Navirel

Navirel, un médicament du groupe pharmacologique des antinéoplasiques et immunomodulateurs, est produit par la société pharmaceutique allemande Medak GmbH. Navirel est un composé organique d'origine végétale, un alcaloïde direct de la pervenche. Son nom international est Vinorelbine.

Les indications Navirel

Le médicament a été développé par des médecins et des pharmaciens dans un but strictement ciblé, par conséquent les indications d'utilisation de Navirel sont limitées à:

• Utilisation du médicament comme traitement unique du dernier stade IV d'une tumeur maligne de la glande mammaire, compliquée de métastases.
• En tant que deuxième étape d'action sur les cellules cancéreuses, après une chimiothérapie infructueuse à base de taxanes ou d'anthracyclines. Également si, pour une raison quelconque, cette méthode ne convient pas au patient.
• Cancer du poumon non à petites cellules, forme sévère (stade III, IV de la maladie).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Formulaire de décharge

À ce jour, la principale et unique forme de libération est une substance concentrée utilisée selon les besoins pour préparer une solution pour perfusion. Le principal principe actif de ce médicament pharmacologique est la vinorelbine, présente dans sa composition sous forme de tartrate de vinorelbine. La concentration quantitative de la substance active est de 10 mg par millilitre de concentré. Un composé chimique auxiliaire peut être l'eau distillée purifiée utilisée pour les injections.

Pharmacodynamique

La vinorelbine est un médicament pharmacologique immunomodulateur et antinéoplasique, d'où la pharmacodynamie de Navirel. Ce médicament possède une activité antitumorale et appartient à la famille des alcaloïdes de la pervenche. Cependant, contrairement à d'autres médicaments dérivés de cette plante, la catharanthine résiduelle de la vinorelbine subit une modification structurale. Le principe actif Navirel affecte, au niveau moléculaire et cellulaire, le fragile équilibre dynamique de la tubuline dans le système des microtubules cellulaires.

Navirel n'interfère pas avec le processus de formation de substances de haut poids moléculaire (polymères) par addition multiple de molécules de composés chimiques de bas poids moléculaire (monomères), notamment la tubuline. Le médicament se lie principalement de manière sélective aux microtubules mitotiques; ce n'est qu'avec une concentration importante qu'il commence à affecter les microtubules axonaux. La spiralisation de la tubuline est moins importante qu'avec l'utilisation de la vincristine dans le protocole thérapeutique. En phase G2-M, Navirel bloque efficacement la division simple des cellules pathologiquement altérées, entraînant leur mort. Cette mort survient soit pendant la période de repos cellulaire (interphase), soit lors du cycle de reproduction suivant (mitose).

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Pharmacocinétique

Après injection intraveineuse en bolus ou perfusion, les concentrations plasmatiques de vinorelbine sont caractérisées par une courbe d'élimination à trois exponentielles. La phase d'élimination terminale entraîne une demi-vie relativement longue, supérieure à quarante heures. La pharmacocinétique de Navirel permet une clairance totale élevée: de 0,97 à 1,26 l/h/kg. Le principe actif est largement distribué dans l'organisme, avec un volume de distribution de 25,4 à 40,1 l/kg. La pénétration de la vinorelbine dans le tissu pulmonaire est significative, le rapport concentration tissu/plasma étant supérieur à 300 lors d'une étude de biopsie chirurgicale. La liaison aux protéines plasmatiques est relativement modérée, à seulement environ 13,5 %, tandis que la liaison aux plaquettes est de 78 %. Une cinétique pharmacologique linéaire a été observée lors de l'administration intraveineuse de Navirel à des doses allant jusqu'à 45 mg/ ^m².

La vinorelbine est principalement métabolisée par le cytochrome P450 CYP3A4. Tous les métabolites ont été identifiés et sont inactifs, à l'exception de la 4-O-désacétylvinorelbine, principal métabolite sanguin.

