Alcaptonurie - pathologie enzymatique congénitale

L'un des troubles métaboliques très rares - l'alcaptonurie - fait référence à des anomalies congénitales du métabolisme de l'acide aminé tyrosine.

En outre, ce syndrome peut être appelé déficit en homogentisate oxydase, homogentisinurie, ochronose héréditaire ou maladie des urines noires. [1]

Épidémiologie

Selon les statistiques, il n'y a pas plus de neuf cas d'alcaptonurie pour 1 million de la population. Et dans la plupart des pays européens - un cas pour 100 à 250 000 naissances vivantes.

Parmi les pays européens, l'exception est la Slovaquie (en particulier la région relativement petite du nord-ouest), où la prévalence de l'alcaptonurie est d'un cas sur 19 000 nouveau-nés. Selon toute vraisemblance, cela est dû au fait que parmi les familles de Roms slovaques qui y vivent, le taux de consanguinité (mariages entre cousins) est le plus élevé d'Europe : 10 à 14 %. [2]

Causes alcaptonurie

Les causes exactes de l'alcaptonurie, en tant que trouble congénital du catabolisme (dégradation métabolique) de l'acide -aminé tyrosine aromatique (homocyclique), ont été établies : ce type de trouble métabolique est la conséquence de mutations homozygotes ou hétérozygotes complexes de l'un des milliers de gènes sur le chromosome 3, plus précisément, le gène HqG21 au locus 3 -q23 sur le bras long du chromosome. Ce gène code les séquences nucléotidiques de l'enzyme hépatique homogentisate-1,2-dioxygénase  [3](également appelée acide homogentisique oxydase ou homogentisate oxydase), une métalloprotéine contenant du fer nécessaire à l'une des étapes de la dégradation de la tyrosine dans le corps. [4], [5]

Ainsi, l'alcaptonurie est un défaut de l'enzyme homogentisate-1,2-dioxygénase, plus précisément le résultat de sa déficience ou de son absence complète génétiquement déterminée. [6]

Étant une fermentopathie congénitale, l'alcaptonurie est héritée comme un trait autosomique récessif, c'est-à-dire que pour que l'alcaptonurie se produise chez les enfants, les deux parents doivent avoir un gène modifié pour cette enzyme, puisque chacun d'eux ne transmet à l'enfant qu'une seule copie de la gène parmi les deux disponibles.

Selon les dernières données, il existe plus de deux cents variantes de la modification du gène HGD, et les mutations faux-sens, translocation et épissage sont le plus souvent observées.

Facteurs de risque

Le seul facteur de risque pour le développement de cette fermentopathie congénitale est son histoire familiale et l'hérédité de deux copies modifiées du gène HGD, si les parents ne présentent pas d'alcaptonurie (le risque de transmission de l'anomalie est de 25%), ou l'un des les parents ont ce trouble. [7]

Pathogénèse

Le rôle le plus important que joue la tyrosine dans la synthèse des protéines, la production de chromoprotéines - le pigment de la peau, la mélanine, ainsi que les hormones thyroïdiennes et les neurotransmetteurs catécholamines.

Le mécanisme de régulation de la quantité de tyrosine dans les cellules est très complexe et le corps normalise son contenu en excès en se dédoublant. Le processus de catabolisme de la tyrosine, comme tous les acides aminés aromatiques, est en plusieurs étapes et se déroule en plusieurs étapes. De plus, chaque étape de la décomposition métabolique de la tyrosine a lieu avec la participation d'une certaine enzyme et la formation d'un composé intermédiaire.

Ainsi, tout d'abord, l'acide aminé est clivé en para-hydroxyphénylpyruvate, qui se transforme en un alcapone - acide 2,5-dihydroxyphénylacétique ou homogentisique. De plus, l'alcapone devrait être transformé en acide maléacétique, mais cela ne se produit pas. [8]

Et la pathogenèse de l'alcaptonurie consiste à arrêter les réactions biochimiques du catabolisme de la tyrosine au stade de la formation de l'acide homogentisique: il n'y a tout simplement pas d'enzyme nécessaire pour la décomposer - l'homogentisate oxydase.

L'acide homogentisique n'est pas utilisé par l'organisme et peut s'accumuler avec l'excrétion par les reins. De plus, il est oxydé en benzoquinoacétate (acide benzoquinoneacétique), qui, en se liant à des molécules de tissus et de fluides corporels, forme des composés biopolymères colorés comme la mélanine.

L'accumulation de ces produits intermédiaires dans le tissu entraîne une perturbation de la structure du collagène du tissu cartilagineux, en raison de laquelle son élasticité diminue - avec l'apparition de nombreux signes cliniques d'alcaptonurie et le développement de complications. [9]

Symptômes alcaptonurie

L'alcaptonurie chez les nouveau-nés et les nourrissons se manifeste par un noircissement de l'urine. Au contact de l'air, la couleur de l'urine sur les couches, les couches et les sous-vêtements devient brun foncé; cela est dû à l'accumulation et à la libération d'acide homogentisique, qui est oxydé en benzoquinoacétate. [10]

En l'absence d'autres symptômes, l'alcaptonurie chez les enfants à un âge précoce n'est souvent pas reconnue à temps, car après la miction, l'urine peut s'assombrir après quelques heures. Selon certains rapports, dans les conditions des cliniques, seulement un cinquième des enfants de moins de 12 mois nés avec cette fermentopathie sont détectés. Par conséquent, il est très important que les parents fassent attention aux soins du bébé.

