Lymphome non hodgkinien

Les lymphomes non hodgkiniens sont un groupe hétérogène de maladies caractérisées par une prolifération monoclonale de cellules lymphoïdes malignes dans les zones lymphoréticulaires, notamment les ganglions lymphatiques, la moelle osseuse, la rate, le foie et le tractus gastro-intestinal.

La maladie se manifeste généralement par une adénopathie périphérique. Cependant, dans certaines formes, il n'y a pas d'hypertrophie ganglionnaire, mais des lymphocytes anormaux sont présents dans la circulation sanguine. Contrairement au lymphome de Hodgkin, la maladie se caractérise par une dissémination du processus au moment du diagnostic. Le diagnostic repose sur les résultats d'une biopsie ganglionnaire ou de moelle osseuse. Le traitement comprend la radiothérapie et/ou la chimiothérapie; une greffe de cellules souches est généralement réalisée en traitement de rattrapage en cas de rémission incomplète ou de rechute.

Le lymphome non hodgkinien est plus fréquent que le lymphome de Hodgkin. Il s'agit du sixième cancer le plus fréquent aux États-Unis, avec environ 56 000 nouveaux cas de lymphome non hodgkinien signalés chaque année, toutes tranches d'âge confondues. Cependant, le lymphome non hodgkinien n'est pas une maladie unique, mais une catégorie de tumeurs malignes lymphoprolifératives. Son incidence augmente avec l'âge (l'âge médian est de 50 ans).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Causes du lymphome non hodgkinien

La plupart des lymphomes non hodgkiniens (80 à 85 %) proviennent des lymphocytes B, les autres des lymphocytes T ou des cellules tueuses naturelles. Dans tous les cas, la source est constituée de cellules progénitrices précoces ou matures.

La cause des lymphomes non hodgkiniens est inconnue, bien que, comme pour la leucémie, il existe de fortes indications d'une origine virale (par exemple, le virus de la leucémie/lymphome humain à cellules T, le virus d'Epstein-Barr, le VIH). Les facteurs de risque de développement des lymphomes non hodgkiniens comprennent l'immunodéficience (immunosuppression secondaire post-transplantation, sida, maladies immunitaires primaires, syndrome de l'œil sec, polyarthrite rhumatoïde), l'infection à Helicobacter pylori, l'exposition à certains produits chimiques et un traitement antérieur pour un lymphome hodgkinien. Les lymphomes non hodgkiniens sont le deuxième cancer le plus fréquent chez les patients infectés par le VIH, et de nombreux patients atteints d'un lymphome primitif développent le sida. Le réarrangement C-myc est caractéristique de certains lymphomes associés au sida.

La leucémie et les lymphomes non hodgkiniens présentent de nombreux points communs, car les deux pathologies impliquent une prolifération de lymphocytes ou de leurs précurseurs. Dans certains types de lymphomes non hodgkiniens, un tableau clinique similaire à celui de la leucémie, avec lymphocytose périphérique et atteinte médullaire, est présent chez 50 % des enfants et 20 % des adultes. Le diagnostic différentiel peut être difficile, mais le lymphome est généralement diagnostiqué chez les patients présentant une atteinte de nombreux ganglions lymphatiques (en particulier médiastinaux), un faible nombre de cellules anormales circulantes et des formes blastiques dans la moelle osseuse (< 25 %). La phase leucémique se développe généralement dans les lymphomes agressifs, à l'exception du lymphome de Burkitt et des lymphomes lymphoblastiques.

L'hypogammaglobulinémie, causée par une diminution progressive de la production d'immunoglobulines, survient chez 15 % des patients et peut prédisposer au développement d'infections bactériennes sévères.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Symptômes du lymphome non hodgkinien

Chez de nombreux patients, la maladie se manifeste par une adénopathie périphérique asymptomatique. Les ganglions lymphatiques hypertrophiés sont élastiques et mobiles, puis fusionnent en conglomérats. Chez certains patients, la maladie est localisée, mais chez la plupart, l'atteinte est multiple. Les adénopathies médiastinales et rétropéritonéales peuvent provoquer des symptômes de compression dans divers organes. Les lésions extraganglionnaires peuvent dominer le tableau clinique (par exemple, une atteinte gastrique peut simuler un cancer; un lymphome intestinal peut provoquer un syndrome de malabsorption; chez les patients infectés par le VIH, le système nerveux central est souvent atteint).

La peau et les os sont initialement atteints chez 15 % des patients atteints de lymphomes agressifs et chez 7 % des patients atteints de lymphomes indolents. Parfois, les patients atteints d'une atteinte abdominale ou thoracique étendue développent une ascite chyleuse ou un épanchement pleural dû à l'obstruction des canaux lymphatiques. Une perte de poids, de la fièvre, des sueurs nocturnes et une asthénie témoignent d'une maladie disséminée. Les patients peuvent également présenter une splénomégalie et une hépatomégalie.

