Déficit en inhibiteurs du C1.

Le déficit en inhibiteur de Cl (C1I) entraîne le développement d'un syndrome clinique caractéristique: l'angio-œdème héréditaire (AOH). La principale manifestation clinique de l'angio-œdème héréditaire est un œdème récurrent, qui peut menacer la vie du patient s'il se développe dans des zones vitales.

Pathogénèse du déficit en inhibiteur de Cl

Le déficit est dû à une mutation du gène de l'inhibiteur de Cl, une sérine protéase qui inactive les composants du complément C1r et Cls, ainsi que le système kallicréine-kinine et les facteurs XI et XII activés de la cascade de coagulation. Bien que l'inhibiteur de C1 ne soit pas un inhibiteur significatif de la plasmine, il est consommé par celle-ci et, en son absence, l'activation de la plasmine est l'un des principaux déclencheurs des épisodes d'œdème. La principale cause d'augmentation de la perméabilité vasculaire dans l'AOH est l'excès de bradykinine, conséquence d'une protéolyse excessive du kininogène de haut poids moléculaire par la kallicréine.

Le déficit congénital en C1I est une maladie autosomique dominante, répartie uniformément selon l'origine ethnique et le sexe, et constitue le plus fréquent des déficits du complément. Trois principaux types de déficits sont distingués chez les patients atteints d'angio-œdème héréditaire: dans 85 % des cas, on observe une diminution ou une absence d'inhibiteur de Cl due à une altération de la transcription; en présence d'une mutation faux-sens dans le centre actif, la concentration d'inhibiteur de Cl peut être normale, voire augmentée, mais la protéine est non fonctionnelle. L'AOH de type III est causé par la présence d'auto-anticorps dirigés contre l'inhibiteur de Cl.

Symptômes d'un déficit en inhibiteur de Cl

Les signes de la maladie chez les patients atteints d'angio-œdème héréditaire s'observent principalement au cours des premières années de vie. Dans la plupart des cas décrits dans la littérature, la maladie se manifeste avant l'âge de 18 ans, bien que certains cas de détection primaire de la maladie soient survenus à 52 ans. Cliniquement, l'angio-œdème héréditaire se caractérise par un œdème de différentes parties du corps. L'œdème survient rapidement, atteint son maximum en 1 à 2 jours et disparaît spontanément en 3 à 4 jours. Il ne s'accompagne généralement pas d'éruption cutanée, de démangeaisons, de décoloration de la peau ni de douleurs. Cependant, un œdème de la paroi intestinale peut se manifester par de fortes douleurs abdominales. De ce fait, les patients présentant ce type d'angio-œdème héréditaire font fréquemment l'objet d'interventions chirurgicales. Chez certains patients, la perte d'appétit, les vomissements et les crampes abdominales sont les seules manifestations cliniques de l'angio-œdème héréditaire, sans œdème sous-cutané. L'œdème du larynx est souvent mortel, surtout chez les jeunes enfants. Les facteurs provoquant un œdème ne sont pas définis, bien que les patients associent souvent les crises au stress, à un traumatisme mineur, généralement associé à un œdème des extrémités. Un œdème du visage et des voies respiratoires peut survenir après une extraction dentaire ou une amygdalectomie.

Diagnostic du déficit en inhibiteur de Cl

Le taux normal de Cl-I est de 0,15 à 0,33 g/L chez l'adulte et de 0,11 à 0,22 g/L chez l'enfant. L'activité fonctionnelle du Cl-I chez l'enfant de moins d'un an représente 47 à 85 % de celle de l'adulte. Une diminution de la concentration de C1I ou une diminution significative de son activité fonctionnelle est diagnostique. Lors d'une crise aiguë d'angio-œdème héréditaire, on observe une diminution significative des titres hémolytiques de C4 et C2 et, contrairement aux patients atteints de lupus érythémateux disséminé et d'autres maladies à complexes immuns, le taux de C3 reste normal. En raison du mode de transmission autosomique dominant, les patients atteints d'angio-œdème héréditaire ont souvent des antécédents familiaux positifs.

