plasmocytome osseux solitaire	Une lésion osseuse unique de plasmocytome, qui produit généralement la protéine M
Myélome ostéoscléreux (syndrome POEMS)	Polyneuropathie (polyneuropathie inflammatoire chronique), organomégalie (hépatomégalie, splénomégalie, lymphadénopathie), endocrinopathie (par exemple, gynécomastie, atrophie testiculaire), protéine M, modifications cutanées (par exemple, hyperpigmentation, augmentation de la pilosité)
Myélome non sécrétoire	Absence de protéine M dans le sérum et l'urine, présence de protéine M dans les plasmocytes

Les analyses sanguines standard comprennent une numération formule sanguine, une VS et un bilan biochimique du sang. Une anémie est présente chez 80 % des patients, généralement normocytaire-normochrome, avec formation d'agglutinats multiples, comprenant généralement 3 à 12 globules rouges.

La numération leucocytaire et plaquettaire est généralement normale. L'urée, la créatinine sérique et l'acide urique sont souvent élevées, et la VS peut dépasser 100 mm/h. Le trou anionique est parfois bas. Une hypercalcémie est présente au diagnostic chez 10 % des patients.

Une électrophorèse des protéines sériques est réalisée et, en l'absence de résultat définitif, une électrophorèse des protéines des concentrés d'urine de 24 heures est réalisée. L'électrophorèse des protéines sériques détecte la protéine M chez 80 à 90 % des patients. Les 10 à 20 % restants détectent généralement des chaînes légères monoclonales libres (protéine de Bence-Jones) ou des IgD. Chez ces patients, l'électrophorèse des protéines urinaires détecte presque systématiquement la protéine M. L'électrophorèse par immunofixation identifie la classe d'immunoglobulines de la protéine M et détecte souvent la protéine à chaîne légère si l'immunoélectrophorèse des protéines sériques est faussement négative. L'électrophorèse par immunofixation est recommandée si l'électrophorèse des protéines sériques est négative et qu'il existe une forte suspicion de myélome.

L'examen radiographique comprend des images générales des os du squelette. Dans 80 % des cas, on observe une ostéoporose diffuse ou des modifications lytiques des os arrondis. La scintigraphie osseuse est généralement peu informative. L'IRM peut fournir une image plus détaillée et est recommandée en cas de douleur et de symptômes neurologiques, en l'absence de données sur la radiographie conventionnelle.

Une ponction et une biopsie de moelle osseuse sont également réalisées. Elles révèlent une distribution diffuse ou une accumulation de plasmocytes, signe d'une tumeur médullaire. Les lésions médullaires sont généralement inégales et, le plus souvent, un nombre accru de plasmocytes à différents degrés de maturation est observé. Parfois, le nombre de plasmocytes est normal. La morphologie des plasmocytes ne dépend pas de la classe d'immunoglobuline synthétisée.

Chez un patient présentant une protéine M sérique, il y a lieu de suspecter un myélome si le taux de protéinurie de Bence Jones est supérieur à 300 mg/24 h, des lésions ostéolytiques (sans preuve de cancer métastatique ou de maladie granulomateuse) et la présence de plasmocytes élevés dans la moelle osseuse.

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Traitement du myélome multiple

Les patients nécessitent des soins de soutien importants. Les soins de soutien ambulatoires contribuent au maintien de la densité osseuse. Les antalgiques et la radiothérapie palliative (18-24 Gy) peuvent soulager les douleurs osseuses. Cependant, la radiothérapie peut interférer avec la chimiothérapie. Tous les patients doivent également recevoir des bisphosphonates, qui réduisent le risque de complications osseuses, soulagent les douleurs osseuses et ont une activité antitumorale.

Une hydratation adéquate permet de prévenir les lésions rénales. Même les patients présentant une protéinurie de Bence-Jones massive et prolongée (10 à 30 g/jour) peuvent préserver leur fonction rénale en maintenant un débit urinaire supérieur à 2 000 ml/jour. Chez ces patients, la déshydratation accompagnant l'administration d'un produit de contraste intraveineux à haute osmolarité peut entraîner une insuffisance rénale aiguë.

