Aspects génétiques et métaboliques de la pathogenèse de l'arthrose

Le rôle des facteurs mécaniques dans la pathogenèse de l'arthrose est indéniable, mais des preuves convaincantes suggèrent que certaines formes d'arthrose sont héréditaires selon les lois de Mendel. Les ostéoarthropathies héréditaires peuvent être classées en:

• arthrose généralisée primaire (OGAP),
• arthropathies associées aux cristaux,
• arthrose prématurée due à une ostéochondrodysplasie héréditaire.

En 1803, W. Heberden a décrit des « nodules légèrement denses, de la taille d'un petit pois » sur la face dorsale des articulations interphalangiennes distales des mains. Ce symptôme, selon l'auteur, distingue l'arthrose d'autres maladies articulaires, dont la goutte. J. Hayagarth (1805) a élargi la description clinique des nodules d'Heberden, notant leur association fréquente avec l'arthrose d'autres localisations. Plus tard, Bouchard a décrit des nodules similaires sur la face dorsale des articulations interphalangiennes proximales des mains. Utilisant le terme « nodules d'Heberden et de Bouchard », W. Osier a distingué « arthrite hypertrophique » et « arthrite déformante » (1909). En 1953, R.M. Stecher et H. Hersh ont découvert la prévalence des nodules d'Heberden au sein de la famille et ont conclu à leur transmission autosomique dominante. Des études ultérieures, suite à la découverte de R.M. Stecher et H. Hersh, ont révélé une association entre les nodosités d'Heberden et de Bouchard et des lésions dégénératives d'autres articulations. Sur la base des données d'examen clinique et du typage HLA, J.S. Lawrence (1977), J.S. Lawrence et al. (1983) ont suggéré la présence d'une transmission polygénique plutôt que d'un défaut monogénique.

Le spectre phénotypique de l'arthrose héréditaire varie considérablement, allant de formes légères, cliniquement apparentes seulement à l'âge adulte tardif, à des formes très sévères, se manifestant dès l'enfance. Traditionnellement, toutes ces formes étaient classées comme arthrose secondaire. On sait maintenant que certains de ces phénotypes sont causés par des mutations des gènes codant pour des macromolécules de la matrice extracellulaire du cartilage articulaire, qui perturbent l'intégrité de la matrice cartilagineuse et la régulation de la prolifération des chondrocytes et de l'expression des gènes. Ces maladies héréditaires constituent un sous-groupe distinct de l'arthrose, distincte de l'arthrose secondaire.

Différences entre l'arthrose héréditaire et secondaire (selon Williams CJ et Jimenez SA, 1999)

	L'arthrose héréditaire	Arthrose secondaire
Étiologie	Mutation de gènes exprimés dans le cartilage articulaire	Diverses maladies héréditaires et acquises
Pathogénèse	Lésions des composants structurels ou fonctionnels du cartilage articulaire	Manifestations secondaires de la maladie, qui n'affectent pas toujours uniquement le cartilage articulaire
Traitement	La thérapie génique pourrait être possible pour corriger le défaut génétique	Traitement de la maladie sous-jacente

La chondrodysplasie/ostéochondrodysplasie est un groupe de maladies cliniquement hétérogènes caractérisées par des anomalies de la croissance et du développement du cartilage articulaire et du cartilage de croissance. Certaines MC/OCD entraînent le développement précoce d'une arthrose, caractérisée cliniquement par une évolution sévère. Parmi ces maladies, on distingue les suivantes:

• dysplasie spondyloépiphysaire (SED),
• syndrome de Stickler,
• dysplasie de Knista,
• dysplasie épiphysaire multiple (MED),
• chondrodysplasie métaphysaire (MCD),
• certaines dysplasies oto-spondylo-méta-épiphysaires (OSMED).

