Aspects génétiques et métaboliques de la pathogenèse de l'arthrose

Le rôle des facteurs mécaniques dans la pathogenèse de l'arthrose est incontestable, mais il existe des données convaincantes selon lesquelles certaines formes d'arthrose sont héritées selon les lois de Mendel. Les ostéoarthropathies héréditaires peuvent être divisées en:

• ostéoarthrose généralisée primaire (PGOA),
• arthropathies associées au cristal,
• arthrose prématurée due à l'ostéochondrodysplasie héréditaire.

En 1803, W. Heberden décrit des "nœuds légèrement denses, de la taille d'un petit pois" sur la face arrière des articulations interphalangiennes distales des brosses. Cette caractéristique, selon l'auteur, distingue l' arthrose des autres maladies articulaires, y compris la goutte. J. Hayagarth (1805) a élargi la description clinique des ganglions de Geberden, notant leur association fréquente avec l'arthrose d'autres localisations. Bouchard a également décrit des nœuds similaires sur la surface dorsale des articulations interphalangiennes proximales des mains. Utilisant le terme «nœuds de Heberden et de Bushard», W. Osier partageait «l'arthrite hypertrophique» et «l'arthrite déformante» (1909). En 1953, RM Stecher et H. Hersh ont découvert la distribution des ganglions de Heberden parmi les membres de la famille et ont conclu qu'ils étaient hérités d'une manière autosomique dominante. Suite à la découverte de RM Stecher et H. Hersh, les études ont révélé l'association des ganglions de Geberden et Bushard avec des lésions dégénératives d'autres articulations. Basé sur l'examen clinique actuel et le typage HLA, JS Lawrence (1977), JS Lawrence et ses coauteurs (1983) ont suggéré la présence de l'hérédité polygénique, plutôt qu'un défaut d'un seul gène.

Le spectre phénotypique de l'arthrose héréditaire varie considérablement de formes bénignes qui se manifestent cliniquement seulement après avoir atteint l'âge adulte, à des formes très sévères qui se manifestent dans l'enfance. Traditionnellement, toutes ces formes ont été classées en tant qu'ostéoarthrite secondaire. On sait maintenant que certains de ces phénotypes est la mutation des gènes codant pour des macromolécules ECM du cartilage articulaire qui perturbe l'intégrité de la matrice du cartilage et chondrocytes la prolifération et la régulation de l'expression génique. Ces maladies héréditaires représentent un certain sous-groupe de l'arthrose, qui diffère de l'arthrose secondaire.

Différences entre l'arthrose héréditaire et l'arthrose secondaire (selon Williams CJ et Jimenez SA, 1999)

	L'arthrose héréditaire	Arthrose secondaire
Étiologie	Mutation des gènes exprimés dans le cartilage articulaire	Diverses maladies héréditaires et acquises
Pathogenèse	Dommages aux composants structurels ou fonctionnels du cartilage articulaire	Les manifestations secondaires de la maladie, ne touchant pas toujours seulement le cartilage articulaire
Traitement	Thérapie génique possible pour la correction d'un défaut génétique	Traitement de la maladie sous-jacente

Chondrodysplasie / ostéochondrodysplasie - un groupe de maladies cliniquement hétérogènes caractérisées par des anomalies de croissance et de développement du cartilage articulaire et plaque de croissance. Certains HD / OXD conduisent au développement précoce de l'arthrose, cliniquement caractérisée par une évolution sévère. Parmi eux, les maladies suivantes peuvent être distinguées:

• dysplasie spondylo-épiphysaire (SED),
• syndrome de Stickler,
• dysplasie,
• dysplasies épiphysiques multiples (MED),
• chondrodysplasie métaphysique (MHD),
• certaines dysplasies oto-spondylo-métaépiphysaires (OSMED).

