Le système du complément: analyse des composants et de leur importance

Le système du complément fait partie du système immunitaire humoral inné qui contribue à la reconnaissance et à l'élimination des micro-organismes, amplifie la réponse inflammatoire et participe à l'opsonisation et à la formation de complexes d'attaque membranaire. Cliniquement, il est important non seulement pour la protection contre les infections, mais aussi pour le contrôle des complexes immuns, des réactions auto-immunes et de nombreux processus thrombotiques et néphrologiques. [1]

Traditionnellement, la cascade est décrite comme comportant trois voies d'activation: classique, lectine et alternative. Ces trois voies convergent vers l'activation de C3, après quoi une étape terminale commune est initiée, impliquant C5, C6, C7, C8 et C9. C'est cette étape terminale qui conduit à la formation du complexe d'attaque membranaire, capable d'endommager les membranes des cellules cibles. [2]

La voie classique est étroitement associée aux complexes immuns et aux composants C1, C2 et C4. La voie des lectines est initiée par la reconnaissance des structures glucidiques microbiennes par la lectine liant le mannose et les protéases associées. La voie alterne dépend fortement de C3, du facteur B, du facteur D et de la properdine et est particulièrement importante dans plusieurs néphropathies à médiation complémentaire. [3]

Le système du complément n'est pas conçu pour fonctionner sans limites; il possède donc des régulateurs. Parmi ceux-ci figurent, par exemple, le facteur H, le facteur I, l'inhibiteur C1 et les protéines régulatrices cellulaires. Lorsqu'un défaut survient non pas au niveau des protéines « combattantes » de la cascade, mais au niveau des régulateurs, il peut en résulter non pas une immunodéficience au sens classique du terme, mais plutôt une activation excessive du complément, associée à une inflammation, une thrombose, une hémolyse et des lésions rénales. [4]

C’est pourquoi un article sur le système du complément doit prendre en compte non seulement les déficits, mais aussi la consommation et les dérèglements. En pratique, un médecin est plus souvent confronté non pas à une « absence théorique d’une seule protéine », mais à un profil biologique spécifique qu’il faut relier à des infections, un œdème de Quincke, un lupus érythémateux systémique, une glomérulonéphrite, un syndrome hémolytique et urémique atypique ou un traitement par inhibiteurs du C5. [5]

Tableau 1. Les principales voies du système du complément et leur signification clinique

Chemin	Protéines essentielles	Ce qui est important pour la clinique
Classique	C1, C2, C4	Plus fréquemment associé aux complexes immuns, au lupus érythémateux systémique et aux déficits précoces en composants immunitaires
Lectine	lectine liant le mannose, MASP-2, C2, C4	Peut jouer un rôle important dans les infections récurrentes chez l'enfant et dans certains déficits immunitaires secondaires.
Alternative	C3, facteur B, facteur D, properdine	Particulièrement important dans les dysrégulations alternatives, la glomérulopathie C3 et le syndrome hémolytique et urémique atypique
Terminal	C5, C6, C7, C8, C9	Les déficits en composants terminaux augmentent considérablement le risque d'infection à Neisseria

Sources du tableau. [6]

Quels tests du système du complément sont réellement utilisés aujourd'hui?

En pratique courante, les dosages de C3 et C4 sont les plus fréquents. Ce sont les protéines du complément les plus souvent utilisées pour évaluer l’activité immunitaire, surveiller les maladies auto-immunes et participer à la recherche de troubles du complément. Cependant, même à ce stade, il est important de comprendre que C3 et C4 seuls ne suffisent pas en cas de suspicion de déficit congénital ou de dérégulation atypique de la voie du complément. [7]

L'étape suivante consiste en des tests fonctionnels. L'activité hémolytique totale du complément CH50 évalue la voie classique et son stade final commun. L'activité hémolytique alternative AH50 évalue la voie alterne et son stade final. Ces tests sont considérés comme des tests de première intention en cas de suspicion de déficit du complément. [8]

Si les valeurs de CH50 et AH50 sont anormales, des analyses complémentaires sont entreprises: les composants individuels, leurs concentrations ou leur fonction sont mesurés, et parfois la lectine liant le mannose pour la voie des lectines, C1q, l’inhibiteur de C1, le facteur B, le facteur D, la properdine, les facteurs H et I sont ajoutés. Cette approche par étapes permet de déterminer précisément la localisation du défaut: dans la voie classique précoce, la voie alterne, le complexe terminal ou au niveau de la régulation. [9]

