Des médicaments qui protègent les membranes biologiques des dommages

Les facteurs pathogénétiques qui causent des dommages cellulaires dans le choc et l'ischémie sont nombreux. Les cellules de différents organes et tissus ne sont pas aussi sensibles à ces facteurs, et dans le même tissu (organe) blessures sont souvent focal dans la nature, ce qui reflète la répartition spatiale des troubles de la microcirculation locale et de l'impact tsitoagressivnyh substances change et des troubles de la synthèse d'ATP rétraction « laitier » et changements de pH, autres changements difficiles à comptabiliser. Il en résulte des troubles structurels et fonctionnels complexes (début - réversible) état est formé, qui a été appelé « cellules de choc ».

Parmi les nombreux facteurs interdépendants pathogenèse « cellules de choc » sont méthodologiquement utiles pour allouer une certaine mesure artificiels qui se prêtent à un des effets pharmacologiques positifs et nous permettent de formuler un certain nombre d'approches complémentaires de choc pharmacothérapie. Ces approches ont été largement étudiées expérimentalement, mais seulement partiellement réalisées dans la pratique clinique. Le besoin d'approches supplémentaires parce que l'essentiel dans la prévention des cellules de transition dans le « choc » fait partie des mesures et des moyens, des troubles du système de correction et le débit sanguin régional, la respiration, et de l'oxygène dans le sang, la coagulation sanguine, acide-base et d'autres interventions thérapeutiques au niveau du système. Compte tenu de cette situation sont les suivantes directions connues et à venir principalement niveau cellulaire de prévention pharmacologique et le traitement des troubles en état de choc:

Développement et étude de médicaments qui protègent les membranes biologiques contre les dommages:

1. antioxydants (naturels et synthétiques);
2. les inhibiteurs des enzymes protéolytiques;
3. glucocorticoïdes et préparations d'autres groupes pharmacologiques.

Développement et étude de médicaments qui augmentent le potentiel énergétique des cellules :

1. médicaments antihypoxiques (médicaments antihypoxiques);
2. substrats d'oxydation et composés macroergiques.

Structure différente et la membrane cellulaire de signification fonctionnelle (plasma, cytoplasmique, mitochondrial, microsomique, lysosomale intégrale avec ou adsorbée fermement pour les protéines) constituent plus de 80% du poids de cellules sèches. Ils créent une base structurelle pour la disposition ordonnée et enzymes de fonctionnement optimales dans le transport des électrons de la chaîne respiratoire et la phosphorylation oxydative, la synthèse adaptatif et de réparation des différentes fonctions des protéines, et des nucleotides, des enzymes (différent de l'ATP-ase) dont l'activité électrolytes de transport volatils (ions Na, Ca, K , Cl, aqueux et hydroxyle, phosphate et autres ions) et un certain nombre de métabolites. L'activité fonctionnelle spécifique des différents types de cellules est étroitement liée aux membranes cellulaires.

Naturellement, les violations de l'intégrité et de la capacité fonctionnelle des membranes en cas de choc et d'hypoxie de nature différente conduisent à une perturbation sévère de l'activité et de la viabilité des cellules, en particulier:

• détérioration supplémentaire de l'état énergétique des cellules en raison de la séparation de la respiration et de la phosphorylation et de la réduction de la production d'ATP par unité consommée 02;
• déséquilibre électrolytique de développement en raison d'un dysfonctionnement de la membrane ATP-ase (plusieurs pompes ioniques) et le déplacement des ions est perdue à travers la membrane semi-perméable selon un gradient ionique (ions cytoplasme de surcharge de Na, Ca, l'épuisement des ions K et d'autres changements plus subtils dans la composition des micro-éléments);
• des troubles du fonctionnement de l'appareil de biosynthèse et une diminution de la capacité réparatrice de la cellule dans la période post-choc;
• augmentation de la perméabilité des membranes lysosomales avec accès au cytoplasme, organelles enfermés dans protéolytiques et d'autres enzymes hydrolytiques connus pour se lier de manière réversible à des processus d'autolyse des cellules endommagées et la transition des dommages irréversibles.

Ceci, loin de la liste complète des violations, illustre suffisamment l'importance du problème de la protection pharmacologique des membranes biologiques en état de choc. Cependant, le développement intentionnel du problème a été lancé relativement récemment et le succès pratique a jusqu'à présent été possible d'évaluer comme très modeste.

Les facteurs de la pathogenèse des dommages membranaires dans l'ischémie et le choc, dont la formation et l'action peuvent potentiellement cibler les agents pharmacologiques, sont différents. En conséquence, les médicaments qui ont un effet protecteur peuvent être divisés conditionnellement en plusieurs groupes.

