Déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase: causes, symptômes, diagnostic, traitement

L'enzymopathie la plus fréquente est le déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase, retrouvé chez environ 300 millions de personnes; en deuxième position vient le déficit en pyruvate kinase, retrouvé chez plusieurs milliers de patients dans la population; les autres types de défauts enzymatiques des globules rouges sont rares.

Prévalence

Le déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase est inégalement réparti entre les populations des différents pays: il est plus fréquent chez les habitants des pays européens riverains de la Méditerranée (Italie, Grèce), les Juifs séfarades, ainsi qu’en Afrique et en Amérique latine. Ce déficit est largement observé dans les anciennes régions impaludées d’Asie centrale et de Transcaucasie, notamment en Azerbaïdjan. On sait que les patients atteints de paludisme tropical présentant un déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase décèdent moins souvent, car les érythrocytes présentant un déficit enzymatique contiennent moins de plasmodes paludéens que les érythrocytes normaux. Parmi la population russe, un déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase touche environ 2 % de la population.

Bien que le déficit en cette enzyme soit fréquent dans le monde entier, sa gravité varie selon les groupes ethniques. Les variantes suivantes de déficit enzymatique des globules rouges ont été identifiées: A ⁺, A", B ⁺, B" et la variante de Canton.

• ^{La variante B + de} la glucose-6-phosphate déshydrogénase est normale (activité G6PD à 100 %), plus fréquente chez les Européens.
• Variante de la glucose-6-phosphate déshydrogénase B" - méditerranéenne; l'activité des globules rouges contenant cette enzyme est extrêmement faible, souvent inférieure à 1 % de la norme.
• ^{L'activité enzymatique de la variante A +} de la glucose-6-phosphate déshydrogénase dans les érythrocytes est presque normale (90 % de l'activité de la variante B ⁺ ).
• La variante DA de la glucose-6-phosphate déshydrogénase est africaine, l'activité enzymatique dans les érythrocytes est de 10 à 15 % de la norme.
• Variante de Canton de la glucose-6-phosphate déshydrogénase - chez les résidents d'Asie du Sud-Est; l'activité enzymatique dans les érythrocytes est considérablement réduite.

Il est intéressant de noter que l'enzyme « pathologique » du variant A est très proche des variants normaux de la glucose-6-phosphate déshydrogénase B ⁺ et A ⁺ en termes de mobilité électrophorétique et de certaines propriétés cinétiques. Les différences résident dans la stabilité. Il s'est avéré que chez les jeunes érythrocytes, l'activité de l'enzyme du variant A est quasiment identique à celle du variant B. Cependant, chez les érythrocytes matures, la situation est radicalement différente. Cela est dû au fait que la demi-vie de l'enzyme du variant A dans les érythrocytes est environ 5 fois inférieure (13 jours) à celle des enzymes du variant B (62 jours). Autrement dit, l'activité insuffisante de la glucose-6-phosphate déshydrogénase du variant A résulte d'une dénaturation de l'enzyme dans les érythrocytes nettement plus rapide que la normale.

La fréquence des différents types de déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase varie selon les pays. Ainsi, la fréquence des personnes qui réagissent par hémolyse à des facteurs déclenchants varie de 0 à 15 %, atteignant 30 % dans certaines régions.

Le déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase est héréditaire et lié au chromosome X. Les femmes peuvent être homozygotes (absence d'activité enzymatique dans les globules rouges) ou hétérozygotes (activité enzymatique de 50 %). Chez les hommes, l'activité enzymatique est généralement inférieure à 10/0, ce qui entraîne des manifestations cliniques prononcées de la maladie.

Pathogénèse de la glucose-6-phosphate déshydrogénase

La glucose-6-phosphate déshydrogénase est la première enzyme de la glycolyse des pentoses phosphates. Sa fonction principale est de réduire le NADP en NADPH, nécessaire à la conversion du glutathion oxydé (GSSG) en sa forme réduite. Le glutathion réduit (GSH) est nécessaire à la liaison des espèces réactives de l'oxygène (peroxydes). La glycolyse des pentoses phosphates fournit de l'énergie à la cellule.

L'insuffisance d'activité enzymatique réduit les réserves énergétiques de la cellule et conduit au développement d'une hémolyse, dont la gravité dépend de la quantité et du variant de glucose-6-phosphate déshydrogénase. Selon la gravité du déficit, on distingue trois classes de variants de la G-6-PD. Le déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase est lié au chromosome X et se transmet de manière récessive. Les patients de sexe masculin sont toujours hémizygotes, tandis que les femmes sont homozygotes.