L'excrétion rénale est très faible, inférieure à 20 % de la dose administrée. De faibles concentrations de déacétylvinorelbine ont été détectées chez les personnes atteintes d'insuffisance rénale, mais Navirel est principalement retrouvé dans les urines sous forme inchangée. L'excrétion du principe actif se fait principalement par voie biliaire et se compose de métabolites, principalement de vinorelbine inchangée.

L'effet d'un dysfonctionnement rénal sur la distribution du principe actif n'a pas été étudié, mais compte tenu du faible taux d'excrétion rénale, il n'y a aucune raison de réduire la dose administrée. Chez les patients présentant des métastases hépatiques, des modifications de la clairance moyenne de la vinorelbine n'ont été observées que lorsque plus de 75 % du foie était affecté.

Des études sur ce médicament chez des patients âgés (plus de 70 ans) atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules ont été menées par le fabricant de ce médicament innovant. Elles ont montré que l'âge n'affecte pas la pharmacocinétique de Navirel. Cependant, l'organisme d'un patient « âgé » étant fortement affaibli par une pathologie concomitante, l'augmentation de la dose de vinorelbine doit être envisagée avec prudence.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Dosage et administration

Le médicament antitumoral Navirel est utilisé exclusivement sous la supervision d'un oncologue expérimenté en chimiothérapie. Le mode d'administration et la posologie prévoient l'administration de la vinorelbine par voie intraveineuse et uniquement sous forme de perfusion. L'administration intrathécale du médicament est strictement contre-indiquée.

Dans le cancer du poumon non à petites cellules. En cas d'utilisation comme traitement basé sur l'utilisation exclusive de Navirel, la posologie pour les patients adultes est de 25 à 20 mg par mètre carré. Le médicament est administré une fois par semaine.

En cas de traitement complexe, associé à d'autres agents cytostatiques, la dose exacte de vinorelbine administrée est déterminée conformément au protocole de traitement. Navirel est généralement prescrit aux mêmes doses qu'en monothérapie (25-30 mg/m² de surface corporelle). L'intervalle entre les administrations est ajusté et peut être choisi entre le premier et le cinquième jour du traitement, ainsi que le premier et le huitième. Ce critère est déterminé par le médecin traitant. La durée de la chimiothérapie est généralement de trois semaines.

En cas de tumeurs malignes de la glande mammaire, compliquées de métastases et de prévalence étendue, la vinorelbine est principalement administrée à raison de 25 à 30 mg/m² de surface corporelle une fois par semaine.

La dose maximale autorisée de Navirel en une seule prise est de 35,4 mg/m².

L'agent antitumoral doit être administré avec précaution, par perfusion en bolus (sur cinq à dix minutes), immédiatement après dilution dans 50 mg/ml de solution de glucose à 5 % ou de solution de chlorure de sodium à 0,9 %, à raison de 20 à 50 ml. Il peut également être administré par voie intraveineuse de courte durée (vingt à trente minutes) après dilution dans 125 ml de solution de chlorure de sodium à 0,9 % ou de solution de glucose à 5 % à 50 mg/ml. Une fois l'administration des agents cytostatiques terminée, il est impératif de rincer la veine avec une solution de chlorure de sodium à 0,9 %.

Chez les patientes atteintes d'un cancer du sein présentant des antécédents d'atteinte hépatique pathologique modérée (les métastases occupent moins de 75 % du volume hépatique), la clairance de la vinorelbine ne change pas. Autrement dit, il n'existe aucune justification pharmacocinétique à une réduction de la posologie de Navirel chez ces patientes.

En présence de métastases hépatiques étendues (c'est-à-dire lorsque plus de 75 % du volume de l'organe est remplacé par une tumeur maligne), l'impact réel d'une réduction du volume d'élimination hépatique du médicament n'a pas été étudié. Par conséquent, dans ce cas, une réduction empirique d'un tiers de la quantité de Navirel administrée a été proposée. Dans ce cas, une surveillance étroite de la toxicité hématologique est nécessaire.

Si les reins du patient sont pathologiquement affectés, il n’existe aucune justification pharmacocinétique pour réduire la quantité de vinorelbine prise.