Dysplasies héréditaires caractérisées par une arthrose à début précoce (selon Williams CJ et Jimenez SA, 1999)

Maladie	Lieu	Type d'héritage	Gène muté	Type de mutation
OA précoce avec SED d'apparition tardive (OAR)*	12q13.1-q13.2	ENFER	COL 2 A,	Substitution, insertion, suppression de base
Syndrome de Stickler (STL1)	12q13.1-q13.2	ENFER	COL2A1	Remplacement de la base, insertion
Syndrome de Stickler (STL2)	6р21.3	ENFER	COLA	Insertion, suppression
Syndrome de Stickler	1p21	ENFER	COLA	Remplacement de la base
Syndrome de Wagner	12q13.1-q13.2	ENFER	COUA,	Remplacement de la base
OSMED	6р21.3	RA	COLA	Remplacement de la base
Syndrome de Marshall	1p21	ENFER	COLA	Insérer
Dysplasie de Knista	12q13.1-q13.2	ENFER	COLA	Insertion, suppression
M3fl(EDM1)	19р13.1	ENFER	COMP	Remplacement de la base
MED (EDM 2)	1р32.2-рЗЗ	ENFER	COLA	Insérer
MCDS	6q21-q22.3	ENFER	COLA	Substitution ou suppression de base
MCDJ Jansen	Зр21.2-р21.3	ENFER	PTHR,	Remplacement de la base

*Les symboles de locus sont indiqués entre parenthèses; AD - autosomique dominant; AR - autosomique récessif.

Dysplasie spondyloépiphysaire

Les dysplasies spondyloépiphysaires (DSS) regroupent un groupe hétérogène de maladies à transmission autosomique dominante, caractérisées par un développement anormal du squelette axial et des modifications sévères des épiphyses des os longs tubulaires, souvent responsables d'un nanisme. Les DSS ont souvent une évolution clinique sévère, accompagnée d'un raccourcissement du corps et, dans une moindre mesure, des membres.

Dans les formes de SED qui se manifestent à un âge plus avancé, le phénotype est souvent peu modifié et peut ne se manifester cliniquement qu'à l'adolescence, lorsqu'une arthrose sévère se développe. La déformation du rachis lombaire peut se manifester par un rétrécissement des disques intervertébraux, une platyspondylie et une cyphoscoliose mineure. Des anomalies des épiphyses des articulations périphériques et des modifications dégénératives précoces sont également détectées. Le signe le plus constant d'atteinte articulaire périphérique est l'aplatissement des surfaces articulaires de la cheville et du genou, ainsi que l'aplatissement de la gouttière intercondylienne du fémur. Des anomalies de la tête et du col du fémur sont souvent détectées lors du développement d'une arthrose de la hanche, qui se manifeste à l'adolescence.

Le collagène de type II étant le composant majeur de la matrice extracellulaire du cartilage hyalin, il a été suggéré que le gène qui le code, COL1A, soit à l'origine du SED. La première description d'un lien génétique entre le phénotype de l'arthrose précoce associée au SED d'apparition tardive et le gène du procollagène de type II, COL ₂ A, remonte à 1989-1990. La première mention d'une mutation de COL ₂ A chez des apparentés atteints d'arthrose précoce associée au SED d'apparition tardive impliquait la substitution de la base Arg519>Cys. À ce jour, quatre autres familles présentant des mutations similaires ont été identifiées. Français Chez les membres d'une autre famille avec arthrose précoce et SED léger, la substitution de base Arg75>Cys a été trouvée, bien que le phénotype SED chez les membres de cette famille ne soit pas similaire au phénotype de la famille avec une substitution d'arginine en cystéine en position 519. D'autres mutations COL ₂ A-Gly976>Ser, Gly493>Ser ont également été trouvées chez les membres de familles avec SED. J. Spranger et al. (1994) ont utilisé le terme « collagénopathie de type 11 » pour décrire les maladies héréditaires du tissu cartilagineux avec une mutation primaire dans le gène du procollagène de type II COL1A.

