Médicaments qui protègent les membranes biologiques contre les dommages

Les facteurs pathogéniques responsables des lésions cellulaires lors d'un choc et d'une ischémie sont nombreux. Les cellules des différents organes et tissus sont inégalement sensibles à ces facteurs, et au sein d'un même tissu (organe), les lésions sont le plus souvent focales, reflétant la distribution spatiale des troubles de la microcirculation locale et les effets de substances cytoagressives, de troubles métaboliques et de la synthèse d'ATP, de l'élimination des scories, des variations de pH et d'autres modifications difficiles à expliquer. Suite à un ensemble de troubles structurels et fonctionnels (initialement réversibles), une affection appelée « cellule de choc » se forme.

Parmi les nombreux facteurs interdépendants de la pathogenèse de la « cellule de choc », il semble méthodologiquement utile d'isoler, de manière quelque peu artificielle, ceux qui se prêtent à une action pharmacologique positive et permettent de formuler plusieurs approches complémentaires pour la pharmacothérapie du choc. Ces approches ont été étudiées expérimentalement de manière approfondie, mais n'ont été que partiellement mises en œuvre en pratique clinique. La nécessité de ces approches complémentaires s'explique par le rôle déterminant joué par les mesures et les moyens visant à corriger les troubles du flux sanguin systémique et régional, de la respiration et du transport de l'oxygène sanguin, de l'hémocoagulation, de l'équilibre acido-basique et d'autres interventions thérapeutiques au niveau systémique pour prévenir le passage de la cellule à l'« état de choc ». Compte tenu de ces éléments, les pistes suivantes, connues et prometteuses, principalement au niveau cellulaire, pour la prévention et le traitement pharmacologiques des troubles du choc peuvent être identifiées:

Développement et étude de médicaments qui protègent les membranes biologiques des dommages:

1. antioxydants (naturels et synthétiques);
2. inhibiteurs d'enzymes protéolytiques;
3. glucocorticoïdes et médicaments d’autres groupes pharmacologiques.

Développement et étude de médicaments augmentant le potentiel énergétique des cellules:

1. antihypoxants (médicaments antihypoxiques);
2. substrats d'oxydation et composés à haute énergie.

Les membranes cellulaires de structures et d'importances fonctionnelles diverses (plasmiques, endoplasmiques, mitochondriales, microsomales, lysosomales, ainsi que les protéines qui y sont incorporées ou solidement adsorbées) représentent plus de 80 % de la masse sèche de la cellule. Elles constituent la base structurelle de l'organisation ordonnée et du fonctionnement optimal des enzymes du transport d'électrons dans la chaîne respiratoire, de la phosphorylation oxydative, de la synthèse adaptative et réparatrice de protéines à usages divers et de nucléotides, des enzymes (diverses ATPases) qui assurent le transport énergétiquement dépendant des électrolytes (ions Na, Ca, K, Cl, eau et ions hydroxyle, phosphate et autres) et de nombreux métabolites. L'activité fonctionnelle spécifique des différents types de cellules est étroitement liée aux membranes cellulaires.

Naturellement, les perturbations de l’intégrité et de la capacité fonctionnelle des membranes lors de chocs et d’hypoxies de diverses natures entraînent de graves perturbations de l’activité et de la viabilité des cellules, en particulier:

• détérioration supplémentaire de l’état énergétique de la cellule en raison du découplage de la respiration et de la phosphorylation et d’une réduction de la production d’ATP par unité d’O2 consommée;
• le développement d'un déséquilibre électrolytique dû à la perturbation de la fonction des ATPases membranaires (diverses pompes à ions) et au mouvement des ions à travers une membrane perdant sa semi-perméabilité en fonction du gradient ionique (surcharge du cytoplasme en ions Na, Ca, appauvrissement en ions K et autres changements plus subtils dans la composition des microéléments);
• troubles du fonctionnement de l'appareil biosynthétique et diminution de la capacité réparatrice de la cellule dans la période post-choc;
• On sait qu'une augmentation de la perméabilité des membranes lysosomales avec la libération d'enzymes protéolytiques et autres enzymes hydrolytiques contenues dans les organites dans le cytoplasme relie les processus d'autolyse dans les cellules endommagées de manière réversible et la transition des dommages vers des dommages irréversibles.

Cette liste de violations, loin d'être exhaustive, illustre parfaitement l'importance du problème de la protection pharmacologique des membranes biologiques en état de choc. Cependant, le développement ciblé de ce problème a commencé relativement récemment et les succès pratiques peuvent être qualifiés de très modestes.

Les facteurs pathogènes des lésions membranaires en cas d'ischémie et de choc, dont la formation et l'action peuvent potentiellement être ciblées par des agents pharmacologiques, sont variés. Par conséquent, les médicaments à effet protecteur peuvent être classés en plusieurs groupes.

