Antipsychotiques ou antipsychotiques

Antipsychotiques (neuroleptiques) - une classe de médicaments psychotropes, principalement utilisés pour traiter la schizophrénie. Actuellement, il est courant de distinguer deux groupes (ou catégories) de médicaments: les antipsychotiques typiques et atypiques. Voici les données sur les propriétés pharmacologiques, les indications pour la nomination et les effets secondaires de la thérapie pour chacun de ces groupes de médicaments.

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Indications pour la nomination des antipsychotiques typiques

Actuellement, parmi les principales indications pour la nomination de neuroleptiques traditionnels selon les recommandations données par des chercheurs faisant autorité dans le domaine de la psychopharmacothérapie, comprennent les suivantes.

• Stimulation de l'agitation psychomotrice et des troubles du comportement, qui sont causés par des symptômes psychotiques sévères. Dans ces cas, il montre l'utilisation de formulations orales ou parentérales ayant une action antipsychotique des deux mondial (hlopromazin, lévomépromazine, thiopropérazine, zuclopenthixol) et sélective - sous la forme d'impacts sur le trouble paranoïaque hallucinatoire (halopéridol, trifluopérazine).
• Thérapie antirétrovirale (préventive). A cet effet, les préparations de dépôt administrés, en particulier chez les patients avec l'observance thérapeutique pauvres (décanoate halopéridol, forme flupenthixol prolongée) ou de petite ou moyenne médicament dose pour effet dezingibiruyuschego (de antinegativnogo), de ces ressources, des doses élevées sont utilisées pour soulager troubles psychotiques aigus (flupenthixol, zuclopentixol). Avec ce type de thérapie est recommandé la nomination de ce qu'on appelle petite antipsychotique (thioridazine. Chlorprothixenum, sulpiride), une activité psychotrope qui se compose d'un impact sur la manifestation de pôle dépressif et trouble dissomnicheskie.
• Surmonter la résistance thérapeutique aux antipsychotiques atypiques dans la prise en charge des états psychotiques aigus. A cet effet, on utilise généralement des formes parentérales neuroleptiques traditionnels possédant globale (chlorpromazine, lévomépromazine et al.) Et sélectif (halopéridol) l'action antipsychotique.

Ces médicaments provoquent divers effets secondaires, dont la nature dépend des caractéristiques du profil pharmacologique de chaque médicament. Les antipsychotiques avec un effet anticholinergique plus prononcé provoquent plus souvent des troubles de l'accommodation, de la constipation, de la bouche sèche. Rétention d'urine. Sédation est typique avec neuroleptiques plus prononcé effet antihistaminique et hypotension orthostatique - agents bloquants a1-adrénergiques. Blocus cholinergique typiques de neuroleptiques, et la transmission dopaminergique nordrenergicheskoy peut conduire à un certain nombre de troubles dans la sphère sexuelle, tels que l'aménorrhée et la dysménorrhée, anorgasmie, galactorrhée, gonflement des glandes et des douleurs thoraciques, une puissance réduite. Les effets secondaires dans la région génitale sont principalement associés à des propriétés de blocage holino- adrénergique et ces médicaments, mais aussi - avec la sécrétion de prolactine augmentation en raison du blocage du métabolisme de la dopamine. Les effets secondaires les plus graves des neuroleptiques typiques sont les violations de la fonction motrice. Ils sont la raison la plus fréquente pour refuser aux patients de prendre des médicaments. Pour les trois principaux effets secondaires de la thérapie associée à l'impact sur la sphère du moteur, notamment au début du syndrome extrapyramidal, dyskinésie tardive, et la NSA.

Les syndromes extrapyramidaux sont associés, croit-on, au blocage des récepteurs D2 dans les ganglions de la base. Ils comprennent la dystonie, le parkinsonisme neuroleptique et l'acathisie. Les manifestations d'une réaction dystonique aiguë (dyskinésie précoce) sont une hyperkinésie soudainement évolutive, des crises oculogiques, des contractions des muscles du visage et du tronc, opisthotonus. Ces troubles sont dose-dépendants et surviennent souvent après 2 à 5 jours de traitement avec des neuroleptiques de haute qualité, tels que l'halopéridol et la fluphénazine. Pour arrêter la dyskinésie précoce, réduire la dose de neuroleptique et prescrire des médicaments anticholinergiques (biperiden, triexyphenidyl). La dyskinésie tardive implique généralement les muscles du cou et, contrairement à la réaction dystonique aiguë, est moins traitable par les anticholinergiques. Pour le parkinsonisme neuroleptique caractérisé par une diminution de la capacité de motricité spontanée, de l'hypo- et de l'amy- mie, des tremblements agités et de la rigidité. Ces symptômes sont importants pour distinguer des troubles négatifs similaires à l'extérieur dans la schizophrénie, représentés par l'aliénation émotionnelle, l'émoussement de l'affect et l'anergie. Pour corriger ces effets secondaires, on montre l'utilisation d'anticholinergiques, une diminution de la dose de neuroleptique ou son remplacement par un antipsychotique atypique. L'akathisie se manifeste par l'anxiété interne, l'incapacité de rester longtemps au même endroit et le besoin de bouger constamment les mains ou les pieds. Pour son soulagement, utilisez des anticholinergiques, ainsi que des bêta-bloquants centraux (propranolol).