Forme classique du syndrome de Stickler

Il a été décrit pour la première fois en 1965 par GB Stickler et ses collègues, qui l'ont appelé « arthro-ophtalmopathie héréditaire ». Le syndrome décrit par GB Stickler se caractérisait par une déficience visuelle et une maladie articulaire dégénérative sévère, qui se développe généralement au cours de la troisième ou de la quatrième décennie. Il s'agit d'une maladie autosomique dominante dont l'incidence est d'environ 1 pour 10 000 naissances vivantes. Le tableau clinique comprend une myopie, une surdité progressive, une fente palatine, une hypoplasie de la mandibule (anomalie de Pierre-Robin) et une hypoplasie des épiphyses. En période néonatale, les radiographies des patients atteints du syndrome de Stickler révèlent une hypertrophie des épiphyses, principalement du fémur proximal et du tibia distal. Au cours de la croissance, une dysplasie épiphysaire se développe, qui se manifeste par une ossification irrégulière des épiphyses et des modifications dégénératives ultérieures.

Le gène COL ₂ A étant exprimé dans le cartilage articulaire et le corps vitré du globe oculaire, l'apparition du syndrome de Stickler a été associée à la pathologie de ce gène. Cependant, l'examen de plusieurs familles atteintes du syndrome de Stickler a montré que toutes les familles ne présentent pas une maladie associée au gène COL ₂ A. Cette forme de la maladie est appelée syndrome de Stickler de type I (symbole de locus STL1).

Le spectre des manifestations cliniques du syndrome de Stickler est très variable, et plusieurs phénotypes ont été identifiés à ce jour. Parmi eux figure le syndrome de Wagner, caractérisé par une prédominance des lésions du globe oculaire; l'arthrose associée au syndrome de Wagner est pratiquement inexistante, bien qu'une mutation du gène COL ₂ A (substitution de base Gly67>Asp) ait été identifiée chez des patients. On ignore encore pourquoi une telle mutation du gène COL compromet uniquement la fonction du corps vitré et n'affecte pas le cartilage hyalin.

Une autre forme du syndrome de Stickler est la variante dite hollandaise; elle est caractérisée par toutes les manifestations classiques du syndrome à l'exception de la déficience visuelle. HG Brunner et al. (1994) ont montré que le phénotype hollandais du syndrome de Stickler est associé à une mutation du gène COL,,A ₂: la mutation dominante est une délétion de 54 paires de bases suivie d'une délétion d'exon. M. Sirko-Osadsa et al. (1998) ont rapporté une autre famille, sans lien de parenté avec celle décrite par les auteurs précédents, avec un phénotype similaire et une mutation du gène COL,,A ₂ (délétion de 27 paires de bases), ce qui confirme les données de HG Brunner et al. (1994). Cette variante est appelée syndrome de Stickler de type II (symbole de locus STL1).

Récemment, un troisième locus du syndrome de Stickler a été identifié chez des membres d'une famille présentant des pathologies vitreuses et rétiniennes phénotypiquement significativement différentes des modifications observées dans la variante « classique » du syndrome. Une mutation du gène COL2A| (substitution de base Gly97>Val) a été trouvée chez les membres de cette famille. Bien entendu, de nouvelles descriptions de cas de ce phénotype et de ce génotype du syndrome de Stickler sont nécessaires pour confirmer les conclusions d'AJ Richards et al.

Le lien nosologique entre le syndrome de Marshall et la forme classique du syndrome de Stickler est discuté depuis longtemps. Aujourd'hui, le syndrome de Marshall est classé comme un phénotype distinct, principalement en raison de la déformation plus prononcée du squelette facial, bien que les lésions des articulations périphériques soient similaires à celles du syndrome de Stickler de type I. Dans le syndrome de Marshall, l'arthrose des articulations du genou et de la colonne lombo-sacrée débute après 30 ans. La cause du syndrome est une mutation du gène du collagène de type IX, COL _n A1.