Deux caractéristiques sont typiques du LNH et sont rares dans le lymphome de Hodgkin: il peut y avoir des bouffées vasomotrices et un gonflement du visage et du cou en raison de la compression de la veine cave supérieure (syndrome de la veine cave supérieure ou syndrome médiastinal supérieur), la compression de l'uretère par les ganglions lymphatiques rétropéritonéaux et/ou pelviens altère le flux urinaire à travers l'uretère et peut entraîner une insuffisance rénale secondaire.

L'anémie est présente initialement chez 33 % des patients et se développe progressivement chez la plupart. Elle peut être due aux causes suivantes: saignement dû à un lymphome gastro-intestinal avec ou sans thrombopénie; hypersplénisme ou anémie hémolytique avec Coombs positif; infiltration de la moelle osseuse par des cellules lymphomateuses; myélosuppression due à une chimiothérapie ou une radiothérapie.

Le lymphome/leucémie à cellules T (associé au virus HTLV-1) présente un début aigu et une évolution clinique vigoureuse avec infiltration cutanée, lymphadénopathie, hépatosplénomégalie et leucémie. Les cellules leucémiques sont des lymphocytes T malins dont le noyau est altéré. Une hypercalcémie se développe souvent, davantage liée à des facteurs humoraux qu'à des lésions osseuses.

Les patients atteints d'un lymphome anaplasique à grandes cellules présentent des lésions cutanées à progression rapide, des adénopathies et une atteinte des viscères. La maladie peut être confondue avec un lymphome de Hodgkin ou des métastases d'un cancer indifférencié.

Stadification des lymphomes non hodgkiniens

Bien que des lymphomes non hodgkiniens localisés soient parfois observés, la maladie est généralement disséminée au moment du diagnostic. Les examens de stadification comprennent la tomodensitométrie thoracique, abdominale et pelvienne, la TEP et la biopsie de moelle osseuse. La stadification définitive des lymphomes non hodgkiniens, comme pour le lymphome de Hodgkin, repose sur les données cliniques et histologiques.

Classification des lymphomes non hodgkiniens

La classification des lymphomes non hodgkiniens continue d'évoluer, reflétant les nouvelles connaissances sur la nature cellulaire et les bases biologiques de ces maladies hétérogènes. La plus largement utilisée est la classification de l'OMS, qui reflète l'immunophénotype, le génotype et la cytogénétique des cellules; d'autres systématisations des lymphomes existent (par exemple, la classification de Lyon). Les nouveaux types de lymphomes les plus importants inclus dans la classification de l'OMS sont les tumeurs lymphoïdes associées aux muqueuses; le lymphome à cellules du manteau (anciennement lymphome diffus à petites cellules clivées); et le lymphome anaplasique à grandes cellules, une maladie hétérogène d'origine T dans 75 % des cas, B dans 15 % des cas et inclassable dans 10 % des cas. Cependant, malgré la diversité des types de lymphomes, leur traitement est souvent le même, à l'exception de certains types de lymphomes à cellules T.

Les lymphomes sont généralement classés en lymphomes indolents et lymphomes agressifs. Les lymphomes indolents progressent lentement et répondent au traitement, mais sont incurables. Les lymphomes agressifs progressent rapidement, mais répondent au traitement et sont souvent guérissables.

Chez l'enfant, les lymphomes non hodgkiniens sont presque toujours agressifs. Les lymphomes folliculaires et autres lymphomes indolents sont très rares. Le traitement des lymphomes agressifs (lymphome de Burkitt, lymphome diffus à grandes cellules B et lymphoblastique) nécessite des approches spécifiques en raison de l'atteinte de zones telles que le tube digestif (notamment l'iléon terminal), les méninges et d'autres organes (tels que le cerveau et les testicules). Il est également nécessaire de prendre en compte le développement possible d'effets secondaires du traitement, tels que des tumeurs malignes secondaires, des complications cardiorespiratoires et la nécessité de préserver la fertilité. Actuellement, les recherches visent à résoudre ces problèmes, ainsi qu'à étudier l'évolution du processus tumoral au niveau moléculaire et les facteurs pronostiques du lymphome de l'enfant.