La dyskinésie tardive se manifeste par des mouvements involontaires de tout groupe musculaire, plus souvent des muscles de la langue et de la bouche. Distinguer Cliniquement un certain nombre de ses formes: les muscles de dyskinésie des joues, la langue, de la bouche (réduction récurrente des muscles masticatoires, créer l'impression d'un homme grimaçant, la langue peut dépasser, par inadvertance, de la bouche du patient); dystonie tardive et akathisie tardive; (le patient effectue des mouvements choréoathétoïdes de la tête, du tronc, des membres supérieurs et inférieurs). Cette forme de troubles est principalement enregistrée avec un traitement à long terme par des antipsychotiques traditionnels et est détectée chez environ 15 à 20% des patients qui les ont pris comme traitement d'entretien. Probablement, chez certains patients le risque de développer des symptômes de dyskinésie est augmenté, puisque certains d'entre eux ont été observés dans la clinique de la schizophrénie avant même l '"ère neuroleptique". En outre, la dyskinésie tardive est décrite chez les femmes âgées et les patients atteints de troubles affectifs. On suppose que la dyskinésie tardive est associée à une augmentation du nombre de récepteurs de dopamine dans le striatum, bien que sa pathogénie est probablement impliqué GABAergique et d'autres systèmes de neurotransmetteurs. Le traitement universel efficace de tels effets secondaires n'existe pas. Il est suggéré que l'administration de petites doses d'antipsychotiques antipsychotiques très puissants possédant une action de blocage de la dopamine ou de la vitamine E peut avoir un effet bénéfique modéré dans ces troubles. La mesure la plus efficace pour la dyskinésie tardive est une réduction de la dose d'un neuroleptique typique ou son remplacement par un antipsychotique atypique.

Selon les données récentes, le syndrome neuroleptique malin est observé dans environ 0,5% des cas de psychopharmacothérapie. Probablement, la fréquence rare de survenue d'une telle complication potentiellement mortelle à l'heure actuelle peut être expliquée par l'introduction généralisée d'antipsychotiques atypiques dans la pratique, puisque le risque de NSA dans le traitement avec ces médicaments est négligeable. On croit généralement que la principale raison du développement de la NSA est le blocage excessif du système dopaminergique dans le traitement avec des neuroleptiques, en particulier après l'augmentation de la dose d'un antipsychotique de haut grade. Les principaux symptômes de la NSA sont l'hyperthermie, une augmentation du tonus des muscles squelettiques et des réflexes tendineux, une violation de la conscience avec la transition vers le coma. Le test sanguin révèle une leucocytose, une augmentation du taux de sédimentation érythrocytaire, l'activité des transaminases hépatiques; dans l'analyse de l'urine, la présence d'albuminurie est notée. Les violations de l'équilibre hydrique et électrolytique se produisent rapidement, ce qui crée les conditions préalables à la formation d'un œdème cérébral. ZNS est une affection aiguë nécessitant une hospitalisation urgente du patient pour une perfusion intensive. Le traitement de la NSA est l'hydratation la plus importante et la thérapie symptomatique. Dans cette situation, les antipsychotiques prescrits nécessitent un retrait immédiat. Dans certains cas, les agonistes des récepteurs de la dopamine (par exemple, la bromocriptine) ou les myorelaxants ont un effet positif, bien que leur efficacité n'ait pas été étudiée. Après avoir éliminé la NSA, vous ne devez pas reprendre vos antipsychotiques pendant au moins deux semaines. À l'avenir, il est possible de prescrire un antipsychotique à faible potentiel, de préférence un médicament de nouvelle génération. La dose du nouveau médicament prescrit doit être augmentée très soigneusement, en surveillant l'état des fonctions vitales et les données de laboratoire (analyses de sang, tests d'urine).

Les neuroleptiques typiques provoquent relativement rarement des complications fatales dangereuses. Les manifestations de surdosage sont principalement associées au profil individuel de l'action anti-adrénergique et anticholinergique du médicament. Comme ces agents ont un fort effet antiémétique, un lavage gastrique est indiqué pour les éliminer du corps, et non l'administration d'émétiques. En règle générale, l'hypotension artérielle est une conséquence du blocage des récepteurs adrénergiques et devrait être corrigée par l'administration de dopamine et de noradrénaline. Si la fréquence cardiaque est perturbée, l'utilisation de la lidocaïne est indiquée.

Le mécanisme d'action et les effets pharmacologiques des antipsychotiques typiques

Avec le développement de la psychopharmacologie, diverses variantes de l'influence des antipsychotiques sur les neurorécepteurs ont été proposées. La principale est l'hypothèse de leur effet sur les neurostructures dopaminergiques (principalement les récepteurs D2), sur la base des données sur les perturbations des psychoses du métabolisme normal de la dopamine dans les structures du cerveau. Dopaminergiques D2-récepteurs sont situés dans les noyaux gris centraux, le noyau accumbens et le cortex frontal, ils jouent un rôle central dans la régulation du flux d'informations entre le cortex et les hémisphères thalamus.

La figure montre des vues raffinées sur la transmission de la dopamine dans les régions corticales et sous-corticales du cerveau et le rôle de ces troubles dans le développement des symptômes de la schizophrénie (adapté de la monographie Jones RV, Buckley PF, 2006).

Partie « A » représente la théorie classique, au début de la dopamine postule l'excès de dopamine dans les zones sous-corticales et hyperstimulation des récepteurs D2, ce qui conduit à un des symptômes productifs. La partie «B» démontre la modernisation subséquente de la théorie au début des années 90. Le siècle dernier. Les données obtenues à ce moment-là ont révélé que la déficience en dopamine dans les récepteurs D; avec une stimulation insuffisante de ces récepteurs du cortex préfrontal conduit à l'apparition de symptômes négatifs et de déficits cognitifs. Par conséquent, selon les connaissances actuelles, les deux types de troubles de la transmission dopaminergique - surabondance et la carence en dopamine sous-corticale dans le cortex préfrontal - sont le résultat cumulatif d'une violation de la transmission synaptique dans la préfrontal et hypofonction associé avec la N-méthyl-N-aspartate. Aussi à l'origine isolé dopamine, ont été identifiés plus tard et d'autres neurotransmetteurs impliqués dans la pathogenèse de la schizophrénie, tels que la sérotonine, l'acide gammaaminobutirovaya, le glutamate, la norépinéphrine, l'acétylcholine et de divers neuropeptides. Bien que le rôle de ces médiateurs ne sont pas complètement compris, cependant, avec le développement des connaissances, il devient évident que la manifestation de nombreux changements neurochimiques dans le corps. Par conséquent, l'effet clinique des effets des médicaments anti-psychotiques est une sommation de différentes formation de récepteurs et conduisent à éliminer les perturbations de l'homéostasie.