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Antioxydants

La peroxydation lipidique (LPO) de diverses membranes a récemment acquis une importance capitale dans le mécanisme des lésions cellulaires irréversibles dans les zones de faible apport sanguin en bordure de nécrose et lors de la reperfusion tissulaire. La LPO est réalisée de manière non enzymatique, principalement par des complexes de fer avec la participation de l'oxygène et de radicaux libres chimiquement agressifs qui peuvent se former lors d'un métabolisme perturbé. Les tissus intacts possèdent un système antioxydant assez puissant, comprenant plusieurs enzymes (superoxyde dismutase, catalase, peroxydase) et des systèmes redox à forte activité réparatrice qui interceptent les radicaux libres (glutathion, tocophérol, etc.). Le sélénium agit comme cofacteur dans un système assez complexe de protection antioxydante endogène. Il existe un équilibre dynamique entre le complexe de facteurs LPO et le système antioxydant de l'organisme.

Les substances synthétiques (dibunol, dérivés de la 3-oxypyridine, sélinite de sodium, etc.) et les antioxydants naturels (tocophérol, catéchines végétales du groupe de la vitamine P, glutathion réduit, etc.) peuvent agir comme antioxydants pharmacologiques exogènes. Les médicaments du deuxième groupe sont moins toxiques, ont la capacité de s'intégrer au système endogène des réactions antioxydantes et, apparemment, ne réduisent pas l'activité des enzymes antioxydantes, même en cas d'utilisation relativement prolongée. Les antioxydants synthétiques sont non seulement plus toxiques, mais inhibent également progressivement l'activité des enzymes antioxydantes tissulaires, limitant ainsi la possibilité de protection physiologique. Par conséquent, leur utilisation ne peut se faire que sur une courte durée, au plus fort de l'activation de la LPO.

De nombreuses publications confirment expérimentalement l'intérêt de la suppression de la LPO dans la modélisation de l'ischémie myocardique aiguë suivie d'une reperfusion, en cas de choc septique, endotoxinique, hémorragique et traumatique. L'utilisation d'antioxydants naturels (à l'exception du glutathion réduit) étant techniquement impossible en situation aiguë en raison de leur insolubilité dans l'eau, différents auteurs ont généralement eu recours à des médicaments de synthèse, présentant également un potentiel antioxydant plus élevé. Les résultats de ces nombreuses expériences sont positifs: une diminution de la taille du foyer de nécrose en cas d'ischémie myocardique grâce à la préservation des zones limites, une diminution de la fréquence des troubles du rythme sévères et, en cas de choc, une prolongation de l'espérance de vie des animaux de laboratoire et une augmentation de la survie à intervalles fixes ont été observées. Ainsi, cette approche de protection pharmacologique des membranes biologiques contre les lésions en cas de choc et d'infarctus du myocarde (comme cause possible de choc cardiogénique) devrait être considérée comme prometteuse. Malgré la bonne justification théorique de la nécessité d’utiliser des antioxydants comme piégeurs de radicaux hydroxyles, l’expérience de leur utilisation clinique est trop limitée et les résultats sont largement contradictoires.

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Inhibiteurs d'enzymes protéolytiques

L'utilisation de médicaments de ce groupe (trasilol, contrical, halidore, etc.) vise à inhiber l'action autolytique secondaire néfaste des enzymes protéolytiques lysosomales, libérées par les cellules sanguines et les éléments tissulaires en raison de la perméabilité accrue des membranes lysosomales due à l'hypoxie, à l'acidose, lorsque leur intégrité est compromise, et sous l'influence de plusieurs substances biologiquement actives formées localement (autacoïdes). Les enzymes protéolytiques libérées commencent à leur tour à détruire les complexes protéiques des membranes et contribuent également au transfert des « cellules de choc » vers un état de lésions irréversibles.

L'effet positif des inhibiteurs d'enzymes protéolytiques sur l'évolution des chocs d'origines diverses et de l'infarctus du myocarde a été démontré par de nombreux auteurs lors de diverses expériences. Cela a permis l'utilisation pratique des inhibiteurs de protéolyse dans les chocs et l'infarctus du myocarde, avec des résultats satisfaisants. Sans résoudre le problème dans son ensemble, ces agents constituent bien sûr des facteurs supplémentaires utiles dans le traitement des chocs.

Glucocorticoïdes et médicaments d'autres groupes pharmacologiques

Les glucocorticoïdes ont un effet multiforme sur l'organisme, et leur efficacité en cas de choc septique et anaphylactique ne fait aujourd'hui aucun doute. Quant à l'utilisation de macrodoses de glucocorticoïdes (méthylprednisolone, dexaméthasone, etc.) en cas d'infarctus du myocarde et d'ischémie cérébrale, les premières évaluations trop optimistes des cliniciens ont laissé place à une attitude réservée, voire à un déni de l'utilité de ces médicaments. Parmi les multiples effets des glucocorticoïdes sur l'organisme, il convient de souligner ici leur effet protecteur sur les membranes biologiques. Cet effet est en grande partie (ou sans ambiguïté) dû à la capacité des glucocorticoïdes, via le système génétique des cellules, à activer la synthèse de protéines spécifiques – les lipocortines – inhibant l'action des phospholipases lysosomales. Les autres mécanismes supposés de l'effet stabilisateur membranaire des glucocorticoïdes ne sont pas encore suffisamment étayés.