Dans certaines situations cliniques, des biomarqueurs supplémentaires sont utilisés. Le C5b-9 soluble, également appelé complexe d'attaque membranaire soluble, sert de marqueur de l'activation terminale du complément. Il peut être utile dans certaines maladies auto-immunes, infections, traumatismes et pour le suivi de la réponse au traitement anti-C5, mais il reste un test plus spécialisé. [10]

Le suivi des thérapies ciblées mérite une attention particulière. Chez les patients recevant des inhibiteurs du C5 tels que l’éculizumab et le ravulizumab, le CH50, l’AH50 et l’activité fonctionnelle du C5 sont utilisés pour évaluer le blocage du complément. L’analyse repose ici sur une approche différente: il ne s’agit pas de rechercher un déficit, mais plutôt de comprendre le degré de blocage de la voie terminale et l’efficacité du traitement. [11]

Tableau 2. Tests de laboratoire de base du système du complément

Test	Qu'est-ce que cela montre?	Quand c'est particulièrement utile
C3	Concentration du composant C3	Dans les maladies auto-immunes et néphrologiques, si une dysrégulation alternative est suspectée, consulter un médecin.
C4	Concentration du composant C4	Dans le lupus érythémateux systémique, déficit en inhibiteur de C1, voie classique
CH50	Fonction de la voie classique et du stade terminal commun	Première étape en cas de suspicion de déficit du complément
AH50	Fonction de la voie alternative et du stade terminal commun	Première étape en cas de suspicion de défaut alternatif
Lectine liant le mannose	marqueur de la voie des lectines	Avec des valeurs normales de CH50 et AH50, si la suspicion persiste
C1q	Composant C1	Particulièrement utile pour différencier l'angio-œdème héréditaire de l'angio-œdème acquis.
Inhibiteur C1, quantité et fonction	Régulateur des voies classique et des lectines	Pour l'angio-œdème récurrent sans urticaire
C5b-9 soluble	Marqueur d'activation terminal	Dans les affections à médiation complémentaire et surveillance du traitement anti-C5

Sources du tableau. [12]

Tableau 3. Quels tests sont généralement suffisants au premier stade?

situation clinique	Que commandent généralement les gens en premier?
Suspicion de lupus érythémateux systémique ou de maladie à complexes immuns	C3 et C4
Déficit congénital suspecté du complément	CH50 et AH50
œdème de Quincke récurrent sans urticaire	C4, inhibiteur de C1, fonction de l'inhibiteur de C1, C1q
Infections récurrentes à Neisseria	CH50 et AH50
Néphropathie à médiation par le système du complément alternatif suspectée	C3, C4, CH50, AH50, facteur B et régulateurs, comme indiqué
Surveillance des inhibiteurs de C5	CH50, AH50, C5 fonctionnel

Sources du tableau. [13]

Comment interpréter correctement les combinaisons C3, C4, CH50 et AH50?

Un taux de C3 bas isolé et un taux de C4 bas isolé ne sont pas synonymes. Un taux de C3 bas associé à un taux de C4 normal est désormais considéré comme un indice important d'un autre dysfonctionnement. Ce profil est particulièrement préoccupant dans la glomérulopathie C3 et le syndrome hémolytique et urémique atypique, bien qu'un diagnostic définitif nécessite des analyses biologiques complémentaires et souvent des données génétiques. [14]

Lorsque plusieurs composants, notamment C3 et C4, sont simultanément diminués, le médecin évoque plus souvent une consommation du complément liée à un processus actif de formation de complexes immuns plutôt qu'à un déficit héréditaire isolé. L'ARUP souligne explicitement que cette consommation se caractérise par la diminution simultanée de plusieurs composants, et C3 et C4 sont largement utilisés dans le diagnostic et le suivi des maladies auto-immunes, dont le lupus érythémateux systémique. [15]

Un taux de C4 bas associé à un taux de C3 normal est particulièrement important en cas de déficit ou de dysfonctionnement de l'inhibiteur de C1. Dans les angio-œdèmes héréditaires de type 1 et 2, le taux de C4 est généralement bas, même entre les crises; ce diagnostic est confirmé par le dosage et l'évaluation de la fonction de l'inhibiteur de C1. Si le taux de C1q est également bas, cela suggère une forme acquise plutôt qu'héréditaire. [16]