La neutropénie peut entraîner une limitation ou une réduction de la dose administrée, en raison de la toxicité de l'agent antitumoral. Entre le 8e et le 12e jour suivant l'administration de Navirel, une diminution du taux de neutrophiles est observée, mais elle est de courte durée et ne montre pas de tendance à s'accumuler dans l'organisme.

Si le nombre de neutrophiles est inférieur à 2 000/mm³ ^et /ou le nombre de plaquettes inférieur à 75 000/mm³ ^, le traitement doit être retardé jusqu'à leur rétablissement. On estime que l'administration du médicament sera retardée la première semaine dans environ 35 % des cycles de traitement. La dose maximale unitaire est de 60 mg.

L'expérience clinique n'a pas révélé de différences significatives dans les résultats et les caractéristiques des complications chez les patients âgés, bien qu'il ne soit pas exclu que certains d'entre eux présentent une sensibilité accrue et soient influencés par des pathologies concomitantes liées à l'âge. L'âge n'affecte pas la cinétique pharmacologique du principe actif Navirel.

Lors de l’utilisation de médicaments anticancéreux, des précautions de sécurité particulières doivent être prises.

Si Navirel est pulvérisé sous pression, il existe un risque d'irritation sévère, voire d'ulcération cornéenne. Il est essentiel d'éviter tout contact du médicament avec les yeux. En cas de contact avec les yeux, rincer immédiatement et abondamment avec une solution isotonique de chlorure de sodium ou à grande eau. Après avoir préparé la solution, essuyer toute surface ayant été en contact avec le médicament et se laver les mains et le visage.

La préparation et l'administration de la vinorelbine sont effectuées uniquement par du personnel expérimenté, capable de manipuler ces substances. Avant l'intervention, il est nécessaire de porter des vêtements de protection: gants jetables, lunettes et combinaison de protection. En cas de déversement, la solution doit être soigneusement récupérée et l'endroit abondamment lavé. Le médicament non utilisé doit être détruit conformément aux normes d'élimination des composés chimiques toxiques.

1. Le médicament antitumoral doit être administré par voie intraveineuse avec la plus grande prudence. Avant de commencer la perfusion de vinorelbine, il est nécessaire de vérifier que la canule est correctement positionnée dans la veine cubitale. Une extravasation du médicament pendant l'administration intraveineuse peut provoquer une irritation locale sévère. Dans ce cas, la perfusion est immédiatement interrompue, la veine affectée est lavée avec une solution de chlorure de sodium à 0,9 % et le reste du médicament est injecté dans la veine de l'autre bras. En cas d'extravasation, des glucocorticoïdes peuvent être administrés par voie intraveineuse pour réduire le risque de phlébite.
2. Le traitement doit être instauré par la détermination des paramètres hématologiques (numération leucocytaire, taux d'hémoglobine, granulocytes et plaquettes) avant chaque nouvelle injection. Si la numération des neutrophiles est inférieure à 2 000/mm³ ^et /ou la numération plaquettaire inférieure à 75 000/mm³ ^, le traitement doit être différé jusqu'à leur rétablissement et l'état du patient doit être surveillé en permanence.
3. Si un patient présente des signes ou des symptômes suggérant une infection, une évaluation approfondie doit être effectuée immédiatement.
4. En présence de lésions hépatiques importantes, la dose doit être réduite (mais cela ne doit être fait que par un médecin-oncologue): la prudence et une surveillance attentive obligatoire des paramètres hématologiques sont recommandées.
5. En cas d'insuffisance rénale, aucun ajustement posologique n'est nécessaire en raison du faible taux d'excrétion rénale.
6. Navirel n’est pas administré en association avec une radiothérapie si la zone de traitement comprend le foie.
7. Les inhibiteurs ou inducteurs puissants du CYP3A4 doivent être utilisés avec prudence en raison du risque de modification des concentrations de vinorelbine.
8. En règle générale, ce médicament n’est pas recommandé en association avec des vaccins vivants atténués.
9. En règle générale, ce médicament n'est pas recommandé en association avec l'itraconazole et la phénytoïne.
10. La vinorelbine peut avoir des effets génotoxiques. Il est donc conseillé aux hommes traités de ne pas concevoir d'enfant pendant toute la durée du traitement, ainsi que pendant les six mois suivant la fin du traitement.
11. Afin d'éviter un bronchospasme, notamment en cas d'utilisation concomitante avec la mitomycine C, des précautions appropriées doivent être prises. Il est conseillé aux patients traités en ambulatoire de contacter leur médecin en cas de dyspnée.
12. Il est recommandé de mesurer la dose du médicament administré avec une attention particulière si le patient a des antécédents de cardiopathie ischémique.
13. Étant donné que le traitement avec des médicaments anticancéreux peut entraîner une infertilité irréversible, il est conseillé aux hommes qui souhaitent connaître la joie de la paternité à l’avenir de jouer la carte de la sécurité et de recourir à la cryoconservation du sperme avant de commencer le traitement.
14. Lors de l'utilisation de Navirel en thérapie médicale, il existe une possibilité d'influence sur la qualité de la réaction et de l'attention en cas de travail avec des mécanismes en mouvement et lors de la conduite de véhicules.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Utiliser Navirel pendant la grossesse