Dysplasie héréditaire caractérisée par l'apparition précoce de l'arthrose (selon Williams CJ et Jimenez SA, 1999)

Maladie	Locus	Type d'héritage	Le gène muté	Type de mutation
OA précoce avec apparition tardive de SED (SAR) *	12q13.1-q13.2	DE	COL 2 A,	Substitution de base, insertion, suppression
Syndrome de Stickler (STL1)	12q13.1-q13.2	DE	COL2A1	Remplacement de la base, insertion
Syndrome de Stickler (STL2)	6r21.3	DE	COLA	Insertion, suppression
Syndrome de Stickler	1р21	DE	COLA	Remplacer la base
Le syndrome de Wagner	12q13.1-q13.2	DE	COUA,	Remplacer la base
OSMED	6r21.3	AR	COLA	Remplacer la base
Syndrome de Marshall	1р21	DE	COLA	Insert
Dysplasie Diarrhée	12q13.1-q13.2	DE	COLA	Insertion, suppression
M3fl (EDM1)	1913.1	DE	COMP	Remplacer la base
BIP (EDM 2)	1р32.2-РЕЗ	DE	COLA	Insert
Shmda MXX (MCDS)	6q21-q22.3	DE	COLA	Substitution de base, suppression
MXD Yansena (MCDJ)	X21.221.3	DE	PTHR,	Remplacer la base

* Entre parenthèses sont les symboles du locus; AD - autosomique dominante; L'AR est autosomique récessive.

Dysplasie spondylo-épiphysaire

Dysplasie Spondiloepifizialnye (DMS) comprennent un groupe hétérogène de maladies à transmission autosomique dominant caractérisé par un développement anormal du squelette axial et des modifications lourdes des épiphyses des os longs, ce qui provoque souvent nanisme. Souvent, SED cliniquement difficile à procéder, accompagné d'un raccourcissement du corps et moins de membres.

Dans les formes de SED qui se manifestent à un âge plus avancé, le phénotype est souvent peu modifié et peut ne pas apparaître cliniquement jusqu'à l'adolescence, quand l'arthrose sévère se développe. La déformation du rachis lombaire peut se manifester par un rétrécissement des disques intervertébraux, une platipondylie et une cyphoscoliose insignifiante. En outre, il y a des anomalies des épiphyses dans les articulations périphériques et des changements dégénératifs précoces chez elles. Le signe le plus constant de la lésion des articulations périphériques est l'aplatissement des surfaces articulaires des chevilles et des articulations du genou, ainsi que l'aplatissement du sillon intercondylien du fémur. Souvent, il existe des anomalies de la tête et du cou du fémur avec le développement de l'arthrose de l'articulation de la hanche, qui se manifeste à l'adolescence.

En raison du fait que le collagène de type II - la principale composante de l'ECM du cartilage hyalin a été suggéré que la cause de l'EDS est codant pour col1a gène,. La première description d'un lien génétique entre le phénotype de l' arthrose précoce associée à manifeste fin ETD et le type de procollagène II gène COL ₂ A, applique à la mutation d' abord rapporté 1989 et 1990 COL ₂ A, avec des parents souffrant d'arthrose précoce associés à manifeste fin SED , concerne le remplacement de la base Arg519> Cys. À ce jour, quatre familles avec des mutations similaires ont été identifiées. Les membres d'autres familles avec arthrose précoce et facile qui coule substitution de base détectée EDS Arg75> Cys, bien-phénotype SED chez les membres de cette famille n'est pas similaire au phénotype de la famille avec le remplacement de l' arginine à cystéine en position 519. Les représentants des familles avec EDS a également trouvé d' autres mutations COL ₂ A-Gly976> Ser, Gly493> Ser. J. Spranger et al (1994) ont utilisé le terme "type 11 kollagenopatii" pour décrire les maladies héréditaires cartilage de type II mutation primaire col1a du gène de procollagène.