Au cours des dernières années, en liaison avec l'émergence de nouvelles méthodes de recherche depuis la liaison des ligands radio-isotopiques et du PET à balayage, des progrès significatifs ont été réalisés dans le domaine de l'élucidation du mécanisme d'action biochimique subtil des neuroleptiques. En particulier, la force comparative et la tropicité des médicaments pour la liaison aux neurorécepteurs individuels dans diverses régions et structures du cerveau est déterminée. La dépendance directe de l'effet antipsychotique du médicament sur la force de son effet de blocage sur divers récepteurs dopaminergiques est montrée. Récemment, quatre types de ces récepteurs sont distingués:

• D1 sont situés principalement dans la zone de la matière noire et le striatum (la région dite nigrostriale), ainsi que dans la zone préfrontale;
• D2 - dans les zones nigrostriales mésolimbiques et l'hypophyse antérieure (sécrétion de prolactine);
• D3 (présynaptique) - dans diverses structures du cerveau, contrôler l'activité dopaminergique selon la loi de rétroaction négative;
• D4 (présynaptique) - principalement dans les régions nigrostriales et mésolimbiques.

Cependant, à l'heure actuelle peut être considéré comme prouvé par le fait que le blocage du récepteur D2 provoque le développement d'antipsychotique, les effets sédatifs secondaires et les effets secondaires extrapyramidaux dans d'autres manifestations cliniques de blocage de ce type de récepteur sont une action analgésique et anti-émétique des neuroleptiques (diminution des nausées, des vomissements aboutissant à une inhibition du centre de vomissements), et la réduction de l'hormone de croissance et une augmentation de la prolactine (neuroendocrines effets secondaires, y compris ha la lactorrhée et les irrégularités menstruelles). Blocage prolongé nigrostrialnyh récepteurs D2 conduit à leur hypersensibilité responsable du développement de dyskinésies tardives et « psychoses hypersensibilité. » Les manifestations cliniques probables du blocage des récepteurs présynaptiques D3 et D4 sont principalement associées à l'effet stimulant des neuroleptiques. En raison du blocus partiel de ces récepteurs dans nigrostrialnoy mezolimbokortikalnoy et activation des domaines et des neuroleptiques incisifs (puissants, de haut niveau) à petites doses peut stimuler et à des doses élevées inhibent la transmission dopaminergique.

Ces dernières années, l'intérêt pour la fonction des systèmes cérébraux sérotoninergiques, y compris les récepteurs de la sérotonine, a fortement augmenté. Le fait est que dans différentes parties du cerveau, le système sérotoninergique a un effet modulateur sur les structures dopaminergiques. En particulier, dans la région mésocorticale, la sérotonine inhibe la libération de dopamine, respectivement, le blocage des récepteurs 5-HT post-synaptiques conduit à une augmentation des taux de dopamine. Comme on le sait, le développement de symptômes négatifs dans la schizophrénie est associé à une hypofonction des neurones dopaminergiques dans les structures préfrontales du cortex cérébral. Actuellement, environ 15 types de récepteurs 5-HT centraux sont connus. Il a été trouvé expérimentalement que les neuroleptiques se lient principalement aux récepteurs 5-HT des trois premiers types.

Au niveau des récepteurs 5-HT1a, ces médicaments ont principalement un effet stimulant (agoniste). Conséquences cliniques probables intensification de l'activité antipsychotique, diminution de la sévérité des troubles cognitifs, correction des symptômes négatifs, effet antidépresseur et diminution du nombre d'effets secondaires extrapyramidaux.

Une importance significative est l'effet des neuroleptiques sur les récepteurs 5-HT2, en particulier sur les sous-types 5-HT2a. On les trouve principalement dans le cortex cérébral et leur sensibilité est augmentée chez les patients atteints de schizophrénie. Avec le blocage de la capacité de liaison au récepteur 5-HT2A de nouveaux antipsychotiques génération réduire la gravité des symptômes négatifs, l'amélioration de la fonction cognitive, réguler le sommeil en augmentant la durée totale de l'onde lente (L-ondes) dormir étapes, afin de réduire l'agressivité et atténuer les symptômes dépressifs et la migraine (provenant sosudisto troubles cérébraux) maux de tête. D'autre part, avec le blocage des récepteurs 5-HT2a, il peut y avoir une augmentation des effets hypotenseurs et un trouble de l'éjaculation chez les hommes.

On pense que l'effet des neuroleptiques sur les récepteurs 5-HT2c provoque un effet sédatif (anxiolytique), une augmentation de l'appétit (accompagné d'une augmentation du poids corporel) et une diminution de la production de prolactine.

Les récepteurs 5-HT3 se trouvent principalement dans la région limbique, et leur blocage développe principalement un effet anti-émétique, et renforce également l'effet antipsychotique et anxiolytique.

Apparition de symptômes de type Parkinson dépend aussi de la force du médicament pour bloquer les récepteurs cholinergiques muscariniques. Holinoliticheskoe et action dofaminblokiruyuschee dans une certaine mesure dans les relations sont réciproques. Il est connu, par exemple, que dans la zone nigrostrialnoy D2-récepteurs inhibent la libération de l'acétylcholine. Lorsque le blocage de plus de 75% des récepteurs D2 équilibre de champ de nigrostrialnoy est perturbé en faveur du système cholinergique. Ceci est la raison pour corriger l'influence des effets secondaires extrapyramidaux neuroleptiques des anticholinergiques (offsets). Chlorprothixene, clozapine et l'olanzapine ont une affinité élevée pour les récepteurs muscariniques et sont dépourvus pratiquement d'effets secondaires extrapyramidaux, puisque les deux cholinergiques de bloc et des récepteurs dopaminergiques. Halopéridol et phénothiazines série pipérazine ont un effet marqué sur les récepteurs de la dopamine, mais très peu d'effet sur la choline. Cela est dû à leur capacité à induire des effets secondaires extrapyramidaux, qui sont réduits en utilisant des doses très élevées lorsque holinoliticheskoe influence devient perceptible. En plus de réduire dofaminblokiruyuschego actions sur D2-récepteurs région nigrostrialnoy et de mise à niveau des effets secondaires extrapyramidaux, une forte influence cholinergique peut entraîner la détérioration des fonctions cognitives, y compris les troubles mnésiques, et les effets secondaires périphériques (membranes muqueuses sèches, logement de vision trouble, constipation, rétention urinaire, confusion, etc.). Suffisamment forte neuroleptiques de blocage exercent des effets sur les récepteurs de l'histamine de type I, associé à qui, en particulier, de la gravité de la sédation et de la prise de poids due à une augmentation de l'appétit. Neuroleptiques effet antiallergiques et antiprurigineux se lient également avec leurs propriétés anti-histaminiques.