À ce jour, il n'existe aucune information sur l'utilisation de Navirel pendant la grossesse ni sur ses effets. Des études menées sur des animaux ont montré que la vinorelbine avait un effet tératogène sur l'organisme, ainsi qu'un effet embryo- et fœto-létal. Il est fortement recommandé aux femmes d'éviter toute grossesse pendant le traitement par vinorelbine. Pendant cette période, il est conseillé d'utiliser des contraceptifs efficaces. Il est conseillé de ne pas les refuser pendant les trois mois suivant l'arrêt du traitement. Ce médicament ne doit pas être prescrit aux femmes enceintes. Les seules exceptions sont les cas d'indications médicales liées à la nécessité vitale de la patiente. En cas de grossesse pendant le traitement, il est impératif d'en informer son médecin et de réaliser un test génétique afin de détecter tout risque de modifications pathologiques chez le fœtus.

Le médicament Navirel peut avoir un effet génotoxique sur l'organisme du patient. Par conséquent, il est déconseillé aux hommes traités par vinorelbine de concevoir un enfant pendant toute la durée du traitement, ainsi que pendant les six mois qui suivent son arrêt.

Il n'existe aucune information sur le passage du principe actif dans le lait maternel. Par conséquent, l'allaitement du nouveau-né doit être interrompu avant l'administration du médicament. Ce médicament n'est pas prescrit aux enfants.

Contre-indications

Tout médicament est un complexe de composés chimiques capables d'agir sur le corps humain, tant positivement que négativement. Par conséquent, avant de l'intégrer au protocole thérapeutique, il est nécessaire de bien connaître non seulement les raisons de son utilisation, mais aussi ses contre-indications. Dans notre cas, les voici:

• Intolérance individuelle du corps du patient à la vinorelbine, ainsi qu'à d'autres alcaloïdes de la pervenche.
• Faible taux de neutrophiles dans le sang du patient (moins de 2 000 par millimètre cube).
• Une maladie infectieuse grave, actuelle ou récente, survenue au cours des deux dernières semaines.
• Le taux de plaquettes dans le plasma est inférieur à 75 000 par millimètre cube.
• Il ne doit pas être administré en association avec d’autres vaccins vivants atténués.
• Forme grave de modifications pathologiques du foie, non associée au développement de néoplasmes oncologiques.
• Navirel est contre-indiqué en association avec le vaccin contre la fièvre jaune.
• Il n’est pas recommandé d’inclure le médicament dans le protocole de traitement des patients en âge de procréer s’ils n’utilisent pas de protection contraceptive efficace.
• L'utilisation concomitante d'itraconazole et de phénytoïne n'est pas autorisée.

Il est strictement interdit d'administrer le médicament par voie intrathécale (administration du médicament dans l'espace sous-arachnoïdien de la moelle épinière et du cerveau ou dans les ventricules du cerveau).

