Médicaments qui augmentent le potentiel énergétique des cellules

De manière simplifiée, l'état énergétique des cellules (tissus) peut être caractérisé comme le rapport des masses actives du système ATP – ATP/ADP. Il reflète essentiellement l'équilibre actuel entre la dépense énergétique nécessaire au maintien de la viabilité et des fonctions de la cellule et la production d'ATP lors de la phosphorylation du substrat (glycolytique) et oxydative. Cette dernière joue bien sûr un rôle déterminant et dépend entièrement du maintien de la structure fonctionnelle normale des mitochondries (perméabilité ionique des membranes externe et interne, leur charge, organisation et fonctionnement des enzymes de la chaîne respiratoire et phosphorylation de l'ADP, etc.), de l'apport d'oxygène en quantité supérieure au seuil d'utilisation par les mitochondries, de l'apport de substrats d'oxydation et de plusieurs autres facteurs étudiés en détail par les biochimistes. Les perturbations du mécanisme de production d'énergie dans une « cellule de choc » sont ambiguës, tout comme leurs causes. Le rôle principal est indéniablement joué par l'hypoxie, complexe par nature et résultant de troubles de la respiration externe, de la circulation pulmonaire, du transport de l'oxygène dans le sang, de troubles de la circulation systémique, régionale et microcirculatoire, et de l'endotoxémie. Par conséquent, la lutte contre l'hypoxie à différents niveaux de restauration de la cascade d'oxygène, à l'aide de perfusions et de divers agents cardiovasculaires et antithrombotiques, reste le principal moyen de prévention et de traitement. La deuxième cause principale de troubles bioénergétiques, largement secondaire à l'hypoxie, est la lésion des structures membranaires, en particulier des mitochondries, comme nous l'avons vu précédemment.

La perturbation de l'homéostasie énergétique de la cellule et la lésion de ses structures membranaires posent aux pharmacologues le problème du développement de moyens pour protéger la cellule en cas de choc et normaliser son métabolisme énergétique. La « réanimation cellulaire » en cas de traumatisme et de choc est l'une des solutions pour prévenir les états irréversibles. Le développement de cette voie est associé à la mise en œuvre de nouvelles idées et à l'espoir d'une solution satisfaisante au problème de la protection pharmacologique de l'organisme en cas de traumatisme et de choc. Le développement d'antihypoxants, médicaments capables de réduire ou d'éliminer les effets du manque d'oxygène, pourrait constituer une approche prometteuse et jouer un rôle clé dans la « réanimation métabolique de la cellule » en cas de choc.

L'amélioration du statut énergétique de la cellule peut être obtenue soit en réduisant la dépense d'ATP pour une tâche spécifique (par exemple, fortes doses de barbituriques en cas d'ischémie cérébrale, bêta-adrénolytiques ou inhibiteurs calciques en cas d'ischémie myocardique), soit en optimisant l'utilisation de l'oxygène déficient par les mitochondries et la cellule dans son ensemble et en augmentant la production d'ATP pendant la glycolyse, et enfin, en reconstituant le pool intracellulaire d'ATP par des composés hautement énergétiques apportés de l'extérieur. Les médicaments qui augmentent le potentiel énergétique de la cellule, d'une manière ou d'une autre, peuvent être classés en quatre groupes pour la prévention et le traitement du choc:

1. antihypoxants du groupe gutimin (ils sont unis par des propriétés protectrices communes, des mécanismes d'action établis ou postulés);
2. composés exogènes à haute énergie;
3. substrats d'oxydation, enzymes et coenzymes de la chaîne respiratoire;
4. médicaments d’autres groupes pharmacologiques.

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Substrats d'oxydation, enzymes et coenzymes de la chaîne respiratoire