En plus des effets anti-dopaminergiques, antisérotoninergiques, cholinolytiques et antihistaminiques, la plupart des antipsychotiques possèdent des propriétés adrénolytiques, c'est-à-dire. Bloquer à la fois les récepteurs a1-adrénergiques centraux et périphériques. De tels adrénobloquants, tels que la chlorpromazine et le chlorprotixen, ont un effet sédatif prononcé. De plus, l'effet bloquant de ces médicaments est la cause d'effets secondaires neurovégétatifs (hypotension artérielle, tachycardie, etc.), ainsi que le renforcement de l'effet antihypertenseur des adrénobloquants.

Dans les travaux d'un grand nombre d'auteurs, des données sur la force de liaison (affinité) de neuroleptiques individuels avec différents types de neurorécepteurs sont donnés. 

Selon le profil neurochimique, les antipsychotiques typiques et atypiques parmi ceux utilisés principalement en pratique clinique peuvent être divisés conditionnellement en six groupes.

Le premier groupe comprend les inhibiteurs sélectifs des récepteurs D2 et D4 (sulpiride, amisudprid, l'halopéridol et al.) Parmi les groupes benzamide et les dérivés de la butyrophénone. De petites doses principalement dues à un blocage des présynaptiques D4-récepteurs qu'ils activent la neurotransmission dopaminergique et ont une action stimulante (de dezingibiruyuschee) à fortes doses - bloquer les récepteurs D2 dans toutes les régions du cerveau, qui cliniquement manifeste prononçaient effet antipsychotique, ainsi que extrapyramidal et endocrinien (en raison de la prolactinémie) par des troubles latéraux.

Le deuxième groupe comprend fortement bloquants des récepteurs D2, ainsi que des médicaments de blocage faiblement ou modérément NT2A - 5 et les récepteurs 5-HT1A (. Flupentixol, fluphénazine, zuclopenthixol et al), à savoir, principalement des dérivés de la pipérazine de phénothiazine ou de thioxanthènes proches d'eux dans la structure stéréochimique. En tant que premier groupe de médicaments, les neuroleptiques ont, tout d'abord, une action antipsychotique prononcée (incisive), ainsi que causer des effets extrapyramidaux et peochnye prolactinémie. À petites doses, ils ont un effet modérément activant (psychostimulant).

Le troisième groupe est constitué; neuroleptiques sédatifs multivalents, indifférencié la plupart des neurorécepteurs. Ces médicaments ont un effet de blocage clairement exprimé sur les récepteurs de la dopamine et provoquent également de puissants effets adrénolitiques et cholinolytiques. Ceux-ci comprennent la plupart des neuroleptiques sédatifs principalement des dérivés aliphatiques et pipéridine de la phénothiazine, et près d'eux dans les thioxanthènes structure stéréochimique (chlorpromazine, lévomépromazine, chlorprothixène et al.). Le spectre psychotrope activité de ces médicaments est dominée principalement marquée primaire de sédation qui se développe indépendamment de la dose appliquée et l'effet antipsychotique doux. En outre, ce groupe de médicaments en raison de la holinoliticheskogo prononcée causent des effets secondaires extrapyramidaux légers ou modérés et neuroendocrinien, mais conduisent souvent au développement de l'hypotension orthostatique et d'autres réactions végétatives en raison exprimé le blocage a1-adrénergique.

Le quatrième groupe comprend des neuroleptiques, équilibré, à savoir D2- également de blocage et des récepteurs 5-HT2A (ces derniers sont quelque peu plus) et modérément - .. A1-adrénorécepteurs. Ce groupe comprend des représentants de la nouvelle génération d'antipsychotiques atypiques (rispéridone, la ziprasidone, sertindole), ayant une structure chimique différente. Le mécanisme d'action neurochimique détermine leur influence sélective principalement sur les régions mésolimbique et mésocorticale du cerveau. En plus d'un effet antipsychotique distinct ou de l'absence d'effets secondaires extrapyramidaux faibles (pour l'utilisation de doses thérapeutiques), les propriétés légère ou modérée, et prolactinémie modérée adrénolytiques (réaction hypotensive), ce groupe est en mesure de corriger les neuroleptiques symptômes négatifs induits par la stimulation de la transmission dopaminergique dans le cortex cérébral.

Le cinquième groupe comprend les antipsychotiques atypiques polyvalents de la dibenzodiazépine tricyclique ou une structure proche de celle-ci (clozapine, olanzapine et quétiapine). Tout comme les médicaments du troisième groupe, ils bloquent indifféremment la plupart des neurorécepteurs. Cependant, les récepteurs 5-HT2a bloquent plus fortement que les récepteurs D2 et D4, en particulier situés dans la région nigrostrieuse. Ceci détermine l'absence réelle ou l'effet extrapyramidal faible et l'absence d'effets secondaires neuroendocriniens associés à une production accrue de prolactine avec un effet antipsychotique distinct et la capacité à réduire la gravité des symptômes négatifs. En outre, tous les médicaments de ce groupe ont des propriétés adrénolitiques et antihistaminiques prononcées, ce qui détermine les effets sédatifs et hypotenseurs. La clozapine et l'olanzapine ont un effet bloquant assez prononcé sur les récepteurs muscariniques et conduisent au développement d'effets secondaires cholinolytiques.