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Effets secondaires Navirel

Cet agent pharmacologique est classé comme produit chimique toxique. Par conséquent, les effets secondaires de Navirel sont importants en monothérapie et affectent le plus souvent le tractus gastro-intestinal et la moelle osseuse. Il est également important de comprendre que l'utilisation du principe actif en chimiothérapie combinée avec d'autres médicaments anticancéreux provoque plus souvent les effets secondaires mentionnés ci-dessous qu'en monothérapie. Cependant, leur intensité est beaucoup plus marquée. Les effets secondaires spécifiques et les traitements concomitants ne doivent pas être négligés.

• Infection secondaire avec surinfection progressive - infection fongique, virale ou bactérienne de localisations diverses.
• Anémie.
• Moins fréquemment, une septicémie sévère avec défaillance des organes internes peut être observée.
• Dans des cas isolés, une septicémie compliquée est diagnostiquée.
• Iléus paralytique. Suppression de la fonction médullaire, qui dans la plupart des cas entraîne une neutropénie (troisième ou quatrième degré – en monothérapie).
• Manifestations aiguës de thrombocytopénie.
• Une allergie qui se manifeste par une réaction de la peau – rougeurs, démangeaisons et éruptions cutanées, ainsi que des problèmes du système respiratoire.
• Il existe des cas isolés d'œdème de Quincke et de choc anaphylactique.
• L'hyponatrémie est un faible taux d'ions sodium dans le sang.
• Constipation.
• Diminution de la réponse des réflexes tendineux profonds.
• Troubles neurologiques.
• Paresthésie du tractus gastro-intestinal avec symptômes sensitifs et moteurs.
• Affaiblissement de l'activité musculaire des membres inférieurs.
• Dans de rares cas, des symptômes négatifs du système cardiovasculaire peuvent être observés: cardiopathie ischémique, tachycardie, infarctus du myocarde, troubles du rythme cardiaque.
• Hypotension artérielle.
• Altération de la sensibilité des membres.
• Défaillance de la thermorégulation des extrémités.
• Dyspnée.
• Spasmes des tissus bronchiques. Une telle réaction peut se manifester immédiatement après l'ingestion du médicament ou plusieurs heures plus tard.
• Maladie pulmonaire interstitielle.
• Il existe des cas isolés d’insuffisance respiratoire.
• Dysfonctionnement hépatique (taux accrus de phosphatase alcaline, d’aspartate aminotransférase, d’alanine aminotransférase et de bilirubine totale).
• Urticaire.
• Lésion érythémateuse de la peau localisée sur les paumes et la plante des pieds.
• La myalgie est un symptôme douloureux du tissu musculaire.
• L'arthralgie est l'apparition de douleurs dans les articulations.
• La douleur dans la région de la mâchoire est moins fréquente.
• Augmentation des niveaux de créatinine.
• Diminution du tonus général du corps, fatigue rapide.
• Fièvre.
• Rougeur, douleur et phlébite au point d'injection. Moins fréquent: cellulite et nécrose tissulaire autour du point d'injection.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

Surdosage

Avec tous les médicaments antitumoraux, la plus grande prudence est de mise. Ceci s'applique également à Navirel. L'administration d'une dose plus élevée peut entraîner un surdosage et l'organisme du patient peut réagir par des symptômes pathologiques. Ces symptômes peuvent être:

• L'hypoplasie de la moelle osseuse est un sous-développement des tissus.
• Peut s’accompagner d’une infection secondaire – surinfection.
• Fièvre.
• Obstruction intestinale paralytique.

Ces symptômes de surdosage sont traités par un traitement symptomatique de soutien, comme des transfusions sanguines ou des antibiotiques à large spectre. Il n'existe actuellement aucun antidote unique connu.

[ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]

Interactions avec d'autres médicaments

Le médicament en question se comporte à bien des égards de manière similaire à tous les médicaments cytotoxiques. Étant donné son utilisation en chimiothérapie des maladies oncologiques, il est nécessaire d'étudier avec une attention particulière les interactions de Navirel avec d'autres médicaments.