Forme classique du syndrome de Stickler

Il a été décrit pour la première fois en 1965 par GB Stickler et ses co-auteurs, qui l'ont appelée arthro-ophtalmopathie héréditaire. Le syndrome de GB décrit par le syndrome était caractérisé par une lésion de l'organe de vision et une maladie articulaire dégénérative sévère, qui se développe habituellement dans la troisième ou quatrième décennie de la vie. C'est une maladie autosomique dominante, dont la prévalence est d'environ 1 pour 10 000 nouveau-nés. Le tableau clinique de la maladie comprend la myopie, la surdité progressive, la fente palatine, l'hypoplasie de la mâchoire inférieure (anomalie de Pierre-Robin) et l'hypoplasie épiphysique. Dans la période néonatale sur les radiographies des patients avec le syndrome du Stickler, il y a des épiphyses élargies, principalement le tibia fémoral proximal et le tibia distal. Au cours du processus de croissance, une dysplasie des épiphyses se développe, qui se manifeste par l'irrégularité de l'ossification des épiphyses et par des changements dégénératifs subséquents.

Puisque la COL ₂ A est exprimée dans le cartilage articulaire et le corps vitré du globe oculaire, l'apparition du syndrome de Stickler était associée à la pathologie de ce gène. Cependant, une étude de plusieurs familles avec le syndrome de Stickler a montré que toutes les familles n'ont pas la maladie associée au COL ₂ A. Cette forme de la maladie est appelée syndrome de type I du Stickler (symbole du locus STL1).

Le spectre des manifestations cliniques du syndrome de Stickler varie considérablement, actuellement plusieurs phénotypes ont été identifiés. Parmi eux - syndrome de Wagner, qui se caractérise par la prévalence de la défaite du globe oculaire; L'arthrose dans le syndrome de Wagner ne se développe pas réellement, bien que la mutation du gène COL ₂ A (substitution de la base Gly67> Asp) soit révélée chez les patients . Reste à savoir pourquoi une telle mutation ne compromet que la fonction du corps vitré et n'affecte pas le cartilage hyalin.

Une autre forme du syndrome du Stickler est la variante dite hollandaise; il est caractérisé par toutes les manifestations classiques du syndrome, à l'exception de la lésion de l'organe de vision. HG Brunner et al (1994) ont montré que le phénotype de syndrome hollandais Stickler associé avec le gène mutation COL, A ₂ : mutation dominante est une délétion de 54 paires de bases , suivie par une deletion de l' exon M.Sirko-Osadsa et al (1998) ont rapporté une autre famille décrit sans rapport avec les auteurs précédents, avec un phénotype similaire et la mutation du gène COL, et un ₂ (deletion de 27 paires de bases), qui prend en charge les données HG Brunner et al (1994). Cette option est appelée syndrome de Stickler de type II (symbole locus STL1).

Récemment, le troisième locus du syndrome de Stickler a été trouvé dans des membres de la famille avec des pathologies vitréennes et rétiniennes, qui diffèrent significativement phénotypiquement des changements observés dans la version «classique» du syndrome. Des représentants de cette famille ont trouvé une mutation du gène COL2A | (substitution des bases Gly97> Val). Bien sûr, pour confirmer les conclusions de AJ Richards et co-auteurs, de nouvelles descriptions des cas de tels phénotype et génotype du syndrome de Stickler sont nécessaires.

Pendant longtemps, la question de la connexion nosologique du syndrome de Marshall et de la version classique du syndrome de Stickler a été discutée. Maintenant, le syndrome de Marshall est classé comme un phénotype distinct principalement en raison d'une déformation plus prononcée du squelette facial, bien que les lésions articulaires périphériques soient similaires à celles du syndrome de type I. Dans le syndrome de Marshall, l'arthrose des articulations du genou et du rachis lombo-sacré débute après 30 ans. La cause du syndrome est une mutation du gène du collagène IX de type COL _n A1.