Les tests fonctionnels fournissent des profils encore plus utiles. Un AH50 normal associé à un CH50 bas suggère une altération de la voie classique précoce, par exemple en C1, C2 ou C4. Un CH50 normal associé à un AH50 bas est plus compatible avec un déficit de la voie alterne. Une diminution simultanée du CH50 et de l'AH50 indique soit un déficit terminal, soit une consommation sévère du complément. L'association d'un CH50 et d'un AH50 bas avec des taux normaux de C3 et C4 est particulièrement évocatrice d'un déficit en C5-C9. [17]

Si les valeurs de CH50 et d'AH50 sont normales et que la suspicion clinique de déficit du complément demeure élevée, l'étape suivante ne consiste généralement pas à répéter indéfiniment les mêmes tests, mais plutôt à évaluer la voie des lectines ou un autre système immunitaire. Une revue récente des troubles du complément indique clairement qu'en présence de valeurs normales de CH50 et d'AH50, des examens complémentaires ne sont souvent pas nécessaires, sauf en cas de suspicion très spécifique. [18]

Tableau 4. Comment interpréter les combinaisons de CH50 et AH50

CH50	AH50	Ce que l'on suppose le plus souvent
Court	Normale	Défaut précoce de la voie classique, tel que C1, C2, C4
Normale	Court	Défaut de la voie alternative, par exemple facteur B, facteur D, properdine
Court	Court	Défaut terminal, déficit en C3 ou consommation sévère du complément
Court	Faible avec des taux normaux de C3 et C4	Particulièrement suspect de carence en C5, C6, C7, C8 ou C9
Normale	Normale	Un défaut significatif dans les voies classique et alternative est moins probable; si la suspicion persiste, la voie des lectines est envisagée.

Sources du tableau. [19]

Tableau 5. Interprétation des combinaisons C3 et C4

C3	C4	Ce que l'on suppose le plus souvent
Court	Normale	D'autres dysrégulations, telles que la glomérulopathie C3 ou le syndrome hémolytique et urémique atypique, peuvent également être en cause.
Court	Court	Consommation du complément dans les processus systémiques des complexes immuns
Normale	Court	Déficit ou dysfonctionnement de l'inhibiteur C1, faisant partie des troubles classiques du complément
Normale	Normale	Cela n'exclut pas une déficience de la voie si les tests fonctionnels sont anormaux.
Normal ou élevé	Normal ou élevé	Cela peut également se produire au cours d'un processus actif si l'analyse est effectuée en dehors de la phase de consommation ou dans un contexte de protéines de phase aiguë.

Sources du tableau. [20]

Dans quelles maladies le système du complément est-il le plus souvent examiné?

L’un des scénarios cliniques les plus importants est celui des infections récurrentes, notamment les infections méningococciques. Les déficits des composants terminaux C5 à C9 augmentent considérablement le risque d’infection à Neisseria meningitidis et de gonorrhée disséminée. La properdine, qui appartient à la voie alterne, est également associée aux infections méningococciques graves. Par conséquent, un adulte ou un enfant présentant des infections à Neisseria récurrentes et inexpliquées est un candidat classique pour une évaluation du système du complément. [21]

Les composants précoces de la voie classique présentent un profil clinique différent. Les déficits en C1, C2 et C4 sont plus fréquemment associés non seulement aux infections, mais aussi aux maladies auto-immunes, en particulier au lupus érythémateux systémique et à d'autres syndromes à complexes immuns. Par conséquent, de faibles taux de C3 et C4 chez un patient suspecté de lupus sont importants pour le diagnostic et le suivi de l'activité de la maladie. [22]

La néphrologie constitue un domaine distinct et important. Dans la glomérulopathie C3 et le syndrome hémolytique et urémique atypique, la dérégulation de la voie alterne est particulièrement significative. Ces affections se caractérisent généralement par une diminution du C3 avec un C4 normal, et des examens complémentaires peuvent inclure le dosage du facteur B, du facteur H, du facteur I, des anticorps anti-facteur H et des tests génétiques. [23]