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OSMED

Ce phénotype a été décrit dans une famille néerlandaise où des modifications dégénératives des articulations ressemblant à de l'arthrose sont apparues à l'adolescence et ont affecté principalement les articulations de la hanche, du genou, du coude et de l'épaule; des traits du visage particuliers, une lordose lombaire accrue, des articulations interphalangiennes élargies et une perte auditive ont également été observés, mais aucune anomalie visuelle n'a été détectée (Vikkula M. et al., 1995). Les chercheurs ont découvert une mutation dans le gène codant pour la chaîne _α2 du collagène de type II COL,, _A2.

Dysplasie de Knista

Le syndrome de Kniest se caractérise par un raccourcissement du tronc et des membres, un aplatissement du visage et de l'arête du nez, une exophtalmie et de graves anomalies articulaires. Chez les patients atteints, les articulations, généralement volumineuses dès la naissance, continuent de s'élargir pendant l'enfance et le début de l'adolescence. Ils présentent également souvent une myopie, une perte auditive, une fente palatine et un pied bot; la plupart des patients développent précocement des modifications dégénératives sévères, particulièrement prononcées au niveau des articulations du genou et de la hanche. Les radiographies rachidiennes révèlent un aplatissement et un allongement important des corps vertébraux, ainsi qu'une platyspondylie. Les os longs tubulaires sont déformés en haltère et l'ossification des épiphyses est lente. Au niveau des articulations des mains, les épiphyses sont aplaties et les interlignes articulaires sont rétrécis. Le cartilage articulaire est mou et son élasticité est réduite; histologiquement, on y trouve de gros kystes (symptôme du « fromage suisse »). Le syndrome de Kniest est causé par une mutation du gène COb2A1 du procollagène de type II.

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Dysplasie épiphysaire multiple (DEM)

Groupe hétérogène de maladies caractérisées par un développement anormal des cartilages de croissance des os longs tubulaires, ainsi que par une arthrose sévère précoce (apparaissant dès l'enfance) touchant les articulations axiales et périphériques (le plus souvent le genou, la hanche, l'épaule et la main). Cliniquement, la DEM se manifeste par des douleurs et une raideur articulaires, ainsi que par des troubles de la démarche. Les patients atteints de DEM présentent également des modifications minimes de la colonne vertébrale (aplatissement des corps vertébraux à divers degrés), la colonne vertébrale étant parfois intacte. Une petite taille est également caractéristique, bien que le nanisme se développe rarement. L'organe visuel n'est pas affecté. La DEM comprend plusieurs variantes, par exemple les phénotypes de Fairbanks et de Ribbing.

Les dysplasies médullaires sont transmises selon un mode autosomique dominant, avec des degrés de pénétrance variables. La caractéristique principale des dysplasies médullaires étant une anomalie du cartilage de croissance épiphysaire, il a été suggéré que ces dysplasies seraient causées par un défaut des gènes codant les macromolécules du cartilage de croissance. Il s'est avéré qu'au moins trois loci sont associés au phénotype des dysplasies médullaires. Les études menées par E.J. Weaver et al. (1993) et J.T. Hecht et al. (1992) ont exclu les gènes des collagènes de types II et VI, la protéine centrale des protéoglycanes et la protéine conjonctive du cartilage de la liste des « responsables » des dysplasies médullaires. J.T. Hecht et al. (1993) et R. Oehelmann et al. (1994) ont établi un lien entre la DEM, ainsi que le syndrome de pseudoachondroplasie cliniquement associé, et la région péricentromérique du chromosome 19. Des études ultérieures ont identifié une mutation du gène codant pour la protéine de la matrice oligomérique du cartilage (OMMP) chez trois patients atteints de DEM (symbole de locus EDM1). Étant donné que les trois mutations se sont produites dans la région du gène codant pour le domaine de liaison au calcium de l'OMMP, il est probable que la fonction de liaison au calcium de cette protéine soit essentielle au développement normal du cartilage de croissance.

