Lymphome de Hodgkin (maladie de Hodgkin)

Le lymphome de Hodgkin (maladie de Hodgkin) est une prolifération maligne localisée ou disséminée de cellules du système lymphoréticulaire, affectant principalement le tissu des ganglions lymphatiques, de la rate, du foie et de la moelle osseuse.

Les symptômes comprennent une adénopathie indolore, parfois accompagnée de fièvre, de sueurs nocturnes, d'une perte de poids progressive, d'un prurit, d'une splénomégalie et d'une hépatomégalie. Le diagnostic repose sur une biopsie ganglionnaire. Le traitement, curatif à 75 %, comprend une chimiothérapie et/ou une radiothérapie.

Aux États-Unis, environ 75 000 nouveaux cas de lymphome hodgkinien sont diagnostiqués chaque année. Le ratio hommes/femmes est de 1,4:1. Le lymphome hodgkinien est rare avant 10 ans et plus fréquent entre 15 et 40 ans.

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Causes et physiopathologie du lymphome de Hodgkin

Le lymphome de Hodgkin résulte d'une transformation clonale des lymphocytes B, conduisant à la formation de cellules de Reed-Sternberg binucléées. La cause de la maladie est inconnue, mais il existe un lien avec l'hérédité et des facteurs environnementaux (p. ex., professions comme la menuiserie; traitement par phénytoïne, radiothérapie ou chimiothérapie; infection par le virus d'Epstein-Barr, le virus de l'herpès de type 6 de Mycobacterium tuberculosis, VIH). Le risque de développer la maladie est accru chez les personnes présentant un certain type d'immunosuppression (p. ex., patients transplantés, sous immunosuppresseurs), chez les patients présentant un déficit immunitaire congénital (p. ex., ataxie-télangiectasie, syndromes de Klinefelter, de Chediak-Higashi, de Wiskott-Aldrich) et chez les patients atteints de certaines maladies auto-immunes (polyarthrite rhumatoïde, sprue non tropicale, syndrome de Sjögren, lupus érythémateux disséminé).

La plupart des patients présentent une altération progressive de l'immunité cellulaire (fonction des lymphocytes T), ce qui favorise le développement d'infections bactériennes, fongiques atypiques, virales et protozoaires. L'immunité humorale (production d'anticorps) est également altérée chez les patients dont la maladie est évolutive. Le sepsis est souvent la cause du décès.

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Symptômes de la maladie de Hodgkin

La plupart des patients présentent des ganglions lymphatiques cervicaux hypertrophiés et indolores. Cependant, une douleur dans la zone affectée peut survenir après la consommation d'alcool, ce qui constitue l'un des premiers signes de la maladie, bien que le mécanisme de la douleur reste mal connu. Une autre manifestation de la maladie survient lorsque la tumeur se propage à travers le système réticulo-endothélial aux tissus adjacents. Elle se caractérise par l'apparition précoce de démangeaisons intenses. Les symptômes courants incluent fièvre, sueurs nocturnes, perte de poids spontanée (> 10 % du poids corporel sur 6 mois) et signes d'atteinte des ganglions lymphatiques internes (médiastinaux ou rétropéritonéaux), des viscères (foie) ou de la moelle osseuse. Une splénomégalie est souvent présente, et une hépatomégalie peut se développer. Une fièvre de Pel-Ebstein est parfois présente (alternance de températures élevées et normales; une température élevée apparaît pendant plusieurs jours, puis redevient normale ou basse au cours des jours ou des semaines suivants). Une cachexie survient à mesure que la maladie progresse.

L'atteinte osseuse est souvent asymptomatique, mais des lésions ostéoblastiques vertébrales (vertèbres éléphantines) et, plus rarement, des douleurs dues à des lésions ostéolytiques et à des fractures par compression peuvent survenir. Les lésions intracrâniennes, gastriques et cutanées sont rares et évoquent un lymphome de Hodgkin associé au VIH.

Les compressions locales par des masses tumorales provoquent souvent des symptômes tels qu'un ictère dû à une obstruction intrahépatique ou extrahépatique des voies biliaires; un œdème des jambes dû à une obstruction des vaisseaux lymphatiques de la région inguinale ou du bassin; une dyspnée et une respiration sifflante lors d'une compression trachéobronchique; des abcès ou cavités pulmonaires dus à une infiltration du parenchyme pulmonaire, pouvant simuler une consolidation lobaire ou une bronchopneumonie. L'invasion épidurale peut entraîner une compression de la moelle épinière et provoquer une paraplégie. Le syndrome de Claude Bernard-Horner et la paralysie laryngée peuvent être causés par la compression des nerfs sympathiques cervicaux et récurrents par des ganglions lymphatiques hypertrophiés. Des névralgies peuvent résulter d'une compression radiculaire.

