Des médicaments qui augmentent le potentiel énergétique des cellules

Sous une forme simplifiée, l'état énergétique des cellules (tissus) peut être caractérisé comme le rapport des masses effectives du système ATP-ATP / ADP. En substance, il reflète l'équilibre entre la consommation de courant d'alimentation pour maintenir la viabilité et la fonction cellulaire et la production d'ATP dans le substrat (glycolyse) et la phosphorylation oxydative. Jeu dernier, bien sûr, le rôle décisif et dépend entièrement sur la préservation de la structure fonctionnelle normale des mitochondries (perméabilité ionique des membranes externes et internes, leur emplacement de commande de charge et le fonctionnement des enzymes de la chaîne respiratoire et la phosphorylation de l'ADP, etc.) d'oxygène dans une quantité dépassant le seuil en utilisant mitochondrie, de la fourniture de substrats d'oxydation et un certain nombre d'autres causes qui sont considérées en détail par les biochimistes. Les perturbations du mécanisme de production d'énergie dans la «cellule de choc» sont ambiguës, de même que les causes qui les provoquent. Sans aucun doute, le rôle de premier plan joué par la complexité de l'hypoxie due à une détresse respiratoire, la circulation sanguine dans les poumons, l'oxygène du sang, des troubles systémiques, la circulation régionale et la microcirculation, endotoxémie. Par conséquent, le contrôle de l'hypoxie à différents niveaux de l'étape de récupération d'oxygène via un traitement par perfusion de divers médicaments cardiovasculaires et thrombotiques reste un moyen majeur pour la prévention et le traitement. La deuxième raison de l'importance des troubles de la bioénergie en grande partie secondaire à l'hypoxie - structures de membranes endommagées, dans les mitochondries particulier, ont été examinés ci-dessus.

La violation de l'homéostasie énergétique de la cellule et l'endommagement de ses structures membranaires imposent aux pharmacologues de développer des moyens qui protègent la cellule en état de choc et normalisent son métabolisme énergétique. La «réanimation au niveau cellulaire» dans les traumatismes et les chocs est l'un des moyens de résoudre le problème de la prévention des maladies irréversibles. Avec le développement de cette direction, la mise en œuvre de nouvelles idées et les espoirs pour une solution satisfaisante du problème de la protection pharmacologique de l'organisme dans le traumatisme et le choc sont associés. Le développement d'antihypoxants, médicaments capables de réduire ou d'éliminer les effets de la privation d'oxygène, peut devenir l'une de ces approches prometteuses et jouer un rôle clé dans la «réanimation» de la cellule en état de choc.

Statut énergétique de la cellule améliorée peut être obtenue soit en abaissant le coût de l'ATP pour effectuer l'opération spécifique (par exemple, des doses élevées de barbiturates dans l'ischémie cérébrale, les bêta-adrénolytiques ou des antagonistes du calcium dans l'ischémie du myocarde) ou en optimisant l'utilisation des mitochondries d'oxygène rares et la cellule dans son ensemble et d'améliorer la production d'ATP pendant la glycolyse, et enfin, du fait de reconstituer les fonds de l'ATP intracellulaire administré à l'extérieur avec des composés à haute énergie. Les médicaments qui augmentent d'une manière ou d'une autre le potentiel énergétique de la cellule peuvent être divisés en quatre catégories de prévention et de thérapie du choc:

1. antihypoxants du groupe guatimine (ils sont unis par la banalité des propriétés protectrices, mécanismes d'action établis ou postulés);
2. composés exogènes à haute énergie;
3. les substrats d'oxydation, les enzymes et les coenzymes de la chaîne respiratoire;
4. préparations d'autres groupes pharmacologiques.

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Substrats d'oxydation, enzymes et coenzymes de la chaîne respiratoire