MD Briggs et al. (1994) ont décrit une famille néerlandaise présentant un phénotype MED associé à une région du chromosome 1 contenant l'un des gènes du collagène de type IX, COL1A1 (symbole du _{locus EDM 2). La mutation découverte constitue la première preuve du rôle du collagène de type IX, localisé à la surface des fibrilles de collagène II, dans le maintien de l'intégrité du cartilage hyalin. M. Deere et al. (1995) ont montré que le phénotype Fairbanks n'était génétiquement associé ni au locus EDM ni au locus EDM2}, confirmant ainsi l'hétérogénéité de la MED.

Chondrodysplasie métaphysaire (MCD)

Il s'agit d'un groupe hétérogène (plus de 150 types ont été décrits) de maladies héréditaires du cartilage hyalin, qui se manifestent cliniquement par une arthrose précoce. Les MHD se caractérisent par des modifications des métaphyses osseuses. Cliniquement, elles se manifestent par une petite taille, des membres raccourcis, des tibias arqués et une démarche en canard. Les patients atteints de MHD présentent également des signes d'atteinte d'autres systèmes (par exemple, les systèmes immunitaire et digestif). On observe une désorganisation du cartilage de croissance, qui se manifeste histologiquement par des amas de chondrocytes proliférés et hypertrophiés entourés de septa épaissis et d'une matrice désorganisée, ainsi que par la pénétration de cartilage non calcifié dans l'os sous-chondral.

Les syndromes de Jansen, Schmid et McKusick sont les MHD les plus étudiés. Ils présentent des anomalies squelettiques similaires, mais diffèrent en gravité (syndrome de Jansen, syndrome de McKusick et syndrome de Schmid). Le plus fréquent est le syndrome de Schmid (symbole du locus MCDS), transmis selon le mode autosomique dominant. Radiologiquement, le syndrome se manifeste par une coxa vara, un raccourcissement et une courbure des os tubulaires, ainsi qu'une déformation en coupe des métaphyses (plus prononcée dans la partie proximale que distale du fémur). Les modifications les plus marquées sont observées au niveau des cartilages de croissance des os tubulaires longs.

Au moins 17 types différents de mutations du gène du collagène X ont été décrits chez des patients atteints du syndrome de Schmid. Le collagène X est exprimé dans les chondrocytes hypertrophiés des cartilages de croissance et pourrait être impliqué dans les processus d'ossification. Ainsi, une mutation du gène COb2A1 du collagène X est la cause la plus probable du syndrome de Schmid.

Français Les enfants atteints du syndrome de Jansen présentent une hypercalcémie, des taux élevés de phosphate urinaire et une diminution des taux d'hormone parathyroïdienne (PTH) et de peptide lié à la PT. L'anomalie de ce dernier est probablement responsable du développement du syndrome de Jansen. En 1994, AS Karaplis et ses coauteurs ont publié les résultats d'une étude originale. Après la perturbation du gène codant pour le peptide lié à la PT dans des cellules souches embryonnaires de souris, des souris présentant un déficit de cet allèle sont mortes immédiatement après la naissance. On a découvert qu'elles présentaient une anomalie du développement de l'os sous-chondral, une altération de la croissance du cartilage et une diminution de la prolifération des chondrocytes. En 1995, E. Schipani et ses coauteurs ont signalé une mutation hétérozygote du gène du récepteur de la PTH chez un patient atteint du syndrome de Jansen. La mutation consistait en une substitution de la base Gys223>Arg, qui a conduit à l'accumulation d'AMPc; cela signifie que l'acide aminé histidine en position 223 joue un rôle crucial dans la transmission du signal. Plus tard, E. Schipani et al. (1996) ont rapporté trois autres patients atteints du syndrome de Jansen, dont deux avaient une mutation similaire et le troisième avait une substitution TrА10>Рrо.

Arthrose généralisée primaire

La forme héréditaire d'arthrose la plus fréquente est l'arthrose généralisée primaire (AGP), décrite pour la première fois comme une nosologie distincte par J.H. Kellgren et R. Moore en 1952. Cliniquement, l'AGP se caractérise par l'apparition de nodules de Bouchard et d'Heberden, des lésions polyarticulaires. L'AGP se caractérise par une apparition précoce des manifestations arthrosiques et une progression rapide. Radiologiquement, l'AGP ne diffère pas de l'AG non héréditaire. Bien que l'étiopathogénie de l'AGP soit encore débattue, les études démontrent le rôle important de la prédisposition héréditaire dans la survenue et la progression de l'AGP.