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OSMED

Ce phénotype a été décrit dans une famille néerlandaise, dont les membres des changements dégénératifs dans les articulations, ressemblant à l' arthrose apparaît à l' adolescence et se manifeste principalement, de la hanche, du genou, du coude et des épaules; également trouvé des traits du visage distinctifs, l' augmentation de la lordose lombaire, l' augmentation des articulations interphalangiennes, la perte auditive, cependant, n'a révélé aucun organe de la vision des anomalies (Vikkula M. Et al., 1995). Les chercheurs ont trouvé une mutation du gène codant pour une _2- chaîne du collagène II type COL ,, A ₂.

Dysplasie Diarrhée

Elle se caractérise par un raccourcissement du tronc et des extrémités, un aplatissement du visage et de l'arrière du nez, une exophtalmie et une grave anomalie des articulations. Chez les patients atteints du syndrome de Knin, les articulations, généralement importantes dès la naissance, continuent d'augmenter pendant l'enfance et au début de l'adolescence. Ils peuvent aussi souvent détecter la myopie, la perte auditive, la fente palatine, le pied bot; la majorité des patients développent des changements dégénératifs sévères précoces, notamment dans les articulations du genou et de la hanche. Sur les radiographies de la colonne vertébrale, un aplatissement et une élongation considérable des corps vertébraux, platipondylia, sont détectés. Les longs os tubulaires sont déformés en haltère, l'ossification des épiphyses est ralentie. Dans les articulations des mains, les épiphyses sont aplaties et les articulations sont rétrécies. Le cartilage articulaire est mou, son élasticité est réduite; histologiquement, on y trouve de gros kystes (symptôme du «fromage suisse»). La cause du syndrome de Knyst est une mutation du gène procollagène II du type COb2A1.

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Dysplasies épiphysaires multiples (MED)

Un groupe hétérogène de maladies caractérisées par un développement anormal des plaques de croissance des os longs, ainsi que les premiers (manifeste dans l'enfance) arthrose sévère qui affecte à la fois axial et des articulations périphériques (généralement les genoux, les hanches, les épaules et les articulations des mains). DER Cliniquement se manifeste par la douleur et la raideur des articulations, changement d'allure. Les patients atteints de DER présentent également des changements minimes dans la colonne vertébrale (de divers degrés d'aplatissement des corps vertébraux), parfois squelette intact. La faible croissance des patients est également caractéristique, bien que le nanisme se développe rarement. L'organe de la vision n'est pas affecté. Les DER comprennent plusieurs variantes, par exemple le phénotype de Ferbanks et Ribbing.

Les MED sont hérités d'un type autosomique dominant avec des degrés de pénétrance variables. Depuis une caractéristique de la plaque de croissance DER anomalie épiphyse, il a été suggéré que la cause de ces gènes est macromolécules défectueux de codage dysplasie plaque de croissance du cartilage. Il s'est avéré qu'au moins trois locus sont associés au phénotype DER. Recherche E.J. Weaver et al (1993), JT Hecht et ses collaborateurs (1992) exclue des gènes de Der "de coupables" collagènes des types II et VI, la protéine de noyau de protéoglycanes et de couplage de protéine de cartilage. JT Hecht et ses collaborateurs (1993), R. Oehelmann et al (1994) ont trouvé une association entre la DER et cliniquement proche à celle-ci syndrome psevdoahondroplazii et la région péricentromérique du chromosome 19. Des études ultérieures ont identifié une mutation du gène codant pour la protéine de la matrice oligomérique du cartilage (OMPC) chez trois patients atteints d'EDR (symbole de locus EDM1). Comme les trois mutations se sont produites dans la région du gène codant pour le domaine de liaison calcium OMPH est probablement une fonction de liaison du calcium de cette protéine est essentielle pour le développement normal de la plaque de croissance du cartilage.

MD Briggs et ses coauteurs (1994) ont rapporté une famille hollandaise dont le phénotype MED était associé au site du premier chromosome contenant l'un des gènes COL1A1 de type IX (symbole du locus EDM ₂ ). Il est à noter que la mutation trouvée était la première preuve du rôle du collagène de type IX localisé sur la surface des fibrilles de collagène II dans le maintien de l'intégrité du cartilage hyalin. M. Deere et ses co-auteurs (1995) ont montré que le phénotype des Ferbanks n'est associé génétiquement ni au locus EDM ni au locus EDM ₂, ce qui confirme l'hétérogénéité du MED.