Un autre cas particulier est l'angio-œdème sans urticaire. Dans ce cas, le système du complément est nécessaire non pas pour détecter un déficit immunitaire infectieux, mais pour identifier un déficit ou un dysfonctionnement de l'inhibiteur C1. L'angio-œdème héréditaire est généralement caractérisé par un faible taux de C4 et une fonction réduite de l'inhibiteur C1, tandis qu'un faible taux de C1q permet de distinguer la forme acquise de la forme héréditaire. Il est important de noter que les antihistaminiques et les glucocorticoïdes sont généralement inefficaces dans cette forme, car le mécanisme est lié à la bradykinine et non à l'histamine. [24]

Enfin, le système du complément est également étudié dans le cadre des thérapies ciblées modernes. Chez les patients recevant des inhibiteurs de C5, le dosage du complément permet de contrôler l’efficacité du blocage en cascade. Il ne s’agit plus d’un diagnostic de déficit classique, mais d’un exemple de la façon dont le système du complément est passé de l’immunologie fondamentale au suivi de routine des médicaments biologiques modernes. [25]

Tableau 6. Quels scénarios cliniques suggèrent le plus fortement des troubles du système du complément?

situation clinique	Blocage du complément le plus probable
Méningite méningococcique récurrente	Composants terminaux C5-C9 ou properdine
Infections bactériennes encapsulées récurrentes précoces chez un enfant	C3 ou composants précoces de la voie classique
Lupus érythémateux systémique et autres maladies à complexes immuns	Consommation de C3 et C4 ou déficits congénitaux précoces
Œdème de Quincke sans urticaire	Inhibiteur de C1, C4, C1q
Glomérulonéphrite inexpliquée avec un C3 bas et un C4 normal	dysrégulation du complément alternatif
Surveillance du traitement anti-C5	CH50, AH50, C5 fonctionnel

Sources du tableau. [26]

Comment réaliser correctement les tests et que faire en cas de résultats anormaux

La pré-analyse est particulièrement importante pour le système du complément. Les tests fonctionnels sont sensibles à la température, aux délais de traitement et à un stockage inadéquat. Mayo et ARUP soulignent que la dégradation et la consommation spontanée des composants peuvent conduire à des résultats faussement faibles, et pour l'AH50, ils recommandent généralement de congeler les échantillons immédiatement après le prélèvement. [27]

Par conséquent, face à un résultat anormalement bas, il est déconseillé de se précipiter sur un diagnostic. Il est nécessaire de préciser le mode de traitement de l'échantillon, l'existence d'un délai, les conditions de conservation, la réalisation éventuelle d'une plasmaphérèse et la présence d'un processus inflammatoire significatif. Si le tableau clinique est incertain ou non concordant, des tests fonctionnels doivent être répétés sur un nouvel échantillon. [28]

Si une anomalie persistante est détectée, la prochaine étape dépend du profil. Si le CH50 est bas et l'AH50 normal, la voie classique et les composants C1, C2 et C4 sont analysés. Si le CH50 est normal et l'AH50 bas, les facteurs de la voie alterne sont analysés. Si le CH50 et l'AH50 sont bas, les composants terminaux et le C3 sont évalués conjointement, et la consommation du complément est également prise en compte. Cet algorithme permet une approche logique plutôt qu'une vérification systématique. [29]

En cas de suspicion de déficit héréditaire, une consultation avec un immunologue clinicien et des tests génétiques sont utiles. Des études récentes soulignent qu'après confirmation biologique du déficit, il convient de prendre en compte non seulement le patient, mais aussi ses proches, car l'identification familiale permet d'aborder précocement la vaccination, la prophylaxie et la prise en charge des infections graves. [30]

Enfin, les anomalies du système du complément ne peuvent être traitées par simple analyse. Le traitement ne repose pas sur le faible taux de C3 en lui-même, mais sur le problème sous-jacent: lupus, œdème de Quincke, prédisposition infectieuse, dysrégulation néphrologique du complément ou conséquences d’un traitement anti-C5. C’est ce qui distingue l’interprétation moderne du système du complément du modèle obsolète qui tentait de tirer des conclusions à partir du seul C3 ou C4. [31]

Tableau 7. Ce qui interfère le plus souvent avec l'interprétation correcte des tests du complément