Français Ainsi, JH Kellgren et al. (1963) ont trouvé des ganglions de Boucharay-Heberden chez 36 % des apparentés masculins et 49 % des apparentées féminines, alors que dans la population générale, ces chiffres étaient respectivement de 17 et 26 %. Chez les personnes atteintes d'arthrose généralisée primaire, l'haplotype HLA A1B8 et l'isoforme MZ de l'α1-antitrypsine sont plus souvent détectés. Dans une étude classique portant sur des jumeaux, TD Spector et al. (1996) ont réalisé une radiographie des articulations du genou et de la main chez 130 jumelles monozygotes et 120 jumelles fraternelles pour détecter des modifications caractéristiques de l'arthrose. Il s'est avéré que la concordance des signes radiographiques d'arthrose de toutes localisations était 2 fois plus élevée chez les jumeaux monozygotes que chez les jumelles fraternelles, et la contribution des facteurs génétiques variait de 40 à 70 %. Une étude de l'arthrose nodulaire par GD Wright et al. (1997) ont démontré un début précoce de la maladie, une gravité élevée et une corrélation négative entre l’âge d’apparition de la maladie chez les patients et l’âge de conception de leurs parents.

Parmi les arthropathies associées aux cristaux, le dépôt de cristaux d’acide urique et de cristaux contenant du calcium dans la cavité articulaire présente une prédisposition familiale.

Arthropathies héréditaires associées aux cristaux (selon Williams CJ et Jimenez SA, 1999)

Maladie	Lieu	Type d'héritage	Gène muté	Type de mutation
Goutte (HPRT)*	Xq27	Lié à l'X	HPRT1	Substitution ou suppression de base
Goutte (PRPS)	Xq22-q24	Lié à l'X	PRPS1	Remplacement de la base
Arthropathie primitive à pyrophosphates (CCAL1)	5р15.1-р15.2	ENFER	?	?
Arthropathie à pyrophosphates à début précoce associée à l'OA (CCAL2)	8q	ENFER	?	?

*Les symboles de locus sont indiqués entre parenthèses; AD – autosomique dominant.

En 1958, D. Zintann S. Sitaj a présenté des descriptions cliniques d'une pathologie qu'ils ont appelée « chondrocalcinose » chez 27 patients. La plupart des patients appartenaient à cinq familles, ce qui indiquait une composante héréditaire dans l'étiopathogénie de la maladie. Plus tard, D. McCarty et J.L. Hollander (1961) ont rapporté le cas de deux patients suspectés de goutte avec dépôt de cristaux de non-urate dans la cavité articulaire. L'examen radiographique a révélé une calcification anormale du cartilage hyalin de nombreuses articulations.

Radiographiquement, la maladie des dépôts de cristaux de pyrophosphate de calcium dihydraté, ou arthropathie à pyrophosphate, ressemble à l'arthrose sporadique, mais elle touche plus souvent des articulations atypiques des formes courantes d'arthrose (par exemple, les articulations métacarpophalangiennes, scaphoradiales et fémoro-patellaires du genou). Dans l'arthropathie à pyrophosphate, des kystes osseux sous-chondraux sont plus fréquents. Bien que dans la plupart des cas, la chondrocalcinose préfigure l'arthrose secondaire, chez certains individus, la maladie peut débuter par une arthrose idiopathique, accompagnée de troubles métaboliques (hémochromatose, hyperparathyroïdie, hypomagnésémie, etc.).