La libération massive de catécholamines en cas de choc s'accompagne d'une diminution de la tolérance au glucose, causée non seulement par la glycogénolyse, mais aussi, surtout en phase initiale, par une baisse du taux d'insuline due à la stimulation des récepteurs alpha des lymphocytes B pancréatiques. Par conséquent, la régulation pharmacologique du métabolisme cellulaire en cas de choc et d'ischémie devrait permettre d'améliorer l'apport de glucose aux cellules et son intégration dans le métabolisme énergétique. Un exemple d'une telle approche thérapeutique est l'effet ciblé d'une solution repolarisante (glucose + insuline + potassium) sur le métabolisme myocardique, faisant passer le métabolisme myocardique de l'oxydation des acides gras à un glucose énergétiquement plus favorable. Cette association est utilisée avec succès pour traiter le choc en cas d'infarctus du myocarde et d'insuffisance cardiovasculaire d'autres étiologies. L'utilisation d'une solution repolarisante en cas d'infarctus du myocarde stimule l'absorption du glucose par le cœur, inhibe l'oxydation des acides gras non saturés, favorise la pénétration du potassium dans les myocardiocytes, et stimule la phosphorylation oxydative et la synthèse d'ATP. La gutimine a un effet similaire en présence d'insuline, mais pas de glucose.

En conditions anaérobies, outre la glycolyse, la synthèse d'ATP est possible par inversion des réactions dans la partie dicarboxylique du cycle de l'acide tricarboxylique pour former du succinate comme produit final. Dans ce cas, lors de la réduction du fumarate en succinate, du NAD oxydé se forme en plus de l'ATP, mais l'acidose, l'accumulation de succinate et le déficit en hexoses limitent cette réaction. Les tentatives d'utilisation d'hexoses phosphorylés de type ester de Cori (glucose-1-phosphate, fructose-1,6-diphosphate) en clinique se sont avérées peu concluantes.

L'une des raisons de la privation de substrat en état de choc est l'apparition d'un blocage de l'entrée du pyruvate dans le cycle de l'acide tricarboxylique. Par conséquent, l'utilisation de substrats du cycle de l'acide tricarboxylique, principalement le succinate et le fumarate, peut être un moyen d'augmenter le potentiel énergétique de la cellule. L'utilisation du succinate dans diverses formes de privation d'oxygène est théoriquement bien étayée par MN Kondrashova et al. (1973). Lors de cette privation, la cellule utilise principalement l'acide succinique, car son oxydation n'est pas associée au NAD+. C'est l'avantage incontestable du succinate par rapport aux substrats dépendants du NAD+ (par exemple, l'alpha-cétoglutarate). La réaction d'oxydation du succinate en fumarate dans la cellule constitue une sorte d'« entrée latérale » dans la chaîne respiratoire et ne dépend pas de la compétition avec d'autres substrats pour le NAD+. La formation de succinate est également possible dans le cycle de Robertson, dont les métabolites intermédiaires sont le GABA, le GHB et le semialdéhyde succinique. L'effet antihypoxique de l'oxybutyrate de sodium est également associé à la stimulation de la formation de succinate. L'inclusion de succinate et de fumarate dans les formulations de solutions plasmatiques antichoc permet d'augmenter significativement leurs effets hémodynamiques et thérapeutiques en cas de choc hémorragique et de brûlure.

La perturbation du transport d'électrons le long de la chaîne respiratoire en cas de choc nécessite d'urgence l'utilisation d'agents agissant sélectivement sur les processus d'oxydoréduction cellulaire. On peut supposer que l'utilisation d'antihypoxants dotés de propriétés acceptrices d'électrons, tels que le cytochrome C, transporteur d'électrons naturel, ou de transporteurs synthétiques, permettra, dans une certaine mesure, de compenser le déficit de l'accepteur final d'électrons, l'oxygène, et de restaurer partiellement la phosphorylation oxydative. Dans ce cas, plusieurs objectifs sont poursuivis: « suppression » d'électrons des maillons intermédiaires de la chaîne respiratoire et oxydation des nucléotides pyridiniques dans le cytosol; prévention de l'accumulation de fortes concentrations de lactate et inhibition de la glycolyse; création de conditions pour des réactions supplémentaires, en plus de la glycolyse, de phosphorylation du substrat fournissant de l'ATP.

Les préparations capables de former des systèmes redox artificiels doivent répondre aux exigences suivantes:

1. avoir un potentiel redox optimal;
2. avoir une accessibilité conformationnelle pour l’interaction avec les enzymes respiratoires;
3. ont la capacité d'effectuer un transfert d'un ou de deux électrons.

De telles propriétés se retrouvent dans certaines orthobenzoquinones et 1,4-naphtoquinones.