La libération massive de catécholamines en état de choc accompagné d'une diminution de la tolérance au glucose de l'organisme, qui est provoqué non seulement la glycogénolyse, mais aussi, en particulier dans la phase initiale du choc, une diminution de la teneur en insuline en raison de la stimulation des récepteurs alpha des cellules B pancréatiques. Par conséquent, la régulation pharmacologique du métabolisme dans la cellule au cours du choc et de l'ischémie devrait fournir une meilleure prestation de glucose à la cellule et son incorporation dans le métabolisme énergétique. A titre d'exemple de cette approche thérapeutique est l'effet directionnel sur le métabolisme du myocarde « solution repolyarizuyuschego » (glucose + insuline + potassium), la commutation du métabolisme du myocarde à l'oxydation des acides gras en glucose énergétiquement plus favorable. Cette association est utilisée avec succès pour traiter les chocs avec infarctus du myocarde et avec insuffisance cardio-vasculaire d'une autre étiologie. L'utilisation de la « solution de repolyarizuyuschego » coeurs d'infarctus du myocarde a stimulé l'absorption de glucose, NEFA inhibe l'oxydation contribue priniknoveniyu de potassium dans myocardiocytes, stimule la phosphorylation oxydative et la synthèse d'ATP. Un effet similaire en présence d'insuline, mais pas de glucose, est exercé par la guatimine.

Dans des conditions anaérobies, en plus de la glycolyse, la synthèse de l'ATP est possible lorsque les réactions sont inversées dans la partie dicarboxylique du cycle de l'acide tricarboxylique, avec la formation du succinate comme produit final. De plus, lors de la réduction du fumarate en succinate, en plus de l'ATP, le NAD oxydé se forme, cependant, l'acidose, l'accumulation de succinate et la déficience en hexose limitent cette réaction. Les tentatives d'utilisation d'hexoses phosphorylés tels que l'éther de Coryi (glucose-1-phosphate, fructose-1,6-diphosphate) en clinique se sont révélées pratiquement infructueuses.

Une des raisons de la privation de substrat en choc est l'émergence d'une sorte de bloc sur la voie du pyruvate entrant dans le cycle des acides tricarboxyliques. Par conséquent, l'une des façons d'augmenter le potentiel énergétique de la cellule peut être l'utilisation de substrats du cycle des acides tricarboxyliques et, en premier lieu, du succinate et du fumarate. L'utilisation du succinate pour diverses formes de privation d'oxygène est théoriquement bien fondée par MN Kondrashova et ses co-auteurs. (1973). Dans l'absence d'oxygène, la cellule utilise principalement de l'acide succinique, puisque son oxydation n'est pas liée à NAD +. C'est l'avantage incontestable du succinate dans les substrats dépendants du NAD (par exemple, l'alpha-cétoglutarate). La réaction d'oxydation dans la cellule de succinate en fumarate est, en quelque sorte, une "entrée latérale" dans la chaîne respiratoire et ne dépend pas de la compétition avec d'autres substrats pour le NAD +. La formation de succinate est également possible dans le cycle de Robertson, dont les métabolites intermédiaires sont le GABA, le GHB et le demi-aldéhyde ambré. La stimulation de la formation de succinate est également associée à l'effet antihypoxique de l'oxybutyrate de sodium. L'inclusion de solutions de succédanage de plasma et de fumarate antishock dans les formulations permet d'augmenter significativement leurs effets hémodynamiques et leur effet thérapeutique avec le choc hémorragique et le choc de brûlure.

La perturbation du choc du transport d'électrons le long de la chaîne respiratoire dicte fortement le besoin d'utiliser des médicaments qui affectent sélectivement les processus d'oxydo-réduction dans la cellule. On pense que l'utilisation des propriétés antigipoksantov elektronaktseptornymi avec porteur d'électrons de type naturel cytochrome c ou des supports synthétiques, permettent, dans une certaine mesure, compenser l'absence de l'accepteur d'électrons final - récupérer partiellement l'oxygène et de la phosphorylation oxydative. Dans ce but spécifique poursuivi: « retrait » des électrons à partir des intermédiaires de la chaîne respiratoire et l'oxydation des nucleotides de la pyridine dans le cytosol; Avertissement accumulation de concentrations élevées de lactate et de l'inhibition de la glycolyse, de créer des conditions de plus en plus de la glycolyse, les réactions de phosphorylation de substrat fournissant de l'ATP.

Les préparations susceptibles de former des systèmes redox artificiels doivent répondre aux exigences suivantes:

1. avoir un potentiel redox optimal;
2. avoir une accessibilité conformationnelle pour l'interaction avec les enzymes respiratoires;
3. avoir la capacité d'effectuer à la fois le transfert d'un ou deux électrons.

De telles propriétés sont présentes dans certaines orthobenzoquinones et 1,4-naphtoquinones.