Ainsi, la capacité à bloquer les récepteurs dopaminergiques postsynaptiques avec une amélioration compensatoire de la synthèse et du métabolisme de la dopamine est la seule propriété biochimique commune pour tous les neuroleptiques examinés dans ces groupes.

Le sixième groupe comprend jusqu'à présent le seul antipsychotique atypique, l'aripiprazole, qui est apparu relativement récemment sur le marché psychopharmacologique national. Ce médicament est un agoniste partiel des récepteurs dopaminergiques D2 et agit comme un antagoniste fonctionnel dans l'état hyperdophaminergique et comme un agoniste fonctionnel dans le profil hypodofaminergique. Ce profil unique de récepteur de l'aripiprazole permet de réduire le risque de troubles extrapyramidaux et d'hyperprolactinémie lors de son utilisation. En outre, l'aripiprazole agit comme un agoniste partiel des récepteurs 5-HT1a et, en même temps, il est un antagoniste des récepteurs 5-HT2a. Il est suggéré qu'une telle interaction avec les récepteurs conduit à un fonctionnement généralement équilibré des systèmes sérotoninergique et dopaminergique, par conséquent le mécanisme d'action de l'aripiprazole peut être désigné comme stabilisant le système dopamine-sérotonine.

Ainsi, le niveau actuel des connaissances sur les mécanismes neurochimiques d'action des neuroleptiques permet de proposer une nouvelle classification pharmacodynamique plus validée sur le plan pathogénique de ce groupe de médicaments psychotropes. L'utilisation de cette classification permet de prédire dans une large mesure le spectre d'activité psychotrope, la tolérabilité et les interactions médicamenteuses probables d'un médicament donné. En d'autres termes, les caractéristiques de l'activité neurochimique de la préparation déterminent en grande partie les caractéristiques de son activité clinique, qui devraient guider la sélection d'un médicament antipsychotique pour un patient particulier.

L'efficacité des effets neuroleptiques globaux de neuroleptiques a été évalué par la chlorpromazine équivalent que l'on appelle, qui est considéré comme 1. Par exemple, l'halopéridol, chlorpromazine équivalent = 50. Cela signifie que 1 mg d'efficacité antipsychotique comparable à l'halopéridol 50 mg chlorpromazine. Sur la base de cet indice de classification élaboré qui prévoit l'attribution de neuroleptiques, ont élevé (équivalent chlorpromazine> 10,0), modérée (équivalent chlorpromazine = 1,0-10,0) et faible (équivalent chlorpromazine = 1,0) activité antipsychotique, appelée brevetabilité. Neuroleptiques typiques (les neuroleptiques de première génération) pendant près d'un demi-siècle, est largement utilisé dans la pharmacothérapie clinique. Le spectre de leur activité thérapeutique comprend:

• action antipsychotique globale sous la forme de la capacité à réduire différentiellement et différentiellement les différentes manifestations de la psychose:
• action sédative (inhibitrice) primaire - la capacité des médicaments à arrêter rapidement l'agitation psychomotrice;
• effet antipsychotique sélectif et sélectif, se manifestant par la capacité à affecter les symptômes individuels: délire, hallucinations, désinhibition des pulsions, etc .;
• activation (désinhibition, désinhibition, anti-auretique) action neurotrope, se manifestant par le développement de symptômes extrapyramidaux;
• action somatotrope sous la forme de développement des effets secondaires neuroendocriniens et végétatifs;
• effet dépresseur, exprimé dans la capacité de certains antipsychotiques à provoquer des symptômes dépressifs.

L'efficacité des antipsychotiques de première génération dans le traitement non seulement des troubles psychotiques, mais aussi des violations dans le cadre de la psychiatrie limite, a été démontrée à plusieurs reprises et indéniable. Par conséquent, malgré la fréquence élevée des effets secondaires de la thérapie lorsqu'ils sont prescrits, ils continuent à être utilisés dans la pratique médicale.

Atipichnыe antipsychotique

Les lignes directrices modernes contiennent des données sur les avantages de l'utilisation de la deuxième génération d'antipsychotiques en pharmacothérapie. Le terme «atypique» (un synonyme - antipsychotiques de la deuxième génération) est conditionnel et l'utilise principalement pour la commodité de désigner une nouvelle génération. Les préparations de ce groupe en comparaison avec les neuroleptiques traditionnels sont plus efficaces dans la correction des troubles négatifs, affectifs et cognitifs, ce qui est combiné avec une meilleure tolérance et un risque plus faible de symptômes extrapyramidaux. Les différences dans la nature de l'effet thérapeutique de tel ou tel remède d'un certain nombre d'antipsychotiques atypiques expliquent, comme dans le groupe des neuroleptiques typiques, son profil individuel d'effets pharmacologiques.

Pour clarifier les possibilités de la psychopharmacothérapie antipsychotiques atypiques, il est conseillé de s'attarder sur les préparations de ce groupe enregistrées en Russie.

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Closapine (dizenzodiazépine)

L'ancêtre d'un groupe d'antipsychotiques atypiques. Le mécanisme d'action de la clozapine est caractérisé par un léger blocage des récepteurs D2 avec un antagonisme élevé simultané aux récepteurs 5-HT2a, récepteurs a1, a2-adrénergiques et H1-histamine. Il s'est imposé comme un antipsychotique efficace en cas de résistance à d'autres antipsychotiques (médicament du groupe réserve), et est également indiqué pour le traitement de la manie chronique, de l'agitation psychotique, de l'agression. Dans la pratique domestique, la clozapine est souvent prescrite pour obtenir une sédation et comme hypnotique chez les patients psychotiques. Il convient de reconnaître qu'une telle utilisation de la clozapine ne correspond pas à son profil principal d'indications thérapeutiques. Probablement, l'attitude à cet antipsychotique en tant que préparation d'importance secondaire devrait être reconsidérée, parce qu'aujourd'hui c'est le seul remède avec l'efficacité prouvée dans les patients résistants.