Problème	Pourquoi est-ce important?
Stockage incorrect de l'échantillon	Peut donner des résultats fonctionnels faussement faibles
Retard dans le traitement du sang	Favorise la dégradation et la consommation des composants
Prélèvement sanguin après plasmaphérèse	Peut ne pas refléter l'état réel des compléments alimentaires.
Seules les catégories C3 et C4 sont prises en compte, sans les catégories CH50 et AH50.	Il est facile de passer à côté d'un défaut spécifique à une voie de signalisation.
Évaluation des tests fonctionnels sans considération clinique	Des conclusions diagnostiques erronées sont possibles.
Confondre la consommation de complément avec une carence congénitale	Nécessite une distinction entre de multiples composantes et le contexte clinique

Sources du tableau. [32]

FAQ

En termes simples, qu’est-ce que le système du complément?
Il s’agit d’une cascade de protéines de l’immunité innée qui contribuent à marquer les microbes, à amplifier l’inflammation et à détruire les cellules cibles. Cliniquement, le système du complément est important non seulement pour la protection contre les infections, mais aussi dans les maladies auto-immunes, néphrologiques et angio-œdémateuses. [33]

Quels sont les tests les plus souvent prescrits en premier lieu?
Le plus souvent, on commence par le dosage du C3 et du C4, et si une déficience congénitale est suspectée, par celui du CH50 et de l’AH50. En cas d’angio-œdème sans urticaire, on ajoute le dosage du C4, de l’inhibiteur du C1, de sa fonction et du C1q. [34]

En quoi CH50 diffère-t-il de AH50?
CH50 reflète la fonction de la voie classique et le point final commun. AH50 reflète la fonction de la voie alternative et le même point final. Leur combinaison permet de comprendre la localisation probable du défaut. [35]

Un taux bas de C3 indique-t-il toujours une maladie rénale
? Non. Un taux bas de C3 peut être observé en cas de dérégulation du système du complément par la voie alterne, mais aussi en cas de consommation du complément lors de processus auto-immuns et d’autres affections. La combinaison avec les taux de C4, CH50, AH50 et le tableau clinique est significative. [36]

Un taux bas de C4 indique-t-il toujours un œdème de Quincke héréditaire
? Non. Un taux bas de C4 est certes important en cas de déficit en inhibiteur de C1, mais il ne suffit pas à lui seul. Il convient de mesurer les taux et la fonction de l’inhibiteur de C1 et, en cas de suspicion de variante acquise, de doser également le C1q. Cependant, chez certains patients, le taux de C4 peut être normal entre les crises. [37]

Quand les déficits en composants terminaux sont particulièrement importants:
lorsqu’un patient a présenté des infections méningococciques récurrentes ou des infections disséminées à Neisseria gonorrhoeae, en particulier sans autre cause évidente d’immunodéficience. Ces cas sont caractérisés par des anomalies des composants C5 à C9, ainsi que de la properdine. [38]

Peut-on exclure un trouble du complément si les taux de C3 et C4 sont normaux
? Non. Des taux normaux de C3 et C4 n’excluent pas un déficit spécifique d’une voie du complément. Par exemple, en cas de déficit de la voie classique précoce ou terminale, un résultat anormal peut apparaître spécifiquement au niveau de CH50 ou AH50. Si les taux de CH50 et AH50 sont normaux, des examens complémentaires ne sont généralement pas nécessaires, sauf dans des cas particuliers où une atteinte de la voie des lectines est suspectée. [39]

Pourquoi mesure-t-on le C1q dans l’angio-œdème?
Le C1q permet de différencier le déficit congénital du déficit acquis en inhibiteur de C1. Dans la forme congénitale, le C1q est généralement normal, tandis que dans la forme acquise, il est souvent diminué. [40]

Pourquoi faut-il parfois répéter les tests du complément?
Parce que les tests fonctionnels sont très sensibles au prélèvement, au transport et à la congélation de l’échantillon. Si l’échantillon est traité incorrectement, une diminution faussement positive peut être obtenue et un déficit sévère du complément peut être suspecté à tort. [41]

En médecine moderne, le système du complément revêt une
importance particulière, notamment dans quatre domaines majeurs: les déficits immunitaires associés à des infections récurrentes, les maladies auto-immunes systémiques, les néphropathies à médiation complémentaire et le suivi des thérapies ciblées anti-C5. C’est dans ces situations que les dosages du complément influencent véritablement les décisions cliniques. [42]