L'hypercalcémie est traitée par une hydratation abondante et des bisphosphonates, parfois par de la prednisolone à raison de 60 à 80 mg par jour par voie orale. Bien que la plupart des patients n'aient pas besoin d'allopurinol, une dose de 300 mg par jour est indiquée en cas d'insuffisance rénale ou de symptômes d'hyperuricémie.

La vaccination prophylactique contre les infections pneumococciques et la grippe est indiquée. Des antibiotiques sont prescrits en cas d'infection bactérienne avérée, et une antibiothérapie prophylactique systématique n'est pas recommandée. L'administration prophylactique d'immunoglobulines intraveineuses peut réduire le risque de complications infectieuses et est généralement prescrite aux patients présentant des infections récurrentes fréquentes.

L'érythropoïétine recombinante (40 000 U par voie sous-cutanée 3 fois par semaine) est utilisée chez les patients présentant une anémie non corrigée par la chimiothérapie. Si l'anémie entraîne des troubles cardiovasculaires, des transfusions de globules rouges sont utilisées. En cas de syndrome d'hyperviscosité, une plasmaphérèse est réalisée. La chimiothérapie est indiquée pour réduire le taux de protéine M sérique ou urinaire. La neutropénie postcytostatique peut contribuer au développement de complications infectieuses.

La chimiothérapie standard consiste généralement en des cures de melphalan oral [0,15 mg/(kg x jour) par voie orale] et de prednisolone (20 mg 3 fois par jour) toutes les 6 semaines, la réponse étant évaluée après 3 à 6 mois. La polychimiothérapie peut être réalisée selon différents protocoles avec administration intraveineuse de médicaments. Ces protocoles n'améliorent pas la survie à long terme par rapport à l'association melphalan-prednisolone, mais peuvent permettre une réponse plus rapide chez les patients présentant une insuffisance rénale. L'autogreffe de cellules souches hématopoïétiques est indiquée chez les patients de moins de 70 ans présentant une fonction cardiaque, hépatique, pulmonaire et rénale adéquate, une maladie stable ou une bonne réponse après plusieurs cures de chimiothérapie standard. Ces patients reçoivent une chimiothérapie initiale par vincristine, doxorubicine et dexaméthasone, ou dexaméthasone associée à la thalidomide. Lorsque l'administration du facteur de croissance myéloïde est nécessaire, les médicaments inhibiteurs de la fonction médullaire, les agents alkylants et les nitrosourées ne sont pas prescrits. La transplantation allogénique avec des protocoles de conditionnement non myéloablatifs (par exemple, cyclophosphamide à faible dose et fludarabine ou radiothérapie) peut améliorer la survie sans maladie à 5-10 ans chez certains patients grâce à une toxicité réduite et à la présence d'un effet immunologique allogénique anti-myélome. Cette méthode est indiquée chez les patients de moins de 55 ans présentant une bonne réserve physiologique. Dans le myélome récidivant ou réfractaire, de nouveaux médicaments (thalidomide, immunomodulateurs, inhibiteurs du protéasome) sont utilisés; leur efficacité en première intention est à l'étude.

Le traitement d'entretien repose sur des médicaments non chimiothérapeutiques, dont l'interféron, qui offrent des effets durables mais présentent des effets secondaires. L'utilisation de glucocorticoïdes comme traitement d'entretien est à l'étude.

Pronostic du myélome multiple

Le myélome multiple est une maladie évolutive dont la survie médiane est d'environ 3 à 4 ans avec une chimiothérapie standard et d'environ 4 à 5 ans avec une chimiothérapie à haute dose et une greffe de cellules souches. Le traitement améliore la qualité et l'espérance de vie chez 60 % des patients. Les signes pronostiques défavorables au moment du diagnostic incluent des taux élevés de protéine M sérique ou urinaire, des taux élevés de bêta- ₂ -microglobuline sérique (> 6 μg/ml), des lésions osseuses diffuses, une hypercalcémie, une anémie et une insuffisance rénale.