Chondrodysplasie métaphysique (MHD)

Heterogeneous (décrit plus de 150 types) un groupe de troubles héréditaires de cartilage hyalin, qui se manifeste cliniquement arthrose précoce. MCH sont caractérisés par des changements dans les os métaphysaires. Cliniquement ils manifestent une petite taille, les jambes courtes, la courbure de la jambe inférieure, la démarche « canard ». Aussi chez les patients présentant des signes montrent MHD de participation d'autres systèmes (par exemple, immunitaire et digestif). Désorganisation observée de la plaque de croissance du cartilage que les grappes évidentes histologiquement proliféré et chondrocytes hypertrophiques, entouré par des cloisons épaissie et de la matrice désorganisée, et la pénétration de cartilage nekaltsifitsirovannogo dans l'os sous-chondral.

Les syndromes de Jansen, Schmid et McCusick sont les MHD les plus étudiés. Ils sont similaires dans les caractéristiques des anomalies squelettiques, mais diffèrent dans la sévérité (syndrome de Jansen-syndrome de McKusick-syndrome de Schmid). Le plus commun est le syndrome de Schmid (le symbole du locus MCDS), hérité par le type autosomique dominant. Le syndrome des rayons X se manifeste par coxa vara, le raccourcissement et la courbure des os tubulaires, la déformation en coupe des métaphyses (plus prononcée dans le fémur proximal que dans le fémur distal). Les changements les plus prononcés sont observés dans les plaques de croissance des longs os tubulaires.

Au moins 17 mutations différentes du gène du collagène de type X sont décrites chez des patients atteints du syndrome de Schmid. Le type de collagène X est exprimé dans les chondrocytes hypertrophiés des plaques de croissance et, éventuellement, participe aux processus d'ossification. Ainsi, la mutation du type codant pour le collagène X du gène COb2A1 est la cause la plus probable du syndrome de Schmid.

Les enfants atteints du syndrome de Jansen présentent une hypercalcémie, ainsi qu'un taux élevé de phosphate dans l'urine, une diminution du taux d'hormone parathyroïdienne (PG) et de peptide lié à la PG. Avec l'anomalie de ce dernier, probablement, l'émergence du syndrome de Jansen. En 1994, AS Karaplis et ses co-auteurs ont publié les résultats de l'étude originale. Après la destruction du gène codant pour le peptide lié à la PG dans les cellules souches des embryons de souris, les souris déficientes pour cet allèle meurent immédiatement après la naissance. Ils avaient une anomalie dans le développement de l'os sous-chondral, une violation de la croissance du cartilage et une diminution de la prolifération des chondrocytes. En 1995, E. Schipani et ses co-auteurs ont rapporté une mutation hétérozygote du gène du récepteur peptidique lié à la PG chez un patient atteint du syndrome de Jansen. La mutation a consisté à remplacer la base de Gys223> Arg, ce qui a conduit à l'accumulation de cAMP; cela signifie que l'acide aminé histidine en position 223 joue un rôle crucial dans la transmission du signal. Plus tard E. Schipani et co-auteurs (1996) ont rapporté trois autres patients atteints du syndrome de Jansen, dont deux avaient une mutation similaire, et le troisième avait une substitution TruA10> Pro .