Ainsi, l'anilo-méthyl-ortho-benzoquinone, un représentant des ortho-benzoquinones, est capable d'interagir à la fois avec le fonds mitochondrial de nucléotides pyridiniques et avec le NAD et le NADH exogènes. Il a été démontré que ce médicament possède la capacité de transférer des électrons de la coenzyme Q ou de la méthadone réductase non seulement au cytochrome C, mais aussi directement à l'oxygène. La capacité des benzoquinones à réaliser l'oxydation extramitochondriale du NADH formé lors de la glycolyse empêche l'accumulation de fortes concentrations de lactate et son inhibition de la glycolyse. Les caractéristiques positives des transporteurs d'électrons artificiels incluent leur capacité à inhiber la production de lactate, plus prononcée que dans les médicaments du groupe des glucomanes, et à augmenter le pH cellulaire. De plus, les dérivés des orthobenzoquinones sont capables d'établir des connexions fonctionnelles entre les complexes de la chaîne respiratoire, y compris les points de conjugaison, tout en assurant des fonctions de navette, similaires à celles de l'ubiquinone.

L'ubiquinone, ou coenzyme Q, est une quinone liposoluble structurellement associée à la membrane mitochondriale interne. Elle joue un rôle de collecteur dans la cellule, collectant les équivalents réduits non seulement de la NADH déshydrogénase, mais aussi d'autres déshydrogénases flavine-dépendantes. L'utilisation d'ubiquinone endogène dans une expérience sur l'ischémie myocardique aiguë a réduit la taille de la zone d'infarctus du myocarde, diminué la teneur en lactate dans le sang et l'activité de la créatine kinase sérique et de la lactate déshydrogénase. L'ubiquinone a atténué la diminution des réserves de CPK et de LDH dans la zone ischémique du myocarde, ainsi que la teneur en phosphocrettine du myocarde. Un effet positif de l'ubiquinone a été observé dans l'ischémie hépatique.

Antihypoxants du groupe des gutimines

Le mécanisme d'action antihypoxique des médicaments de ce groupe est polyvalent et n'a pas été élucidé au niveau moléculaire. De nombreuses études expérimentales et un nombre plus restreint d'études cliniques ont démontré l'efficacité relativement élevée de ces médicaments de manière phénoménologique. Dans ce groupe, l'action protectrice de la gutimine et de l'amtizol en cas de choc, d'ischémie myocardique et cérébrale, d'hypoxie rénale, hépatique et intra-utérine du fœtus a été mieux étudiée que d'autres. La gutimine et ses analogues réduisent la demande en oxygène des tissus. Cette réduction est facilement réversible et résulte d'une utilisation économique de l'oxygène plutôt que d'une diminution de l'activité fonctionnelle des organes.

En état de choc, comme on le sait, l'accumulation de produits de la glycolyse (principalement du lactate), associée à un déficit en substrats d'oxydation et à une augmentation de la réduction des nucléotides pyridiniques, limite l'intensité de la glycolyse en inhibant l'activité de la lactate déshydrogénase. Dans ces conditions, il est possible d'obtenir le transfert de la glycolyse vers la voie de l'alactate, soit en mobilisant la gluconéogenèse, soit en inversant le cycle de Krebs vers l'oxydation du pyruvate plutôt que des acides gras. L'utilisation de la gutimine et de ses analogues permet principalement la mise en œuvre de la première approche pharmacologique. Les médicaments de ce groupe augmentent le transport du glucose dans les cellules en état d'hypoxie, activent la glycolyse dans le cerveau, le cœur, le foie et l'intestin grêle. Parallèlement, ils réduisent l'accumulation de lactate dans les organes et la profondeur de l'acidose métabolique. Lorsque le foie et les reins sont suffisamment oxygénés, les médicaments du groupe de la gutimine stimulent la gluconéogenèse et inhibent la lipolyse induite par les catécholamines et l'ACTH.

La gutimine et ses analogues stabilisent les membranes biologiques, préservant leur potentiel électrique et leur résistance osmotique, et réduisent la libération de plusieurs enzymes cellulaires (LDH, CPK, transférases, phosphatases, cathepsine). L'une des manifestations les plus significatives de l'effet protecteur des antihypoxants du groupe de la gutimine sur les structures membranaires est la préservation de l'intégrité structurelle et de l'activité fonctionnelle des mitochondries en cas de manque d'oxygène. La gutimine prévient la perturbation du transport du calcium par les membranes mitochondriales, favorisant ainsi le maintien de la conjugaison et de la phosphorylation.