La clozapine, contrairement aux neuroleptiques typiques, ne provoque pas de troubles graves de l'ecstapiramid en raison de la faible affinité mentionnée ci-dessus pour les récepteurs 02. Il s'est également avéré qu'il peut être utilisé pour traiter la dystonie tardive et l'akathisie sévère. Compte tenu du faible risque de développer le ZNS, la clozapine peut être considérée comme un médicament de choix chez les patients ayant déjà souffert de cette complication.

Néanmoins, avec le traitement par clozapine, un certain nombre d'effets secondaires graves peuvent se développer. Le plus dangereux d'entre eux (même avec la nomination de petites doses) est l'agranulocytose, qui survient chez 0,5-1,0% des patients. Parmi les autres effets secondaires importants, possibles avec l'utilisation du médicament, il convient de noter la somnolence, l'hypersalivation et le gain de poids, qui est souvent augmenté au moment de la nomination de la clozapine sous l'influence du traitement antipsychotique précédent. Il devrait également prêter attention à la possibilité de se développer avec sa consommation de tachycardie, d'hypotension artérielle et de crises d'épilepsie. La probabilité d'apparition de crises dépend de la dose. Leur risque augmente significativement si la dose de clozapine dépasse 600 mg / jour. Le développement de crises n'est pas une contre-indication pour l'administration ultérieure du médicament, mais nécessite une réduction de la demi-dose et l'administration d'anticonvulsivants, tels que l'acide valproïque. La prévention des effets secondaires du traitement par la clozapine comprend une surveillance attentive de l'image du sang blanc, ainsi que des paramètres ECG et endocriniens.

Dans la dépression clozapine surdosage possible de la conscience jusqu'à ce que le développement du coma, et les symptômes associés aux effets anticholinergiques (tachycardie, délire), des convulsions, dépression respiratoire, les syndromes extrapyramidaux. L'issue fatale peut se produire en prenant une dose dépassant 2500 mg du médicament.

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Risperidone

Dérivé de benzisoxazole à haute affinité pour les récepteurs de la sérotonine et de la dopamine Dj avec un effet prédominant sur le système sérotoninergique. Le médicament a de nombreuses indications d'utilisation, y compris l'exacerbation de soulagement, la thérapie anti-rechute, la thérapie du premier épisode psychotique, la correction des symptômes négatifs de la schizophrénie. La capacité du médicament à améliorer le fonctionnement cognitif des patients atteints de schizophrénie est notée. Les données préliminaires que la rispéridone diminue à mesure que les symptômes affectifs concomitantes chez les patients atteints de schizophrénie et peut-être le médicament de choix dans le traitement du trouble affectif bipolaire.

Les effets secondaires du traitement par la rispéridone, en particulier les troubles extrapyramidaux, sont dose-dépendants et se produisent plus souvent à une dose dépassant 6 mg / jour. D'autres effets secondaires incluent des nausées, des vomissements, de l'anxiété, de la somnolence, une augmentation des taux sériques de prolactine. L'utilisation à long terme de la rispéridone peut entraîner une augmentation du poids corporel et le développement du diabète de type 2, mais moins probable que la clozapine, l'olanzapine.

En cas de surdosage, de somnolence, de crises d'épilepsie, d'allongement de l'intervalle QT et d'expansion du complexe QRS, une hypotension artérielle est possible. Les cas d'issue fatale en cas de surdosage de rispéridone sont décrits.

L'avantage incontestable du médicament - la présence de formes liquides et à dissolution rapide (sublinguale), dont l'utilisation accélère la réception du médicament dans le corps du patient et facilite le contrôle de son ingestion. Il existe également une forme prolongée du médicament - une poudre pour la préparation d'une suspension pour injection intramusculaire (constapperpiperidone dans les microsphères). Il est recommandé pour le traitement de soutien des patients schizophrènes, en particulier pour les patients ayant une mauvaise observance. Il est nécessaire de prendre en compte le fait qu'il faut environ trois semaines pour entrer dans la circulation sanguine, ainsi en commençant la constiperspéridone, le patient devrait en outre prendre la forme orale de risperidone pendant au moins 3 semaines après la première injection.

Olanzapine

Par action pharmacologique similaire à la clozapine comme profil de récepteur de pleyomorfnym a une affinité significative pour la serotonine, muscariniques, a1-adrénergiques, les récepteurs de l'histamine. L'activité thérapeutique de l'olanzapine présente des similitudes avec l'efficacité de la clozapine et de la rispéridone sur l'impact sur les symptômes positifs, négatifs et dépressifs de la schizophrénie. Toutefois, les données ont été obtenues sur la plus grande efficacité de l'olanzapine par rapport aux autres antipsychotiques atypiques chez les patients présentant un premier épisode psychotique et la correction des performances cognitives. Notez qu'au début du traitement par la forme de comprimés du médicament peut dezingibiruyuschego apparition rapide de l'effet d'une agitation et d'anxiété. Par conséquent, dans le traitement des crises accompagnées d'une agitation psychomotrice sévère, l'utilisation de la forme injectable du médicament est indiquée.

Olanzapine causent rarement des troubles extrapyramidaux ou dyskinésie tardive, et les effets secondaires les plus fréquents en cas d'utilisation - troubles métaboliques et le gain de poids. Il a été constaté que chez les patients recevant olanzapine fréquemment le taux de cholestérol a augmenté, les lipides plasmatiques et il y a une prédisposition à diabète de type 2, mais des effets similaires se produisent avec une fréquence égale chez les patients traités par olanzapine et clozapine. Cependant, les données obtenues que l'augmentation de la masse corporelle est en corrélation avec la réponse positive à la réception de l'olanzapine (c.-à-sert un facteur prédictif important du traitement), et se transforme en obésité - seulement 20-30% des patients qui ont marqué le surpoids en traitement.