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Antioxydants

Lipoperoxydation (LPO) différentes membranes attachent une grande importance récemment dans le mécanisme des dommages cellulaires irréversibles avec nécrose dans les zones frontalières de réduction du flux sanguin et des tissus pendant la reperfusion. LPO est effectuée par voie non enzymatique, principalement des complexes de fer comportant de l'oxygène et des radicaux libres chimiques agressifs qui peuvent être formés au cours de la déficience métabolique. Dans le tissu intact existe un système anti-oxydant puissant suffisamment comprenant un certain nombre d'enzymes (superoxyde dismutase, catalase, peroxydase) et une forte activité redokssistem réduisant interceptant les radicaux libres (glutathion, tocophérol, etc.). Le cofacteur dans un système assez complexe de protection antioxydante endogène est le sélénium. Entre le complexe des facteurs LPO et le système antioxydant du corps, il y a un équilibre dynamique.

Les antioxydants exogènes pharmacologiques peuvent agir substance synthétique (BHT, des dérivés de 3-hydroxypyridine, le sodium Selin et al.) Et des antioxydants naturels (tocophérols, les catéchines végétale groupe de la vitamine F, le glutathion réduit, etc.). Les médicaments du second groupe ont une toxicité plus faible, la capacité à être incorporés dans les réactions du système anti-oxydantes endogènes et, apparemment, même si une utilisation relativement long terme n'a pas réduit l'activité des enzymes antioxydantes. Les antioxydants synthétiques sont non seulement plus toxiques, mais inhibent également progressivement l'activité des enzymes antioxydantes tissulaires, limitant la possibilité de protection physiologique. Par conséquent, ils ne peuvent être appliqués que sur un court trajet à l'altitude d'activation de la LPO.

Il existe de nombreuses publications, ce qui confirme expérimentalement la pertinence de supprimer peroxydation des lipides dans la modélisation ischémie myocardique aiguë suivie d'une reperfusion, dans septique, endotoxique, choc hémorragique et traumatique. Étant donné que l'utilisation d'antioxydants naturels (en plus de glutathion réduit) dans les situations aiguës, il est techniquement impossible en raison de leur insolubilité dans l'eau, dans les expériences des différents auteurs de drogues de synthèse couramment utilisés qui ont également un potentiel antioxydant plus élevé. Les résultats de ces assez nombreuses expériences peuvent être évaluées positivement: ont observé une diminution de la taille de la zone de nécrose dans l'ischémie myocardique due à la préservation des zones frontalières, ce qui réduit la fréquence des arythmies graves, et en état de choc - l'extension de la durée de vie chez les animaux de laboratoire, et une augmentation de la survie à durée déterminée. Ainsi, cette direction protection pharmacologique des membranes biologiques des dommages causés par le choc et l'infarctus du myocarde (les deux causes possibles de choc cardiogénique) devrait reconnaître prometteur. Malgré une bonne raison d'être théorique pour l'utilisation d'antioxydants comme pièges à radicaux hydroxyle, l'expérience de leur application clinique est trop faible et les résultats sont largement contradictoires.

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Inhibiteurs des enzymes protéolytiques

La signification de l'utilisation de médicaments dans ce groupe (trasilol, contrycal, Halidorum et al.), Consiste à inhiber l'action autolytique dommageable secondaire d'enzymes protéolytiques lysosomales qui sont libérés en raison d'une perméabilité accrue de la membrane des globules de lysosomes et des éléments de tissu dues à l'hypoxie, l'acidose, en violation de leur intégrité et sous l'influence d'un certain nombre de substances biologiquement actives formées localement (autacoïdes). Les enzymes protéolytiques libérées, à leur tour, commencent à détruire les complexes protéiques des membranes et favorisent également le transfert de "cellules de choc" dans un état de dommage irréversible.

L'effet positif des inhibiteurs des enzymes protéolytiques sur le cours du choc de différentes genèse, l'infarctus du myocarde a été montré par de nombreux auteurs dans diverses expériences. Ceci a fourni une base pour l'application pratique d'inhibiteurs de protéolyse dans le choc et l'infarctus du myocarde avec des résultats satisfaisants. Ne résolvant pas, bien sûr, le problème dans son ensemble, ces remèdes sont des facteurs supplémentaires utiles de thérapie de choc.

Glucocorticoïdes et préparations d'autres groupes pharmacologiques

Les glucocorticoïdes ont un effet multidimensionnel sur le corps, et leur efficacité dans le choc septique et anaphylactique ne fait aucun doute aujourd'hui. Quant à l'application de choc makrodoz glucocorticoïdes (méthylprednisolone, dexaméthasone, etc.) infarctus du myocarde et l'ischémie cérébrale, la première évaluation clinique trop optimistes ont été remplacés et le ratio retenu même les préparatifs d'utilité négation. De l'action polyvalente de glucocorticoïdes dans le corps dans cette section, il est conseillé d'isoler l'effet protecteur des membranes biologiques. Cet effet en grande partie (ou une) en raison de la capacité des glucocorticoïdes à travers l'appareil génétique de cellules à activer la synthèse de protéines spécifiques - lipokortinov inhibant l'action de la phospholipase lysosomal. D'autres mécanismes putatifs de l'action stabilisatrice de la membrane des glucocorticoïdes n'ont pas encore une justification suffisamment sérieuse.