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Composés exogènes à haute énergie

De nombreuses tentatives ont été faites pour utiliser l'administration parentérale d'ATP afin de réguler les processus métaboliques cellulaires lors d'un choc ou d'une ischémie. Il est illusoire d'espérer une contribution énergétique significative de l'ATP exogène à l'énergie cellulaire, car celui-ci est rapidement hydrolysé lors de l'administration du médicament dans le lit vasculaire. L'incorporation d'ATP dans des liposomes a permis de prolonger l'action du médicament et d'accroître son activité antihypoxique.

De nombreuses études sont consacrées à l'utilisation du complexe ATP-M5C12 dans diverses formes de « crise énergétique » cellulaire aiguë: choc hémorragique et brûlures graves, septicémie et péritonite, choc endotoxinique et lésions hépatiques ischémiques. Il a été démontré de manière convaincante qu'en cas de choc et d'ischémie de divers organes (cœur, foie, reins), l'ATP-M5C12 normalise l'homéostasie énergétique et les fonctions cellulaires, corrigeant les troubles métaboliques et stimulant la synthèse endogène d'ATP. Cependant, il n'existe aucune information sur son utilisation clinique. Le mécanisme d'action de l'ATP-M5C12 au niveau cellulaire n'est pas entièrement élucidé. On sait que dans le cytoplasme, caractérisé par une teneur élevée en ions Mg2+, l'ATP et l'ADP sont présents principalement sous forme de complexes avec le magnésium: M5-ATP2~ et MgADP~. Dans de nombreuses réactions enzymatiques où l'ATP intervient comme donneur de groupe phosphate, la forme active de l'ATP est précisément son complexe avec le magnésium, M5ATP2~. On peut donc supposer que le complexe exogène ATP-M5C12 est capable d'atteindre la cellule.

Un autre représentant des phosphates à haute énergie, la phosphocréatine (néoton), est utilisée avec succès à des fins thérapeutiques dans l'ischémie myocardique. L'effet protecteur de la phosphocréatine dans l'ischémie myocardique est dû à son accumulation par le myocarde, à la préservation du pool d'adénine nucléotides et à la stabilisation des membranes cellulaires. On pense qu'une diminution des lésions du sarcolemme des cardiomyocytes et une moindre hydrolyse des adénine nucléotides dans le myocarde ischémique après l'administration de phosphocréatine seraient associées à l'inhibition de l'activité de la 5-nucléotidase et de la phosphatase. La phosphocréatine provoque également des effets similaires dans l'ischémie myocardique.

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Médicaments d'autres groupes pharmacologiques

L’ousibutyrate de sodium et le piracétam doivent être inclus dans ce groupe de médicaments.

L'oxybutyrate de sodium (acide gamma-hydroxybutyrique, GHB) possède une activité antihypoxique prononcée et augmente la résistance de l'organisme, notamment des tissus du cerveau, du cœur et de la rétine, au manque d'oxygène. Il possède également un effet antichoc en cas de blessures graves et de pertes sanguines. Son spectre d'effets sur le métabolisme cellulaire est très large.

L'effet régulateur du GHB sur le métabolisme cellulaire s'obtient en activant la respiration mitochondriale contrôlée et en augmentant le taux de phosphorylation. Ce médicament est capable d'activer la cytochrome oxydase, de protéger le pool d'ATP extramitochondrial de l'hydrolyse par l'ATPase et d'inhiber l'accumulation de lactate dans les tissus. Le mécanisme de l'effet antihypoxique du GHB ne se limite pas à la stimulation du métabolisme oxydatif. Le GHB et son produit de réduction, le semialdéhyde succinique, préviennent le développement des troubles du métabolisme de l'azote caractéristiques de l'hypoxie, préviennent l'accumulation d'ammoniac et d'alanine dans les tissus cérébraux et cardiaques et augmentent la concentration de glutamate.

Le piracétam (nootropil) est une forme cyclique du GABA, mais ses propriétés pharmacologiques ne sont pas associées à un effet sur les récepteurs GABA. Ce médicament stimule les processus d'oxydoréduction dans le cerveau et augmente sa résistance à l'hypoxie. L'expérience acquise lors d'expériences et d'études cliniques sur l'ischémie cérébrale indique que le meilleur effet est observé lors d'une utilisation précoce en association avec des inhibiteurs de protéase (trasylol ou godox).