En cas de surdosage, un effet sédatif, une action cholinolytique toxique, des crises d'épilepsie, une hypotension artérielle sont possibles. À ce jour, il n'y a aucune preuve convaincante pour évaluer le risque de décès si une surdose de la drogue.

Quetieapin

Se référer aux composés de dibenzothiazépine. Son profil de récepteur est similaire à bien des égards à celui de la clozapine. Le niveau de liaison de la quétiapine aux récepteurs D2 est faible (moins de 50%) et à court terme même lorsque des doses élevées sont utilisées. Le médicament est efficace pour le traitement des symptômes positifs, négatifs et généraux de la schizophrénie. Il y a des données sur l'application réussie dans les deux cas de haute résistance à la thérapeutique, et améliorer les paramètres du fonctionnement cognitif des patients, ce qui donne le droit de le recommander comme antipsychotique de la première ligne pour le traitement d'entretien de la schizophrénie. Enfin, la quétiapine a un effet activateur modérément antidépresseur. Par conséquent, il est indiqué dans la thérapie des attaques dépressives-dépressives et des troubles du cercle senesto-hypochondriacal.

L'activité thymotrope élevée établie de la quétiapine explique le fait qu'il est enregistré comme un remède pour le soulagement et la prévention secondaire des désordres dépressifs. Pour le traitement des épisodes maniaques dans le cadre des troubles bipolaires de type I et II, la quétiapine est utilisée comme agent supplémentaire. L'absence de formes d'injection limite quelque peu son utilisation chez les patients présentant un comportement d'excitation et agressif.

La quétiapine a une assez bonne tolérance, elle ne provoque pratiquement pas de syndromes extrapyramidaux, sauf lorsque les doses maximales sont utilisées. La quétiapine ne provoque pas d'hyperprolactinémie, moins souvent que l'olanzapine et la clozapine, entraîne une augmentation du poids corporel et une altération de la tolérance au glucose.

Ziprasidon

A un profil unique d'activité du récepteur. Étant un antagoniste puissant des récepteurs 5HT2a et des récepteurs D2, il est également un inhibiteur actif de la recapture de la sérotonine et de la norépinéphrine. Des études cliniques ont démontré une supériorité significative de l'effet de la ziprasidone sur les symptômes psychotiques et les manifestations d'agression par rapport à l'halopéridol. Aussi, des données sur l'effet positif de la ziprasidone sur les fonctions cognitives des patients schizophrènes, ainsi que sur les symptômes affectifs comorbides, indicateurs de fonctionnement social ont été obtenues. La ziprasidone est habituellement bien tolérée et cause extrêmement rarement des syndromes extrapyramidaux, un gain de poids et des troubles métaboliques. Souvent, il y a une extension de l'intervalle QT au-dessus de 460 ms, donc les patients recevant ce médicament, il est conseillé de réaliser une étude ECG avant la nomination du médicament, et de surveiller la surveillance pendant le traitement. Une attention particulière doit être accordée au traitement concomitant (médicaments antiarythmiques), qui peut aggraver l'allongement de l'intervalle QT et entraîner une arythmie cardiaque, une fibrillation ventriculaire.

Sertindole

Se référer aux dérivés du phénylindole. Il a un antagonisme fonctionnel élevé vis-à-vis des récepteurs D2-, de la sérotonine (en particulier des récepteurs 5-HT2a) et des récepteurs a1-adrénergiques. Selon des études électro-chimiques, sertindole inhibe sélectivement les récepteurs de la dopamine dans la région segmentaire ventrale. Cette sélectivité, selon toute vraisemblance, présente un faible risque de syndromes extrapyramidaux et d'hyperprolactinémie lorsque le médicament est utilisé. Les résultats d'études comparatives ont montré que le sertindole est comparable à l'halopéridol en termes d'activité antipsychotique. Le médicament a un effet désinhibiteur prononcé chez les patients présentant des symptômes négatifs et dépressifs, ce qui dépasse l'effet similaire de rispolept. Il existe également des données confirmant l'efficacité du sertindole pour la correction des troubles cognitifs chez les patients atteints de schizophrénie. Le sertindole, en règle générale, est bien toléré par les patients, provoque rarement une sédation et est donc recommandé comme médicament de substitution pour l'apparition d'effets secondaires pendant le traitement avec d'autres antipsychotiques modernes.

Parmi les effets secondaires graves noté la capacité du médicament à allonger l'intervalle de Q-T, ce qui peut conduire à une arythmie cardiaque. Lors de l'analyse de la recherche post-marketing, il est apparu que le profil cardiologique du sertindole ne diffère pas de celui des autres antipsychotiques de la nouvelle génération.

Aripiprazole

A comparable avec d'autres agents atypiques activité antipsychotique, mais il a un plus grand impact sur les paramètres du fonctionnement cognitif des patients schizophrènes. L'action pharmacologique unique du médicament, agoniste partiel des récepteurs D2, précitée, permet de réduire le risque de syndromes extrapyramidaux et d'hyperprolactinémie lors de son utilisation.

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Amisulpride

Ils se réfèrent à la classe des benzamides substitués. Le médicament se lie de façon sélective au sous-type D2 et D3-récepteurs dopaminergiques n'a pas d'affinité pour les sous-types D1-, D4- et D5-, ainsi que la sérotonine, l'histamine H1 et les récepteurs adrénergiques a1-cholinergiques. Lorsqu'il est utilisé à fortes doses, il bloque les récepteurs postsynaptiques D2. À faible dose, il apparaît en raison de l'effet dezingibiruyuschy blocage présynaptique de D2-, D3-récepteur et par conséquent son utilisation est également efficace dans le traitement des symptômes négatifs, bien qu'il soit - combinés antagoniste des récepteurs D2 et des récepteurs de la sérotonine. Les résultats d'un certain nombre d'études indiquent une activité antipsychotique prononcée du médicament lors de l'utilisation de fortes doses, ce qui est supérieur aux médicaments traditionnels.