Traitement du déficit en inhibiteur de Cl

Différents types de médicaments ont été proposés pour le traitement de l'angio-œdème héréditaire. Ils peuvent être répartis dans les groupes suivants:

Androgènes. En 1960, la méthyltestostérone a été démontrée pour la première fois comme ayant un effet prophylactique remarquable sur la gravité et la fréquence des crises d'AOH. En 1963, un analogue synthétique de la méthinyltestostérone, le danazol, a été obtenu. Ses principales actions pharmacologiques sont l'inhibition des gonadotrophines, la suppression de la synthèse des hormones sexuelles et la liaison compétitive aux récepteurs de la progestérone et des androgènes. Le danazol est utilisé dans le traitement de l'endométriose, de la gynécomastie, de l'augmentation des pertes sanguines liées aux menstruations, de l'hémophilie A et B pour réduire les saignements, et dans la thrombopénie idiopathique, où il peut contribuer à augmenter la numération plaquettaire. Il a été démontré que le danazol augmente les concentrations de Cl-I chez la plupart des patients atteints d'angio-œdème héréditaire. Bien que le danazol soit l'un des agents les plus couramment utilisés dans le traitement prophylactique de l'angio-œdème héréditaire, son mécanisme d'action reste inconnu. Malheureusement, une utilisation prophylactique prolongée peut entraîner des effets secondaires typiques des médicaments de type androgène. On observe une tendance à l'obésité, à l'aménorrhée, à une baisse de la libido, à une augmentation des aminotransférases et du cholestérol, à des spasmes musculaires, à des myalgies, à une fatigue accrue et à des maux de tête. L'utilisation du médicament chez les enfants et les femmes enceintes est particulièrement limitée.

Médicaments antifibrinolytiques. La première utilisation réussie de médicaments antifibrinolytiques dans l'angio-œdème héréditaire a été décrite par des médecins suédois. L'acide alpha-aminocaproïque, un inhibiteur de la plasmine, et l'acide tranexamique peuvent être utilisés avec un succès partiel pour prévenir les crises d'angio-œdème héréditaire, notamment lorsque le danazol ne peut être utilisé. En cas de crise aiguë d'angio-œdème héréditaire, le traitement par ces médicaments est inefficace. L'acide alpha-aminocaproïque présente les effets secondaires suivants: nausées, céphalées, diarrhée, myosite et tendance à la thrombose.

Transfusions de plasma frais et de Cl-I purifié. En règle générale, en cas d'angio-œdème héréditaire, la transfusion de plasma frais congelé réduit l'intensité de l'œdème en quelques minutes. Cependant, le plasma frais congelé contenant du Cl-I contient également tous les autres composants du complément, dont la présence dans la préparation transfusée peut aggraver l'état du patient. De plus, le plasma frais congelé est une source potentielle d'infections virales telles que le VIH, les hépatites B et C. Ces dernières années, le cryoprécipité de Cl-I a été utilisé avec succès dans de nombreux pays. À tous points de vue, le Cl-I est un médicament idéal pour les patients présentant un risque élevé d'œdème des voies respiratoires supérieures et pour ceux chez qui l'utilisation du Danazol n'entraîne pas d'augmentation des concentrations de Cl-I ou est contre-indiquée.

En résumé, il est nécessaire de prendre en compte l'approche en trois phases du traitement de l'angio-œdème héréditaire: traitement prophylactique à long terme, traitement prophylactique de courte durée avant une intervention planifiée et traitement des crises aiguës d'angio-œdème héréditaire. Actuellement, le traitement prophylactique à long terme repose sur les androgènes et les antifibrinolytiques. Le traitement prophylactique de courte durée, principalement chez les patients atteints d'angio-œdème héréditaire subissant des interventions dentaires et chirurgicales, ainsi que le traitement des œdèmes potentiellement mortels, repose sur le plasma frais congelé et, si disponible, sur le cryoconcentré de C1-I.

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