Phospholipase (A et B) lysosomal attaquer les composants principaux des membranes biologiques (membrane plasmatique et organelles) - les phospholipides, ce qui provoque leur destruction, désintégration structurelles et fonctionnelles différentes membranes. L'inhibition de la phospholipase A inhibe également la libération d'acide arachidonique à partir de la membrane et de son implication dans la cascade métabolique pour former les leucotriènes, les Prostaglandines et leurs produits secondaires (thromboxanes, prostacycline). Ainsi, simultanément, la fonction de ces intermédiaires chimiques dans les processus allergiques, inflammatoires et thrombotiques est inhibée.

Il convient toutefois de souligner que, dans des conditions de carence énergétique, la synthèse de lipocortines très énergivores peut être difficile et le mécanisme d'inhibition médiée des phospholipases peut ne pas être fiable. Cela a conduit les chercheurs à rechercher des substances synthétiques simples capables d'inhiber sélectivement les effets hydrolytiques des phospholipases. Les premiers succès dans cette direction nous permettent d'évaluer avec optimisme les perspectives d'une telle approche pour protéger les «cellules de choc» contre les dommages autolytiques aux structures membranaires.

Un autre facteur dans la membrane dommageable choc et l'infarctus du myocarde sont l'acide gras non estérifiés (NEFA) longue (C12-C22) à chaîne de carbone, qui présentent en effet détergent des membranes biologiques. Avec le stress accompagnant cette pathologie, il existe des conditions assez favorables - l'éjection des catécholamines et de l'ACTH. Ces hormones de stress (catécholamines effectuées - via bêta-AP), l'activation de l'adénylate cyclase dans les adipocytes pour transférer en une forme active lipases fractionnement de réserves de graisse et l'accès à des quantités significatives de NEFA sanguin. Ces derniers ont non seulement un effet néfaste sur les membranes, mais inhibent également de manière compétitive l'utilisation du glucose par les cellules. Les agents de protection contre le stress et les bêta-adrénolytiques (anapriline ou propranolol, etc.) ont l'effet inhibiteur le plus distinct sur le rendement en NEFLC. L'utilisation des récepteurs bêta-adrénergiques est limitée au stade initial de l'infarctus du myocarde, si pour eux il n'y a pas de contre-indications. Dans ce cas, leur contribution peut être significative, cependant, les moyens de protection contre le stress sont plus courants.

Une autre façon de réduire l'excès de NLC est d'augmenter leur utilisation par les cellules dans la voie d'oxydation finale globale dans les mitochondries. L'une des étapes qui limitent l'utilisation de NEFIC est son transport à travers la membrane interne de la mitochondrie. Le processus est réalisé à l'aide de transferase et d'un transporteur de transport à faible poids moléculaire - la carnitine. Synthèse carnitine est tout à fait simple et son utilisation dans expérimentale et clinique dans l'ischémie du myocarde et choc réduit le niveau de NEFA dans le sang en raison de leur utilisation plus intensive dans les tissus et la nécrose contribue à la réduction de la taille du cœur, un parcours plus favorable de choc.

Un groupe de substances médicamenteuses ayant des propriétés antihypoxiques, qui augmentent d'une manière ou d'une autre le potentiel énergétique des cellules, possède une action stabilisatrice de la membrane. Etant donné que pour le maintien de la semi-perméabilité des membranes biologiques et les différents transports ATP-ase (pompe à ions positifs) nécessite un débit constant de la structure de membrane fonctionnelle d'économie d'énergie de l'ATP, la charge de leur surface, la capacité des récepteurs membranaires de répondre à des neurotransmetteurs et des hormones, et les mitochondries - pour effectuer la phosphorylation oxydative sont directement liés avec le potentiel énergétique de la cellule. Par conséquent, l'effet antihypoxique spécifique des médicaments dans ce groupe, ainsi que des composés exogènes élevés contribue déjà intrinsèquement à la membrane de stabilisation dans des conditions hypoxiques accompagnant tout type de choc. En outre, certains médicaments antihypoxiques (Gutimine, amtizol, etc. Etamerzol.) Inhérentes à l'activité antihypoxique tocophérol nettement supérieure - une sorte d'antioxydants standard. Contrairement aux agents antihypoxiques (antigipoksantov) dont les propriétés antioxydantes sont facultatives et sont un complément utile à leur activité principale, des antioxydants typiques (BHT, oksimetatsin, tocophérol, etc.), l'effet antihypoxique complètement dépourvu.