La fonction la plus importante du cycle des pentoses est d'assurer la formation suffisante de nicotinamide adénine dinucléotide phosphate (NADP) réduit pour convertir la forme oxydée de la glutamine en forme réduite. Ce processus est nécessaire à la désactivation physiologique des composés oxydants, tels que le peroxyde d'hydrogène, qui s'accumulent dans les globules rouges. Lorsque le taux de glutathion réduit ou l'activité de la glucose-6-phosphate déshydrogénase, nécessaire à son maintien sous forme réduite, diminue, une dénaturation oxydative de l'hémoglobine et des protéines membranaires se produit sous l'influence du peroxyde d'hydrogène. L'hémoglobine dénaturée et précipitée se retrouve dans les globules rouges sous forme d'inclusions, les corps de Heinz-Ehrlich. L'érythrocyte avec inclusions est rapidement éliminé du sang circulant soit par hémolyse intravasculaire, soit les corps de Heinz avec une partie de la membrane et de l'hémoglobine sont phagocytés par les cellules du système réticulo-endothélial et l'érythrocyte prend un aspect « mordu » (degmacyte).

Symptômes de la glucose-6-phosphate déshydrogénase

La maladie peut être détectée chez un enfant de tout âge. Cinq formes cliniques de déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase dans les érythrocytes ont été identifiées.

1. Maladie hémolytique du nouveau-né non associée à un conflit sérologique (incompatibilité de groupe ou Rh).

Associé à la glucose-6-phosphate déshydrogénase B (méditerranéenne) et aux variantes de Canton.

Elle survient le plus souvent chez les nouveau-nés d'origine italienne, grecque, juive, chinoise, tadjike et ouzbèke. Les facteurs déclenchants possibles de la maladie sont l'apport de vitamine K par la mère et l'enfant; l'utilisation d'antiseptiques ou de colorants lors du traitement de la plaie ombilicale; et l'utilisation de couches imprégnées de naphtaline.

Chez les nouveau-nés présentant un déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase, une hyperbilirubinémie avec des caractéristiques d'anémie hémolytique est observée dans les globules rouges, mais aucun signe de conflit sérologique entre la mère et l'enfant n'est généralement observé. La gravité de l'hyperbilirubinémie peut varier et une encéphalopathie bilirubinique peut se développer.

2. Anémie hémolytique chronique non sphérocytaire

On le retrouve principalement chez les habitants de l’Europe du Nord.

Observé chez les enfants plus âgés et les adultes atteints d'IP; une augmentation de l'hémolyse est observée sous l'influence d'infections intercurrentes et après la prise de médicaments. Cliniquement, on observe une pâleur modérée et constante de la peau, un léger ictère et une légère splénomégalie.

3. Hémolyse intravasculaire aiguë.

Survient chez des enfants apparemment en bonne santé après la prise de médicaments, moins souvent en lien avec une vaccination, une infection virale, une acidose diabétique.

Actuellement, 59 agents hémolytiques potentiels ont été identifiés pour le déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase. Le groupe de médicaments provoquant nécessairement une hémolyse comprend: les antipaludiques, les sulfamides et les nitrofuranes.

L'hémolyse intravasculaire aiguë se développe généralement 48 à 96 heures après que le patient a pris un médicament aux propriétés oxydantes.

Médicaments provoquant une hémolyse chez les personnes présentant un déficit de l'activité de la glucose-6-phosphate déshydrogénase dans les érythrocytes

Médicaments provoquant une hémolyse cliniquement significative	Médicaments qui, dans certains cas, ont un effet hémolytique, mais ne provoquent pas d’hémolyse cliniquement significative dans des conditions « normales » (par exemple, en l’absence d’infection)
Analgésiques et antipyrétiques
Acétanilide	Phénacétine, acide acétylsalicylique (fortes doses), antipyrine, aminopyrine, acide para-aminosalicylique
Médicaments antipaludiques
Pentaquine, pamaquine, primaquine, quinocide	Quinacrine (Atabrine), Quinine, Chloroquine (Delagyl), Pyriméthamine (Daraprim), Plasmaquine
Médicaments à base de sulfanilamide
Sulfanilamide, sulfapyridine, sulfacétamide, salazo-sulfapyridine, sulfaméthoxypyridazine (sulfapyridazine), sulfacyl sodium, sulfaméthoxazole (bactrim)	Sulfadiazine (sulfazine), sulfathiazole, sulfamérazine, sulfazoxazole
Nitrofuranes
Furacilline, furazolidone, furadonine, furagine, furazolin, nitrofurantoïne
Sulfones
Diaminodiphénylsulfone, thiazolfone (promizole)	Sulfoxone
Antibiotiques
	Lévomycétine (chloramphénicol), sel de sodium de novobiocine, amphotéricine B
Médicaments tuberculostatiques
	Para-ammonosalicylate de sodium (PAS sodium), hydrazide d'acide isonicotinique, ses dérivés et analogues (isoniazide, rimifon, ftivazide, tubazide)
Autres médicaments
Naphtols (naphtalène), phénylhydrazine, bleu de toluidine, trinitrotoluène, néosalvarsan, acide nalidoxique (nevigramon)	Acide ascorbique, bleu de méthylène, dimercaprol, vitamine K, colchicine, nitrites
Produits à base de plantes
	Fèves (Vicia fava), verveine hybride, pois des champs, fougère mâle, myrtilles, airelles

La gravité de l’hémolyse varie en fonction du degré de déficit enzymatique et de la dose de médicament prise.