Arthrose généralisée primaire 

La forme la plus fréquente de l'arthrose primaire généralisée héréditaire est l'arthrose (Afrique Mining Partnership), qui a été décrit comme une nosologie séparée JH Kellgren R. Moore et en 1952 L'aspect clinique primaire caractéristique de l'arthrose généralisée des noeuds Bouchard et Heberden, lésion polyarticulaire. L'arthrose généralisée primaire est caractérisée par un début précoce de manifestation de l'arthrose et sa progression rapide. L'arthrose primaire généralisée radiographiquement ne diffère pas de l'arthrose non héréditaire. En dépit du fait que la question de l'étiopathogénie de l'arthrose primaire généralisée est encore en discussion, des études ont démontré un rôle important de prédisposition génétique dans l'apparition et la progression de l'arthrose primaire généralisée.

Ainsi, JH Kellgren et al (1963) ont trouvé des noeuds de Busharai dans 36% des parents de sexe masculin, et 49% des femmes de la famille, alors que les chiffres sont respectivement de 17 et 26% dans la population générale. Chez les personnes atteintes d'ostéoarthrose généralisée primaire, l'haplotype HLA A1B8 et l'isoforme MZ de l'antitrypsine α1 sont plus souvent détectés. Dans une étude classique de jumeaux TD Spector et ses collègues (1996) ont réalisé des rayons X du genou et les articulations des mains en 130 et 120 femelles unique jumeaux dizygotes pour la présence des changements caractéristiques de l'arthrose. On a constaté que la concordance des signes radiologiques de l'arthrose tous les sites était 2 fois plus élevée chez les jumeaux monozygotes par rapport aux facteurs dizygotes et génétiques contribuent oscillait entre 40 et 70%. L'étude menée l'arthrose nodulaire GD Wright et al (1997) ont démontré l'apparition précoce de la maladie, la gravité et la forte corrélation négative entre l'âge d'apparition de la maladie à l'âge des patients et leurs parents de conception.

Parmi les arthropathies associées aux cristaux, le dépôt de cristaux d'acide urique et de cristaux contenant du calcium dans la cavité articulaire a une prédisposition familiale.

Arthropathie héréditaire associée aux cristaux (d'après Williams, C.J. Et Jimenez SA, 1999)

Maladie	Locus	Type d'héritage	Le gène muté	Type de mutation
Goutte (HPRT) *	Xq27	Associé au chromosome X	HPRT1	Substitution de base, suppression
Goutte (PRPS)	Xq22-q24	Associé au chromosome X	PRPS1	Remplacer la base
Arthropathie pyrophosphate primaire (CCAL1)	5r15.1-r15.2	DE	?	?
Arthropathie à pyrophosphate associée à l'apparition précoce de 0A (CCAL2)	8q	DE	?	?

* Entre parenthèses sont les symboles du locus; La MA est autosomique dominante.

En 1958, D. Zintann S. Sitaj a présenté des descriptions cliniques de la pathologie, qu'ils ont appelé «chondrocalcinose» chez 27 patients. La plupart des patients appartenaient à cinq familles, ce qui indiquait une composante héréditaire dans l'étiopathogénie de la maladie. Plus tard, D. McCarty et JL Hollander (1961) ont rapporté deux cas suspects de goutte avec dépôt de cristaux non permanents dans la cavité articulaire. L'examen radiologique a révélé une calcification anormale du cartilage hyalin de nombreuses articulations.

Dépôt de cristaux de dihydrate radiographiquement pyrophosphate de maladie de arthropathie pyrophosphate de calcium ou ressemble à OA sporadique, cependant, il affecte souvent les joints, ne sont pas typiques pour les formes classiques osteoartrozaa (par exemple, faisceau métacarpophalangienne, naviculaire, du genou patella-fémorale Division). Lorsque arthropathie souvent Pyrophosphate formé des kystes osseux sous-chondral. Bien que dans la plupart des cas Chondrocalcinose se produire avant la manifestation de l'ostéoarthrose secondaire, une maladie chez certains individus peut commencer comme l'arthrose idiopathique, qui est accompagné par des troubles du métabolisme (hémochromatose, hyperparathyroïdie, gipomagnezemiya et al.).