Français Il est fort probable que des modifications structurelles de la matrice extracellulaire (MEC) du cartilage articulaire induisent le dépôt de cristaux de pyrophosphate de calcium dihydraté. AO Bjelle (1972, 1981) a observé une diminution de la teneur en collagène et une fragmentation des fibres de collagène dans la zone médiane de la matrice du cartilage articulaire de membres d'une famille suédoise atteints d'arthropathie à pyrophosphate. Comme ces zones ne contenaient pas de cristaux, les auteurs ont suggéré que l'anomalie matricielle décrite pourrait prédisposer à leur dépôt et au développement de modifications dégénératives des articulations. Sur la base d'une étude de cas sporadiques d'arthropathie à pyrophosphate, K. Ishikawa et al. (1989), I. Masuda et al. (1991) ont conclu que la chondrocalcinose est causée par une mutation des gènes codant pour les protéines de la MEC. CJ Williams et al. (1993), AJ Reginato et al. (1994) ont découvert une mutation hétérozygote COL ₂ A (substitution de base Argl5>Cys) chez les membres d'une grande famille présentant un phénotype clinique d'arthrose précoce sévère avec ankylose, développement tardif d'une dysplasie spondylo-épiphysaire et chondrocalcinose du cartilage hyalin et du fibrocartilage. Cependant, il s'est avéré que chez les membres de cette famille, la chondrocalcinose était secondaire à l'arthrose.

Il a également été suggéré que des composants inorganiques de la matrice extracellulaire (MEC) contribuent à la formation de cristaux. Par exemple, l'hypomagnésémie provoque une chondrocalcinose en inhibant l'enzyme pyrophosphatase, ce qui réduit la dissolution des cristaux. Des taux élevés de phosphates inorganiques ont été observés dans le liquide synovial de patients atteints d'arthropathie à pyrophosphates. Ces observations, ainsi que d'autres, suggèrent que ces patients présentent un trouble local du métabolisme des pyrophosphates. L'enzyme nucléoside triphosphate pyrophosphohydrolase a été décrite, et pourrait être impliquée dans la formation de cristaux de pyrophosphate dans la zone de leur dépôt dans la MEC. Des taux élevés de cette enzyme ont été observés dans des cas sporadiques d'arthropathie à pyrophosphates, mais cette anomalie n'a pas été observée dans les formes familiales de la maladie (Ryan LM et al., 1986). Cependant, lors de la culture de fibroblastes et de lymphoblastes provenant de patients atteints d'arthropathie familiale au pyrophosphate, une augmentation de la teneur en phosphates inorganiques a été détectée, ce qui confirme également l'hypothèse sur le rôle des perturbations du métabolisme local du pyrophosphate dans la pathogenèse de la maladie.

Ces dernières années, des tentatives ont été faites pour identifier les gènes responsables de la survenue de cas familiaux d'arthropathie à pyrophosphates. Ainsi, l'analyse du matériel génétique obtenu auprès de membres d'une grande famille atteinte d'arthropathie à pyrophosphates (Maine, États-Unis), chez qui une chondrocalcinose s'est développée secondairement à une arthrose sévère, à progression rapide et non dysplasique, a exclu tout lien entre la maladie et le locus COL _2. Cependant, les auteurs de cette étude ont trouvé un lien entre le phénotype étudié d'arthropathie à pyrophosphates et un locus situé sur le bras long du chromosome 8 (symbole du locus CCAL). AG Hughes et al. (1995) ont trouvé un lien entre le phénotype de chondrocalcinose primaire dans une famille du Royaume-Uni et le locus CCAL1, localisé sur le bras court du chromosome 5, dans la région 5p15. Selon CJ Williams et al. (1996), le locus CCAL1 chez les membres d'une famille argentine atteinte d'arthropathie aux pyrophosphates était situé un peu plus proximal que dans le cas précédent, dans la région 5p15.1. Un génotype similaire a été trouvé chez les membres d'une famille française.

Ainsi, les données des études décrites indiquent que la forme familiale de l’arthropathie aux pyrophosphates est une maladie cliniquement et génétiquement hétérogène, qui peut être causée par des mutations dans au moins trois gènes différents.