Ainsi, un représentant ortho-benzoquinones anilo-méthyl-ortho-benzoquinone est capable de réagir à la fois avec la caisse de pyridine nucleotide mitochondriale NAD et NADH et exogène. On a découvert que ce médicament avait la capacité de transférer des électrons de la coenzyme Q ou de la méthadione réductase non seulement au cytochrome C, mais aussi directement à l'oxygène. La capacité des benzoquinones à effectuer l'oxydation extra-mitochondriale du NADH formé pendant le glycolip empêche l'accumulation de fortes concentrations de lactate et l'inhibition de la glycolyse. Les caractéristiques positives des transporteurs d'électrons artificiels sont leur capacité à inhiber la production de lactate, qui sont plus prononcés que ceux du groupe guatimine, et à augmenter le pH des cellules. Parallèlement à cela, les dérivés d'orthobenzoquinones sont capables d'effectuer des connexions fonctionnelles entre les complexes de la chaîne respiratoire, y compris les points de conjugaison, tout en effectuant des "fonctions de navette", de même que l'ubiquinone.

Ubiquinone ou coenzyme Q est une matière grasse soluble quinone, structurellement liée à la membrane interne des mitochondries, remplit une fonction de collecte dans une cellule, la collecte des équivalents récupérés non seulement de la NADH déshydrogénase, mais aussi sur d'autres déshydrogénases flavinzavisimyh. L'utilisation d'ubiquinone endogène dans une expérience au cours de l'ischémie myocardique aiguë a réduit la taille de l'infarctus du myocarde a diminué zone de lactate dans le sang et l'activité de la créatine kinase dans le sérum et lakgatdegidrogenazy. Ubiquinone « adouci » dans la zone d'épuisement du stock CK myocarde ischémique et la LDH et le fosfokreltina contenu dans le myocarde. L'effet positif de l'ubiquinone a été noté dans les cas d'ischémie hépatique.

Antihypoxants du groupe guatimine

Le mécanisme de l'action antihypoxique des préparations de ce groupe est polyvalent et au niveau moléculaire n'est pas réellement élucidé. Dans un grand nombre d'études expérimentales et de moindre envergure, la preuve d'une efficacité plutôt élevée des médicaments est de nature phénoménologique. Dans ce groupe, l'effet protecteur de la guatimine et de l'amtisol est meilleur que d'autres dans le choc, l'ischémie myocardique et cérébrale, les reins, le foie, l'hypoxie fœtale intra-utérine. La gutimine et ses analogues réduisent la demande en oxygène des tissus, et cette réduction est facilement réversible et est obtenue grâce à l'utilisation économique de l'oxygène, et non à une diminution de l'activité fonctionnelle des organes.

Lorsqu'un choc est connu pour accumuler les produits de la glycolyse (principalement le lactate) en combinaison avec un déficit de substrats d'oxydation et d'augmenter l'intensité de la pyridine de réduction limiter la glycolyse inhiber l'activité de la lactate déshydrogénase. Dans ces conditions, la glycolyse peut être convertie en voie alakta soit en mobilisant la gluconéogenèse soit en faisant passer le cycle de Krebs au pyruvate oxydant au lieu des acides gras. L'utilisation de la guatimine et de ses analogues nous permet de réaliser, fondamentalement, la première approche pharmacologique. Les préparations de ce groupe augmentent le transport du glucose vers les cellules dans des conditions hypoxiques, activent la glycolyse dans le cerveau, le coeur, le foie et l'intestin grêle. Dans le même temps, ils réduisent l'accumulation de lactate dans les organes et la profondeur de l'acidose métabolique. Dans des conditions d'apport suffisant de foie et de reins avec de l'oxygène, les médicaments du groupe guimeim stimulent la gluconéogenèse, inhibent la lipolyse induite par les catécholamines et l'ACTH.

Gutimine et ses analogues stabilisés membranes biologiques tout en conservant leur potentiel électrique et la résistance osmotique, réduire le rendement des cellules de certaines enzymes (LDH, CPK, transferases, les phosphatases, la cathepsine). L'une des manifestations les plus significatives de l'effet protecteur des antihypoxants du groupe guatimine sur les structures membranaires est la préservation de l'intégrité structurelle et de l'activité fonctionnelle des mitochondries dans la privation d'oxygène. Le gutimine inhibe la perturbation de la fonction de transport du calcium des membranes mitochondriales, favorisant ainsi le maintien de la conjugaison et de la phosphorylation.