Cliniquement, lors d'une crise hémolytique aiguë, l'état général de l'enfant est grave: céphalées intenses et fièvre fébrile. La peau et la sclérotique sont pâles et ictériques. Le foie est le plus souvent hypertrophié et douloureux; la rate est normale. Des vomissements répétés avec bile et des selles intensément colorées sont observés. Un symptôme typique d'hémolyse intravasculaire aiguë est l'apparition d'urines couleur bière noire ou d'une solution concentrée de permanganate de potassium. En cas d'hémolyse très intense, une insuffisance rénale aiguë et un syndrome de coagulation intravasculaire disséminée (CIVD) peuvent se développer, pouvant entraîner le décès. Après l'arrêt des médicaments responsables de la crise, l'hémolyse s'arrête progressivement.

4. Le favisme.

Associé à la consommation de fèves (Vicia fava) ou à l'inhalation du pollen de certaines légumineuses, le favisme peut survenir dès le premier contact avec les fèves ou être observé chez des personnes ayant déjà consommé ces fèves mais ne présentant aucun symptôme de la maladie. Les garçons sont majoritaires parmi les patients. Le favisme touche le plus souvent les enfants âgés de 1 à 5 ans; chez les jeunes enfants, le processus est particulièrement sévère. Des rechutes sont possibles à tout âge. Le délai entre la consommation de fèves et le développement d'une crise hémolytique varie de quelques heures à plusieurs jours. Le développement de la crise peut être précédé de symptômes prodromiques: faiblesse, frissons, maux de tête, somnolence, douleurs lombaires et abdominales, nausées, vomissements. Une crise hémolytique aiguë se caractérise par une pâleur, un ictère et une hémoglobinurie, qui persistent jusqu'à plusieurs jours.

5. Forme asymptomatique.

Données de laboratoire

L'hémogramme des patients présentant un déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase révèle une anémie hyperrégénérative normochrome de gravité variable. La réticulocytose peut être importante, atteignant parfois 600 à 800 %, et des normocytes apparaissent. On observe une anisopoïkilocytose, une ponction basophile des érythrocytes, une polychromasie et parfois des fragments d'érythrocytes (schizocytes). Au tout début de la crise hémolytique, ainsi qu'au cours de la période de compensation de l'hémolyse après coloration spéciale du frottis sanguin, des corps de Heinz-Ehrlich peuvent être retrouvés dans les érythrocytes. Pendant la crise, on observe également une leucocytose avec un déplacement de la formule leucocytaire vers la gauche.

Sur le plan biochimique, on observe une augmentation de la concentration de bilirubine due à la bilirubine indirecte, une forte augmentation du taux d'hémoglobine plasmatique libre et une hypohaptoglobinémie.

Lors de la ponction de moelle osseuse, une hyperplasie aiguë du germe érythroïde est révélée, le nombre de cellules érythroïdes peut atteindre 50 à 75 % du nombre total de myélocaryocytes et des signes d'érythrophagocytose sont détectés.

Pour vérifier le déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase dans les érythrocytes, des méthodes de détermination directe de l'activité enzymatique dans l'érythrocyte sont utilisées. L'étude est réalisée pendant la période de compensation de l'hémolyse.

Pour confirmer le caractère héréditaire de la maladie, il faut également déterminer l'activité de la glucose-6-phosphate déshydrogénase chez les proches du patient.

Diagnostic différentiel

Elle est réalisée en cas d'hépatite virale, d'autres déficits enzymatiques et d'anémie hémolytique auto-immune.

Traitement à la glucose-6-phosphate déshydrogénase

Il est nécessaire d'exclure la prise de médicaments provoquant une hémolyse. Il est recommandé de prendre de l'acide folique.

Lorsque la concentration d'hémoglobine descend en dessous de 60 g/l, un traitement de remplacement par masse de globules rouges est effectué (les exigences de qualité et le calcul du volume de masse de globules rouges sont présentés ci-dessous).

La splénectomie n'est utilisée que dans le développement d'un hypersplénisme secondaire, car l'opération n'entraîne pas l'arrêt de l'hémolyse.

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