Stadification de la maladie de Hodgkin

Une fois le diagnostic établi, le choix du traitement dépend du stade de la maladie. Le système de stadification couramment utilisé est celui d'Ann Arbor, basé sur les données suivantes: examen médical externe; résultats d'examens instrumentaux, dont une tomodensitométrie thoracique, abdominale et pelvienne; biopsie de moelle osseuse. La laparotomie n'est pas un prérequis. D'autres examens permettant de déterminer le stade de la maladie peuvent inclure une tomographie par émission de positons (TEP) et des tests fonctionnels cardiaques et pulmonaires.

Modification de Cotswold du système de stadification NN RBOR pour les lymphomes hodgkiniens et non hodgkiniens

Scène	Critères
Je	Lésion d'une zone lymphoïde
II	Lésion de 2 ou plusieurs zones lymphoïdes d'un côté du diaphragme
III	Atteinte des ganglions lymphatiques, de la rate ou des deux de chaque côté du diaphragme
IV	Lésions extraganglionnaires (moelle osseuse, poumons, foie)

La sous-catégorie E indique une atteinte des zones extraganglionnaires adjacentes aux ganglions lymphatiques atteints (par exemple, une atteinte des ganglions médiastinaux ou du hile pulmonaire avec infiltration des zones adjacentes du tissu pulmonaire est classée comme stade HE). La catégorie « A » indique l'absence de symptômes systémiques, tandis que la catégorie « B » indique la présence de symptômes systémiques (perte de poids, fièvre ou sueurs nocturnes). Les symptômes systémiques sont généralement observés aux stades III ou IV (20 à 30 % des patients); la lettre « X » indique la taille de la lésion, supérieure à 10 cm de dimension maximale ou supérieure à 1/3. diamètre thoracique sur la radiographie.

La lettre A, quel que soit le stade, indique l'absence de manifestations cliniques systémiques chez le patient. La lettre B indique la présence d'au moins un symptôme systémique dans l'histoire du patient. La présence de symptômes systémiques est corrélée à la réponse au traitement.

Diagnostic du lymphome de Hodgkin

Un lymphome hodgkinien est suspecté chez les patients présentant une adénopathie indolore ou une adénopathie médiastinale détectée sur une radiographie thoracique de routine. Une telle adénopathie peut être due à une mononucléose infectieuse, une toxoplasmose, une infection à cytomégalovirus, un lymphome non hodgkinien ou une leucémie. L'aspect radiographique thoracique évoque un cancer du poumon, une sarcoïdose ou une tuberculose.

La radiographie thoracique est généralement suivie d'une biopsie ganglionnaire si le scanner ou le PET-scan confirme les résultats. Si seuls les ganglions médiastinaux sont hypertrophiés, une médiastinoscopie ou une intervention de Chamberlain (thoracotomie supérieure gauche limitée permettant la biopsie d'un ganglion médiastinal à l'aide d'un médianoscope) est réalisée. Une biopsie guidée par scanner peut également être recommandée pour diagnostiquer un lymphome.

Une numération formule sanguine, une VS, une mesure des phosphatases alcalines, ainsi que des tests des fonctions hépatique et rénale doivent être effectués. D'autres examens doivent être réalisés selon les indications (par exemple, une IRM pour les symptômes médullaires, une scintigraphie osseuse pour les ossalgies).

La biopsie révèle la présence de cellules de Reed-Sternberg (cellules binoculaires de grande taille) dans un infiltrat cellulaire hétérogène caractéristique composé d'histiocytes, de lymphocytes, de monocytes, de plasmocytes et d'éosinophiles. Le lymphome hodgkinien classique comporte quatre sous-types histologiques; il existe également un type à prédominance lymphocytaire. Certains antigènes présents sur les cellules de Reed-Sternberg peuvent aider à différencier le lymphome hodgkinien du LNH et du lymphome hodgkinien classique à prédominance lymphocytaire.

Des anomalies d'autres tests peuvent être détectées, mais leur valeur diagnostique est limitée. Une analyse sanguine générale peut révéler une légère leucocytose polynucléaire. Une lymphopénie est parfois observée précocement, s'aggravant avec la progression de la maladie. Une éosinophilie et une thrombocytose peuvent être présentes chez 20 % des patients. Une anémie, souvent microcytaire, se développe généralement avec la progression de la maladie. L'anémie se caractérise par une altération de la réutilisation du fer, une faible ferémie, une faible capacité de fixation du fer et une concentration élevée de fer dans la moelle osseuse. Une pancytopénie se développe avec une infiltration médullaire, typique de la déplétion lymphoïde. Un hypersplénisme peut survenir chez les patients présentant une splénomégalie marquée. La phosphatase alcaline sérique peut être élevée, mais cela ne signifie pas toujours une atteinte hépatique ou médullaire. Une augmentation des taux de phosphatase alcaline leucocytaire, d'haptoglobine sérique, de VS et d'autres indicateurs de la phase aiguë reflète généralement l'activité de la maladie.