Sous-types de lymphome non hodgkinien (classification de l'OMS)

Tumeurs à cellules B

Tumeurs à cellules T et NK

À partir des précurseurs des cellules B Leucémie/lymphome lymphoblastique à précurseurs de cellules B À partir de cellules B matures Leucémie lymphoïde chronique à cellules B/lymphome à petits lymphocytes. Leucémie prolymphocytaire à cellules B. Lymphome lymphoplasmocytaire. Lymphome à cellules B de la zone marginale splénique. Leucémie à tricholeucocytes. Myélome/plasmocytome à plasmocytes. Lymphome à cellules B du tissu lymphoïde de la zone marginale extraganglionnaire (lymphome MALT). Lymphome à cellules B de la zone marginale ganglionnaire. Lymphome folliculaire. Lymphome à cellules du manteau. Lymphomes diffus à grandes cellules B (y compris le lymphome médiastinal à grandes cellules B et le lymphome exsudatif primitif). Lymphome de Burkitt

À partir de précurseurs de cellules T Leucémie/lymphome lymphoblastique à précurseurs de cellules T. À partir de cellules T matures Leucémie prolymphocytaire à cellules T. Leucémie à cellules T des gros leucocytes granulaires. Leucémie agressive à cellules NK. Leucémie/lymphome à cellules T de l’adulte (HTLV1-positif). Lymphome extraganglionnaire à cellules I-MKD, type nasal. Lymphome hépatosplénique à cellules T. Lymphome à cellules T de type panniculite sous-cutanée. Mycosis fongoïde/syndrome de Sézary. Lymphome anaplasique à grandes cellules à cellules T/NK, type cutané primaire. Lymphome périphérique à cellules T, non spécifique. Lymphome T angio-immunoblastique

MALT - tissu lymphoïde associé aux muqueuses.

NK - tueurs naturels.

HTLV 1 (virus de la leucémie à cellules T humaines de type 1) - virus de la leucémie à cellules T humaines de type 1.

Agressif.

Indolent.

Indolent mais rapidement progressif.

[ 9 ]

Diagnostic des lymphomes non hodgkiniens

Un lymphome non hodgkinien est suspecté chez les patients présentant une adénopathie indolore ou lorsqu'une adénopathie médiastinale est détectée sur une radiographie thoracique de routine. Une adénopathie indolore peut résulter d'une mononucléose infectieuse, d'une toxoplasmose, d'une infection à cytomégalovirus ou d'une leucémie.

Les résultats radiographiques peuvent évoquer un cancer du poumon, une sarcoïdose ou une tuberculose. Plus rarement, la maladie est détectée grâce à une lymphocytose dans le sang périphérique et à des symptômes non spécifiques. Dans ces cas, le diagnostic différentiel inclut la leucémie, l'infection par le virus d'Epstein-Barr et le syndrome de Duncan.

Une radiographie pulmonaire est réalisée si elle n'a pas été réalisée auparavant, et une biopsie ganglionnaire est réalisée si une adénopathie est confirmée par CG ou TEP. En cas d'hypertrophie ganglionnaire médiastinale, le patient doit subir une biopsie ganglionnaire sous contrôle CG ou médiastinoscopie. Les examens suivants sont systématiquement réalisés: numération formule sanguine, dosage des phosphatases alcalines, tests des fonctions rénale et hépatique, LDH, acide urique. D'autres examens sont réalisés sur la base de données préliminaires (par exemple, IRM pour détecter des symptômes de compression médullaire ou des anomalies du système nerveux central).

Les critères histologiques de biopsie incluent la perturbation de la structure ganglionnaire normale et l'invasion de la capsule, ainsi que la détection de cellules tumorales caractéristiques dans le tissu adipeux adjacent. L'immunophénotypage détermine la nature des cellules, identifie des sous-types spécifiques et contribue au pronostic et à la prise en charge du patient; ces examens doivent également être réalisés sur les cellules sanguines périphériques. La présence de l'antigène pan-leucocytaire CD45 permet d'exclure un cancer métastatique, souvent détecté dans le diagnostic différentiel des cancers indifférenciés. La détermination de l'antigène leucocytaire commun et du réarrangement génétique (documentant la clonalité des lymphocytes B ou T) est obligatoire sur les tissus fixés. Les études cytogénétiques et la cytométrie de flux nécessitent des biopsies fraîches.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Traitement des lymphomes non hodgkiniens

Le traitement du lymphome non hodgkinien varie considérablement selon le type cellulaire du lymphome, et la multiplicité des programmes thérapeutiques ne nous permet pas de les examiner en détail. Les approches thérapeutiques des lymphomes localisés et disséminés, ainsi que des lymphomes agressifs et indolents, sont fondamentalement différentes.

Lymphome non hodgkinien localisé (stades I et II)

Le lymphome indolent est rarement diagnostiqué au stade localisé, mais en cas de maladie localisée, la radiothérapie régionale peut entraîner une rémission à long terme. Cependant, la maladie peut récidiver plus de 10 ans après la radiothérapie.