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Composés exogènes à haute énergie

De nombreuses tentatives ont été faites pour utiliser l'administration parenterale d'ATP pour réguler les processus métaboliques dans la cellule pendant le choc et l'ischémie. Le calcul de la contribution énergétique importante de l'ATP exogène à l'énergie de la cellule est faible, car lorsque le médicament est injecté dans le lit vasculaire, il s'hydrolyse rapidement. L'inclusion de l'ATP dans les liposomes a permis de prolonger l'effet du médicament et d'augmenter son activité antihypoxique.

Un grand nombre d'études consacrées à l'utilisation du complexe ATP-M5S12 avec diverses formes de cellules « aiguës krisiza d'énergie »: en état de choc hémorragique et des brûlures graves, la septicémie, la péritonite, le choc endotoxique et une atteinte hépatique ischémique. Concluante prouvé que lorsqu'un choc et une ischémie de divers organes (coeur, foie, reins) de l'ATP-M ^ C ^ normalise l'homéostasie énergétique et la fonction cellulaire, les violations korrigiruya de son métabolisme en stimulant les processus de synthèse de l'ATP endogène, mais des informations sur son application clinique non. Le mécanisme d'action de l'ATP-M5C12 au niveau cellulaire n'est pas complètement clair. Il est connu que dans le cytoplasme, qui est caractérisé par une teneur élevée en ions Mg2 +, ATP et ADP sont présents principalement sous forme de complexes avec le magnésium - M5-ATF2 MgADF ~ ET ~. Dans de nombreuses réactions enzymatiques, dans lequel l'ATP est impliqué en tant que donneur de groupe phosphate, la forme active de l'ATP est précisément son complexe avec le magnésium - M5ATF2 ~. Par conséquent, on peut supposer que le complexe exogène ATP-M5C12 est capable d'atteindre la cellule.

Un autre représentant des phosphates à haute énergie, la phosphocréatine (néoton), est utilisé avec succès à des fins thérapeutiques dans l'ischémie myocardique. L'effet protecteur de la phosphocréatine avec une ischémie myocardique myocarde en raison de son accumulation, la persistance et la stabilisation piscine adeninnukleotidnogo des membranes cellulaires. On croit que les dégâts moins prononcé sarcolemme de cardiomyocytes et hydrolyse moins prononcée de nucléotides adénine dans le myocarde ischémique après l'administration phosphocréatine lié, apparemment avec l'activité d'inhibition et de la phosphatase 5-nucléotidase. Des effets similaires avec l'ischémie myocardique sont causés par la phosphocréatine.

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Préparations d'autres groupes pharmacologiques

Pour ce groupe de médicaments comprennent l'oushibutyrate de sodium et le piracétam.

Hydroxybutyrate de sodium (acide gamma-hydroxybutyrique, GHB) possède une activité antihypoxique prononcée et augmente la résistance de l'organisme, y compris les tissus du cerveau, du cœur et de la rétine à l'hypoxie, et fournit un effet anti-choc quand un traumatisme sévère et la perte de sang. Le spectre de ses effets sur le métabolisme de la cellule est très étendu.

L'effet régulateur du GHB sur le métabolisme cellulaire est réalisé en activant la respiration contrôlée des mitochondries et en augmentant la vitesse de phosphorylation. Dans ce cas, le médicament est capable d'activer la cytochrome oxydase, protéger l'ATP extra-mitochondrial de l'hydrolyse de l'ATP-ase, inhiber l'accumulation dans les tissus de lactate. Le mécanisme de l'effet antihypoxique du GHB ne se limite pas à la stimulation du métabolisme oxydatif. GHB et son produit de réduction - semialdéhyde succinique - empêchent le développement de troubles du métabolisme de l'azote de l'hypoxie caractéristiques, ce qui empêche l'accumulation dans les tissus du cerveau du cœur et de l'ammoniac, de l'alanine, et l'augmentation des concentrations de glutamate.

Pyracetam (nootropil) est une forme cyclique de GABA, cependant ses propriétés pharmacologiques ne sont pas liées à l'effet sur les récepteurs GABA. Le médicament stimule les processus redox dans le cerveau et augmente sa résistance à l'hypoxie. L'expérience de l'utilisation du médicament dans une expérience et dans une clinique avec ischémie cérébrale indique que le meilleur effet est observé avec son application précoce en combinaison avec des inhibiteurs de protéase (trasilol ou gadox).