Très probablement, les modifications structurelles du cartilage articulaire ECM induisent le dépôt de cristaux de dihydrate de pyrophosphate de calcium. A.O. Bjelle (1972, 1981) trouve dans la zone médiane de la matrice du cartilage articulaire famille de la Suède avec une diminution pyrophosphate arthropathie teneur en collagène et la fragmentation des fibres de collagène. Étant donné que ces sites ne contiennent des cristaux, les auteurs ont suggéré que l'anomalie de la matrice décrite peut prédisposer au développement de leur dépôt et des changements dégénératifs dans les articulations. Sur la base de l'étude des cas sporadiques de Pyrophosphate arthropathie K. Ishikawa et al (1989), I. Masuda et al (1991) ont conclu que la cause chondrocalcinose est une mutation de gènes codant pour des protéines de l'ECM. CJWilliams et al (1993), AJ Reginato et al (1994) ont observé une mutation hétérozygote COL ₂ A, (bases remplaçant Argl5> Cys) membres d'une grande famille avec un phénotype clinique de l' arthrose précoce sévère avec ankilozirovaniya, dysplasie apparition tardive de spondiloepifizialnoy et Chondrocalcinose hyaline et fibreux cartilage. Cependant, il est apparu que les membres de cette famille portaient chondrocalcinose nature secondaire par rapport à l' arthrose.

Il a également été suggéré que la formation de cristaux est favorisée par les composants inorganiques de l'ECM. Par exemple, l'hypomagnésémie provoque le développement de la chondrocalcinose en inhibant l'enzyme pyrophosphatase, qui à son tour réduit la dissolution des cristaux. Dans le liquide synovial des patients atteints d'arthropathie pyrophosphate, une teneur accrue en phosphates inorganiques a été détectée. Ceci et d'autres observations ont permis de suggérer que chez les patients atteints d'arthropathie pyrophosphate, il existe une perturbation locale du métabolisme des pyrophosphates. L'enzyme du nucléoside triphosphate pyrophosphohydrolase, qui participe probablement à la formation de cristaux de pyrophosphate dans la zone de leur dépôt dans l'ECM, est décrite. Dans les cas sporadiques, arthropathie Pyrophosphate a observé une augmentation de la teneur de l'enzyme, mais les formes familiales de la maladie telle anomalie n'a pas été observée (Ryan LM et al., 1986). Cependant, lorsque des fibroblastes cultivés et des lymphoblastes de patients atteints de arthropathie pyrophosphate familial détecté des niveaux élevés de phosphate inorganique, qui supporte également l'hypothèse du rôle des troubles du métabolisme local pyrophosphates dans la pathogenèse de la maladie.

Ces dernières années, des tentatives ont été faites pour déterminer les gènes, « coupable » dans l' apparition de cas familiaux arthropathie Pyrophosphate. Ainsi, l'analyse du matériel génétique obtenu auprès des membres d'une grande famille avec arthropathie Pyrophosphate (Maine, États - Unis), dans lequel Chondrocalcinose développé secondaire à nedisplasticheskomu sévère arthrose rapidement progressive, exclut la connexion avec le locus maladie COL ₂. Cependant, les auteurs de cette étude ont trouvé une association entre l'arthropathie pyrophosphate phénotype étudié et lieu, situé sur le bras long du chromosome 8 (symbole du locus SSAL). AG Hughes et al (1995) ont trouvé une association entre le phénotype de la chondrocalcinose primaire dans la famille du Royaume - Uni et CCAL1 locus ,, qui est localisé sur le bras court du chromosome 5 dans la région 5r15. Déposé par CJ Williams et al (1996), lieu CCAL1 en membres de la famille de l' Argentine avec arthropathie plusieurs Pyrophosphate proximale localisée que dans le cas précédent - dans la région 5r15.1. Un génotype similaire a été trouvé chez des membres de la famille de France.

Ainsi, les données des études décrites indiquent que la forme familiale de l'arthropathie à pyrophosphate est une maladie cliniquement et génétiquement hétérogène, causée par des mutations d'au moins trois gènes différents.