Environ la moitié des patients atteints de lymphomes agressifs sont diagnostiqués au stade localisé, auquel cas une polychimiothérapie, associée ou non à une radiothérapie régionale, est généralement efficace. Les patients atteints de lymphomes lymphoblastiques ou de lymphome de Burkitt, même localisés, doivent bénéficier d'une polychimiothérapie intensive avec prophylaxie du système nerveux central. Un traitement d'entretien peut être nécessaire (pour les lymphomes lymphoblastiques), mais une guérison complète est possible.

Forme courante de lymphome non hodgkinien (stades III et IV)

Il existe différentes approches pour le traitement des lymphomes indolents. On peut avoir recours à une surveillance attentive, à un traitement par un seul agent alkylant ou à une association de deux ou trois agents chimiothérapeutiques. Le choix de la stratégie thérapeutique repose sur plusieurs critères, notamment l'âge, l'indice fonctionnel, l'étendue de la maladie, la taille tumorale, la variante histologique et la réponse attendue au traitement. Le rituximab (anticorps anti-CD20 dirigé contre les lymphocytes B) et d'autres agents biologiques sont efficaces, utilisés en association avec la chimiothérapie ou en monothérapie. Des études récentes sur les anticorps conjugués à des radio-isotopes sont prometteuses. Bien que la survie puisse se mesurer en années, le pronostic à long terme est sombre en raison de la survenue de rechutes tardives.

Chez les patients atteints de lymphomes B agressifs (par exemple, lymphome diffus à grandes cellules B), l'association standard est R-CHOP (rituximab, cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine, prednisolone). Une régression complète de la maladie est observée chez plus de 70 % des patients et dépend de la catégorie de risque (définie par l'IPI). Plus de 70 % des patients ayant une réponse complète au traitement guérissent; les rechutes deux ans après la fin du traitement sont rares.

L'utilisation de l'autogreffe en traitement de première intention est à l'étude. Selon l'IPT, les patients à haut risque pourraient bénéficier de schémas thérapeutiques à doses renforcées. L'amélioration des chances de guérison par cette stratégie thérapeutique est actuellement à l'étude. Certains patients atteints d'un lymphome à cellules du manteau pourraient également être candidats à ce type de traitement.

Récidive d'un lymphome agressif

La première rechute après un traitement de première intention est presque toujours traitée par autogreffe de cellules souches hématopoïétiques. Les patients doivent être âgés de moins de 70 ans, présenter un bon indice fonctionnel, répondre à la chimiothérapie standard et disposer du nombre requis de cellules souches CD34+ prélevées (à partir du sang périphérique ou de la moelle osseuse). Le traitement myéloablatif de consolidation comprend une chimiothérapie avec ou sans radiothérapie. L'utilisation d'une immunothérapie (par exemple, rituximab, vaccination, IL-2) après la fin de la chimiothérapie est à l'étude.

Lors d'une greffe allogénique, les cellules souches sont prélevées auprès d'un donneur compatible (frère, sœur ou donneur non apparenté compatible). La greffe allogénique a un double effet: la restauration d'une hématopoïèse normale et un effet « greffe contre maladie ».

La guérison est attendue chez 30 à 50 % des patients atteints de lymphomes agressifs traités par traitement myéloablatif. Dans les lymphomes indolents, la guérison après autogreffe est incertaine, bien qu'une rémission soit plus fréquente qu'avec un traitement palliatif seul. La mortalité des patients après traitement myéloablatif varie de 2 à 5 % après autogreffe, et d'environ 15 % après allogreffe.

Les conséquences de la chimiothérapie standard et à haute dose sont les tumeurs secondaires, la myélodysplasie et la leucémie myéloïde aiguë. L'association chimiothérapie-radiothérapie augmente ce risque, bien que l'incidence de ces complications ne dépasse pas 3 %.

Pronostic des lymphomes non hodgkiniens

Le pronostic des patients atteints de lymphome à cellules T est généralement pire que celui des patients atteints de lymphome à cellules B, bien que de nouveaux programmes de traitement intensif améliorent le pronostic.

La survie dépend également de nombreux facteurs. L'indice pronostique international (IPI) est souvent utilisé pour les lymphomes agressifs. Il repose sur cinq facteurs de risque: âge supérieur à 60 ans, mauvais indice fonctionnel [selon l'ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group)], taux élevé de LDH, atteinte extraganglionnaire, stade III ou IV. L'efficacité du traitement diminue avec l'augmentation du nombre de facteurs de risque; la survie réelle dépend également du type cellulaire de la tumeur. Par exemple, dans le lymphome à grandes cellules, la survie à 5 ans chez les patients présentant 0 ou 1 facteur de risque est de 76 %, tandis qu'elle n'est que de 26 % chez les patients présentant 4 ou 5 facteur de risque. En règle générale, les patients présentant plus de 2 facteurs de risque doivent bénéficier d'un traitement plus agressif ou expérimental. Pour les lymphomes indolents, on utilise un indice pronostique international du lymphome folliculaire modifié (FLIPI).