Les phospholipases (A et B) des lysosomes attaquent les principaux composants des membranes biologiques (plasmatiques et organites) – les phospholipides – provoquant leur destruction et la désintégration structurelle et fonctionnelle de diverses membranes. L'inhibition de la phospholipase A ralentit également la libération d'acide arachidonique par les membranes et son implication dans la cascade métabolique avec formation de leucotriènes, de prostaglandines et de leurs dérivés (thromboxanes, prostacycline). Ainsi, la fonction de ces médiateurs chimiques dans les processus allergiques, inflammatoires et thrombotiques est simultanément supprimée.

Il convient toutefois de souligner qu'en cas de déficit énergétique, la synthèse très gourmande en énergie des lipocortines peut s'avérer difficile et le mécanisme d'inhibition médiée des phospholipases peut s'avérer peu fiable. Cela a contraint les chercheurs à rechercher des substances synthétiques simples capables d'inhiber sélectivement les effets hydrolytiques des phospholipases. Les premiers succès dans cette direction nous permettent d'évaluer avec optimisme les perspectives d'une telle approche pour protéger les « cellules de choc » des dommages autolytiques aux structures membranaires.

Un autre facteur endommageant les membranes en cas de choc et d'infarctus du myocarde est la présence d'acides gras non estérifiés (AGNE) à longue chaîne carbonée (C12-C22), qui ont un effet détergent sur les membranes biologiques. Le stress accompagnant cette pathologie crée des conditions favorables: la libération de catécholamines et d'ACTH. Ces hormones de stress (catécholamines, via les bêta-AR) activent l'adénylate cyclase dans les adipocytes, transformant les lipases en une forme active, détruisant les réserves graisseuses et libérant d'importantes quantités d'AGNE dans le sang. Ces derniers ont non seulement un effet néfaste sur les membranes, mais inhibent également de manière compétitive l'utilisation du glucose par les cellules. L'effet inhibiteur le plus prononcé sur la libération d'AGNE est exercé par les agents anti-stress et les bêta-adrénolytiques (anapriline ou propranolol, etc.). L'utilisation des bêta-adrénolytiques est limitée au stade initial de l'infarctus du myocarde, sauf contre-indication. Dans ce cas, leur contribution peut être significative, mais les agents protecteurs contre le stress ont une importance plus générale.

Une autre façon de réduire l'excès d'AGNE consiste à augmenter leur utilisation par les cellules lors de la voie d'oxydation finale des mitochondries. L'une des étapes limitant l'utilisation des AGNE est leur transport à travers la membrane mitochondriale interne. Ce processus s'effectue grâce à la transférase et à un transporteur de faible poids moléculaire, la carnitine. La synthèse de la carnitine est relativement simple et son utilisation expérimentale et clinique dans l'ischémie et le choc myocardiques permet de réduire le taux d'AGNE dans le sang grâce à leur utilisation plus intensive dans les tissus et contribue à réduire la taille du foyer nécrotique cardiaque, favorisant ainsi une évolution plus favorable du choc.

Un groupe de substances médicinales aux propriétés antihypoxiques, qui augmentent le potentiel énergétique des cellules d'une manière ou d'une autre, exercent également un effet stabilisateur membranaire. Un apport constant d'énergie ATP étant nécessaire au maintien de la semi-perméabilité des membranes biologiques et au fonctionnement de diverses ATPases de transport (pompes à ions), le maintien de la structure fonctionnelle des membranes, de leur charge de surface, de la capacité des récepteurs membranaires à répondre aux médiateurs et aux hormones, et de la phosphorylation oxydative des mitochondries, est directement lié au potentiel énergétique de la cellule. Par conséquent, l'effet antihypoxique spécifique des médicaments de ce groupe, ainsi que des composés exogènes à haute énergie, contribue intrinsèquement à la stabilisation des membranes en cas d'hypoxie accompagnant tout type de choc. De plus, certains médicaments antihypoxiques (gutimine, amtizol, étamerzol, etc.) possèdent également une activité antihypoxique nettement supérieure à celle du tocophérol, une sorte de référence en matière d'antioxydants. Contrairement aux agents antihypoxiques (antihypoxants), pour lesquels les propriétés antioxydantes ne sont pas nécessaires et constituent un complément utile à leur activité principale, les antioxydants typiques (dibunol, oxyméthacine, tocophérol, etc.) sont totalement dépourvus d'effet antihypoxique.