L'utilisation de la vinorelbine en association avec le cisplatine (association assez courante) n'affecte pas les propriétés pharmacocinétiques des deux médicaments. Cependant, le risque de développer une granulocytopénie est plus élevé lors de l'utilisation d'une association de Navirel et de cisplatine qu'en monothérapie.

La L-asparaginase peut réduire la clairance hépatique de la vinorelbine, augmentant ainsi sa toxicité. Pour réduire les manifestations de cette interaction, Navirel doit être administré 12 à 24 heures avant l'administration de la L-asparaginase.

Lors de la prescription de tacrolimus ou de ciclosporine, le risque de développer une immunosuppression excessive avec lymphoprolifération doit être pris en compte.
L'utilisation concomitante de pervenches et de mitomycine C augmente le risque de bronchospasme et de dyspnée. Dans des cas isolés, notamment en association avec la mitomycine, des cas de pneumonie interstitielle ont été observés.

Étant donné que le CYP3A4 est principalement impliqué dans le métabolisme de la vinorelbine, l'association avec des inducteurs (par exemple, la rifampicine, la phénytoïne, la carbamazépine, le phénobarbital) ou des inhibiteurs de cette enzyme (par exemple, le kétoconazole, le ritonavir, l'itraconazole, l'érythromycine et la clarithromycine) peut entraîner des modifications de la cinétique pharmacologique de la vinorelbine.

L'itraconazole ne doit pas être administré en concomitance avec Navirel en raison du risque de neurotoxicité progressive.

La vinorelbine est un substrat de la P-glycoprotéine, par conséquent son administration simultanée avec des inhibiteurs (par exemple, la quinidine, la cyclosporine, le vérapamil) ou des inducteurs de cette protéine de transport peut affecter la concentration de la substance active du médicament en question.

Si le patient reçoit un traitement anticoagulant, il est nécessaire d'augmenter la fréquence de surveillance de l'indice de coagulation (INR), en raison de la forte variabilité individuelle du niveau de coagulation tout au long de la maladie et de la possibilité d'interactions entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse.

On pense que Navirel augmente la liaison du méthotrexate aux cellules lorsque ces médicaments sont utilisés simultanément. Dans ce cas, pour obtenir un effet thérapeutique, il est nécessaire de réduire la dose de méthotrexate administrée. Pendant le traitement par Navirel, les vaccins contre la fièvre jaune ne doivent pas être utilisés en raison du risque élevé de développer une pathologie pouvant entraîner le décès du patient. D'autres vaccins vivants atténués ne doivent pas être utilisés en parallèle (en particulier chez les patients présentant une faible protection immunitaire due à une maladie préexistante) en raison du risque potentiel de développer une maladie systémique potentiellement mortelle. Les vaccins inactivés doivent être utilisés s'ils existent (par exemple, contre la poliomyélite).

[ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ]

Conditions de stockage

Les conditions de stockage du médicament anticancéreux Navirel nécessitent un local répondant à certaines exigences.

• La température ambiante est comprise entre deux et huit degrés au-dessus de zéro (réfrigérateur).
• Le médicament ne doit pas être congelé.
• Protection contre la lumière et le rayonnement direct du soleil.
• L'endroit doit être inaccessible aux enfants.

[ 32 ], [ 33 ]

Durée de conservation

La durée de conservation du médicament en question est de trois ans. Les dates de production et de péremption doivent être indiquées sur l'emballage, et il est impératif de respecter scrupuleusement ces dates. Si le médicament n'a pas été utilisé dans le délai recommandé, son utilisation ultérieure est strictement interdite.

Une fois la solution préparée, la stabilité physique et chimique de Navirel est observée pendant 24 heures supplémentaires, si la température de stockage varie de deux à huit degrés au-dessus de zéro. D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement après dilution. La responsabilité des indicateurs pertinents incombe à un professionnel de santé spécialisé.

[ 34 ], [ 35 ]