Sous-types histologiques du lymphome de Hodgkin (classification de l'OMS)

Type histologique	Caractéristiques morphologiques	Immunophénotype	Rencontreabilité
Classique
Sclérose nodulaire	Tissu fibreux dense autour des nodules de Hodgkin	CD15, CD30	67%
Cellule mixte	Nombre modéré de cellules de Reed-Sternberg avec infiltrat mixte	CD30	25%
Prédominance lymphoïde	Peu de cellules de Reed-Sternberg, beaucoup de cellules B, sclérose réticulaire	CD30
Déplétion lymphoïde	Nombreuses cellules de Reed-Sternberg et fibrose intense	CD30	Rarement
Type à prédominance lymphoïde nodulaire
	Peu de cellules néoplasiques (cellules L&H), de nombreuses petites cellules B, caractéristiques nodulaires	CD30-EMA

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Traitement du lymphome de Hodgkin

Le traitement des patients atteints de stades IA, IIA, IB ou IIB de la maladie repose généralement sur une chimiothérapie associée à une radiothérapie. Ce traitement permet la guérison de 80 % des patients. Chez les patients dont la masse tumorale principale est médiastinale, la durée de la chimiothérapie peut être plus longue et différents protocoles de chimiothérapie sont utilisés avant le début de la radiothérapie.

Le stade IIIA est généralement traité par chimiothérapie combinée, avec ou sans radiothérapie de la lésion primaire. La guérison est obtenue dans 75 à 80 % des cas.

Le stade IIIB nécessite une polychimiothérapie, parfois associée à une radiothérapie. La radiothérapie seule ne permet pas la guérison. La guérison est obtenue dans 70 à 80 % des cas.

Aux stades IVA ou IVB, une polychimiothérapie est utilisée selon le protocole ABVD [doxorubicine (Adriamycine), bléomycine, vinblastine, dacarbazine], permettant une rémission complète chez 70 à 80 % des patients, avec une survie sans maladie de 10 à 15 ans chez 50 % des patients. Le protocole MOPP [méchloréthamine, vincristine (Oncovin), procarbazine, prednisolone] n'est plus utilisé en raison d'effets secondaires, notamment une anémie secondaire. Les médicaments suivants sont également efficaces: nitrosourées, ifosfamide, cisplatine ou carboplatine, étoposide. Une association prometteuse de médicaments est Stanford V, un protocole de chimiothérapie de 12 semaines. Les patients qui n'obtiennent pas de rémission complète ou qui rechutent dans les 12 mois ont un pronostic sombre. Chez les patients atteints d’une maladie récidivante ou réfractaire qui ont répondu à la chimiothérapie, la greffe autologue de cellules souches hématopoïétiques peut être efficace.

Complications du traitement de la maladie de Hodgkin

La chimiothérapie avec des protocoles de type MORR augmente le risque de leucémie secondaire, qui se développe généralement après 3 ans. La chimiothérapie et la radiothérapie augmentent le risque de tumeurs solides malignes (par exemple, cancer du sein, du tractus gastro-intestinal, du poumon, sarcome des tissus mous). L'irradiation médiastinale augmente le risque d'athérosclérose coronaire. Le risque de cancer du sein augmente chez les femmes 7 ans après la fin de la radiothérapie des ganglions lymphatiques voisins.

Lymphome de Hodgkin. Suivi après la fin du traitement.

Grade	Programme
Examen médical, numération formule sanguine, plaquettes, VS, chimie du sang	Les 2 premières années - après 3-4 mois, 3-5 ans - après 6 mois, > 5 ans - après 12 mois
Radiographie thoracique à chaque visite si aucun scanner thoracique n'a été réalisé	Les 2 premières années - après 3 mois, 3 à 5 ans - après 6 mois, > 5 ans - après 12 mois
Tomodensitométrie des organes thoraciques	Les 2 premières années - après 6 à 8 mois, 3 à 5 ans - après 12 mois, > 5 ans si des anomalies sont détectées sur la radiographie
KG de la cavité abdominale et des organes pelviens	Étapes I et II: les 5 premières années annuellement, autres étapes: les 2 premières années tous les 6 mois, de 3 à 5 ans - annuellement
Taux d'hormones thyroïdiennes	Tous les 6 mois après l'irradiation du cou
Mammographie annuelle 7 ans après le traitement	Lorsqu'il est irradié au-dessus du diaphragme chez les patients de moins de 30 ans
Mammographie annuelle à partir de 37 ans	Pour l'irradiation au-dessus du diaphragme chez les patients de plus de 30 ans

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Pronostic du lymphome de Hodgkin

Dans le lymphome de Hodgkin, l'absence de récidive pendant 5 ans est considérée comme une guérison; une récidive après 5 ans est extrêmement rare. La chimiothérapie, associée ou non à la radiothérapie, permet une guérison chez plus de 75 % des patients nouvellement diagnostiqués. Le choix du traitement est assez complexe et dépend du stade de la maladie.