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Les effets secondaires de la thérapie antipsychotique

Le tableau montre les principaux effets secondaires de la thérapie avec des antipsychotiques atypiques.

Le médicament	Syndromes extra-pyramidaux	Trouble de la conductivité sur l'ECG	Troubles métaboliques (gain de poids, augmentation du glucose, du cholestérol, des triglycérides dans le sang)
Clozapine	.	++		++	++ -
Risperidone	++	+/-	++	+/-
Olanzapine	+	+/-	+++	++	+++
Quetieapin		+/-	+	+/-	---
Ziprasidon	+	++	+/-	+/-	+/-
Sertindole		++	-	+/-	-
Ariliprazole	-	---	+/-	-	-
Amisulpride	++				+/-

Note: Gravité des effets secondaires: "+++" - haut: "++" - moyen; "+" - faible; "+/-" - douteux; "-" - est absent.

Syndromes extrapyramidaux

L'une des principales caractéristiques des antipsychotiques atypiques, contrairement aux antipsychotiques traditionnels, est leur faible capacité à provoquer des syndromes extrapyramidaux, ce qui constitue une percée dans le soutien de la pharmacothérapie de la schizophrénie. Cependant, comme il ressort des données du tableau, lors de l'utilisation de certains médicaments de cette série (rispéridone, amisulpride), de tels symptômes peuvent survenir, ce qui nécessite une attention particulière lorsqu'ils sont assignés.

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Troubles de l'ECG

La possibilité de développer des effets secondaires cardiologiques est un problème sérieux lors de l'utilisation de certains antipsychotiques modernes en thérapie. Dans ces cas, il s'agit d'une extension de l'intervalle Q-T, qui peut mener à l'arythmie. La rupture de la conduction, en particulier la prolongation de l'intervalle Q-T, est le plus souvent observée avec la clozapine, le sertindole, la ziprasidone. Pathologie concomitante sous la forme de la bradycardie, le blocage auriculo-ventriculaire, l'hypothyroïdie peut contribuer à l'apparition de cette complication dans le traitement des médicaments ci-dessus. Actuellement, la surveillance de l'ECG est recommandée environ tous les 3 mois chez les patients recevant un traitement d'entretien avec des antipsychotiques atypiques.

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Troubles endocriniens

À l'heure actuelle, la plus grande préoccupation est la capacité des antipsychotiques atypiques à provoquer un gain de poids. L'augmentation du poids corporel, du glucose, des triglycérides dans le sang peut entraîner des troubles métaboliques et le développement du diabète de type 2. Une surveillance particulièrement attentive et hebdomadaire des paramètres biochimiques pendant le traitement par la clozapine et l'olanzapine est nécessaire. Selon J. Geddes et al. (2000), R.V. Jones, PF Buckley (2006), il devrait être reconnu souhaitable de procéder à un examen approfondi des patients avant de les prescrire à une génération moderne antipsychotique particulière, car on sait que les anomalies métaboliques sont plus fréquents chez les patients ayant des antécédents familiaux, le surpoids, le spectre des lipides et l'hyperglycémie avant traitement. L'algorithme de surveillance proposé par P. V. Jones, PF Buckley (2006), comprend plusieurs éléments.

• La collecte de l'anamnèse et les facteurs familiaux en ce qui concerne le risque de troubles métaboliques.
• Enregistrement de l'indice de masse corporelle, de l'ECG, de la pression artérielle et du pouls avant le traitement.
• Collecte de données de laboratoire (glucose, spectre lipidique, cholestérol) avant le début du traitement.
• Surveillance régulière de l'indice de masse corporelle, signes vitaux pendant le traitement.
• Contrôle des données de laboratoire pendant le traitement.

L'apparition de l'hyperprolactinémie dans le traitement antipsychotique est due au blocage central des récepteurs de la dopamine dans l'hypothalamus, qui conduit à la libération de prolactine dans le lobe antérieur de l'hypophyse. L'hyperprolactinémie la plus courante survient lorsqu'elle est traitée par l'olanzapine, la rispéridone et l'amisulpride.

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Agranulocytose

Une autre complication grave de la thérapie antipsychotique. Il peut être observé avec la clozapine et l'olanzapine. Selon J. Geddes et al. (2000), il a été diagnostiqué au cours des 3 premiers mois chez 1 à 2% des patients prenant ces médicaments. À cet égard, recommander un test sanguin hebdomadaire chez les patients prenant ces médicaments au cours des 18 premières semaines de traitement et de surveillance mensuelle à l'avenir. Il a été montré que lorsque la dose des neuroleptiques ci-dessus diminuait, le test sanguin clinique redevient normal. En même temps, il faut reconnaître qu'il n'existe actuellement aucune stratégie claire pour les patients qui subissent les effets secondaires associés à un trouble métabolique. Le plus souvent remplacer un antipsychotique atypique sur un autre. Un autre domaine prometteur devrait être la nomination d'une thérapie corrective spéciale, en particulier l'utilisation de la bromocriptine médicamenteuse pour la correction de l'hyperprolactinémie. Idéal devrait être considéré comme une situation dans laquelle un patient souffrant de ces troubles est guéri avec l'intervention périodique d'internistes, en particulier des endocrinologues, des cardiologues et d'autres spécialistes.

En conclusion, il convient de noter que, conformément aux algorithmes ci-dessus pour la nomination et la surveillance non seulement de l'état mental, mais aussi de l'état physique des patients, les médicaments de seconde génération sont plus sûrs que les neuroleptiques classiques.

Actuellement, un certain nombre d'antipsychotiques sont en cours de développement. La prochaine génération de médicaments sont susceptibles d'avoir un mécanisme d'action différent (par exemple, un profil GABAergique) et sera en mesure d'influencer les diverses manifestations de la schizophrénie, y compris les troubles du déficit réel.

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