De plus, les premiers signes comprennent une pigmentation (gris bleuté) de la sclérotique de l'œil et du cartilage des oreillettes et du nez, souvent appelée ochronose. [11]

Au fil du temps, d'autres symptômes apparaissent :

• pigmentation sévère de la peau sur les pommettes, les aisselles et les organes génitaux;
• teinture des vêtements au contact des parties du corps en sueur;
• attaques de faiblesse générale;
• voix rauque.

Il convient de garder à l'esprit que l'alcaptonurie et l'  ochronose , comme indiqué ci-dessus, sont des noms synonymes pour la même violation du catabolisme de la tyrosine.

Maladie du sirop d'érable et alcaptonurie. La maladie congénitale du sirop d'érable ou la leucinose fait également référence à des troubles métaboliques, a le même type d'hérédité, et même des mutations se produisent sur le même chromosome, mais se rapportent au gène codant pour le complexe enzymatique de la déshydrogénase des acides α-céto ramifiés. Pour cette raison, le corps ne peut pas décomposer certains composants protéiques, en particulier les acides aminés leucine, isoleucine et valine. Dans cette condition, l'urine (et le cérumen) a une odeur douce; de plus, dans le tableau clinique de ce type d'acidémie organique, on observe une hypopigmentation, des fluctuations de la pression artérielle, des convulsions, des vomissements et des diarrhées, une baisse de la glycémie, une acidocétose, des hallucinations, etc.. Le taux de mortalité chez les enfants est assez haute; chez les adultes sans traitement, un coma et la mort peuvent survenir en raison d'un œdème cérébral.

L'albinisme et l'alcaptonurie "n'unissent" que la tyrosine. L'albinisme , y compris l'albinisme oculocutané, est causé par des mutations génétiques qui affectent la production du pigment mélanine. Des modifications congénitales sont notées dans le gène TYR sur le chromosome 11 (11q14.3), qui code pour la tyrosinase, une enzyme contenant du cuivre dans les mélanosomes qui est nécessaire à la formation de pigment cutané basé sur les produits du métabolisme de la tyrosine. Cette maladie est beaucoup plus fréquente que l'alcaptonurie.

Complications et conséquences

Les conséquences et complications de l'alcaptonurie induites par l'action des métabolites intermédiaires de la tyrosine - les acides homogentisique et benzoquinoneacétique - apparaissent du fait du dépôt de polymères pigmentés réactifs, de la destruction des fibrilles de collagène et de la détérioration de l'état du cartilage (avec diminution de leur résistance aux contraintes mécaniques).

Des années plus tard, à l'âge adulte, une arthrite dégénérative et une arthrose des grosses articulations (hanche, sacro-iliaque et genou) se développent; rétrécissement des espaces intervertébraux (en particulier de la colonne lombaire et thoracique) - avec calcification et formation d'ostéophytes; la densité tissulaire des plaques osseuses sous-chondrales diminue et les os sous-jacents peuvent subir un remodelage pathologique avec formation d'excroissances et de déformations. [12]

Des dommages aux valves cardiaques (aortiques et mitrales) et aux artères coronaires, avec des signes de maladie coronarienne, ainsi que la formation de calculs rénaux et prostatiques, dus à la même calcification, peuvent survenir. [13], [14]

Diagnostics alcaptonurie

Habituellement, le diagnostic des troubles métaboliques congénitaux est basé sur l'étude des fluides corporels.

Sur la base de quels tests et de quelles réactions peut-on diagnostiquer l'alcaptonurie? Des tests d'urine sont nécessaires - pour détecter l'acide homogentisique et déterminer son niveau (normal - 20-30 mg par jour, augmenté - 3-8 g). Un échantillon d'urine est examiné par chromatographie en phase gazeuse ou spectrométrie de masse en utilisant la chromatographie liquide; un test de dépistage de la présence de chlorure ferrique dans les urines est possible. [15]

Il existe également une méthode de diagnostic rapide - détermination de l'alcapton dans les taches d'urine séchées sur papier (par intensité de couleur).

Lors de la clarification du diagnostic, le diagnostic instrumental (rayons X) implique l'identification des signes radiographiques de l'arthrose et d'autres pathologies articulaires chez les patients.

Le diagnostic est confirmé par des méthodes génétiques moléculaires telles  que le diagnostic des maladies héréditaires , telles que les tests génétiques et le séquençage de l'ADN. [16]

Diagnostic différentiel

Le diagnostic différentiel inclut l'hémochromatose et l'insuffisance hépatique aiguë du nouveau-né, la mélaninurie, la porphyrie aiguë intermittente, la lymphohistiocytose hémophagocytaire, la pathologie mitochondriale primaire, la polyarthrite rhumatoïde, la spondylarthrite ankylosante.

Traitement alcaptonurie

Le traitement principal de l'alcaptonurie est l'ingestion de fortes doses (au moins 1000 mg par jour) d'acide ascorbique. Chez les enfants, cela augmente l'excrétion de l'acide homogentisique dans les urines, et chez les adultes, cela réduit le niveau de son dérivé, l'acide benzoquinoneacétique, dans les urines et ralentit sa liaison aux structures du tissu conjonctif des articulations et du collagène. [17]

Dans les cliniques d'Europe occidentale, on teste le médicament Nitizinone (Orfalin), un médicament d'un groupe de métabolites qui inhibe la deuxième étape du catabolisme de la tyrosine : la transformation du para-hydroxyphénylpyruvate en acide homogentisique. Cependant, l'utilisation de cet agent pharmacologique entraîne une accumulation de tyrosine et peut provoquer des effets secondaires graves, notamment une opacité cornéenne et une photophobie, des saignements de nez et d'estomac, une insuffisance hépatique, des modifications du sang, etc. Cependant, aux États-Unis, la Nithizinone est approuvé par la FDA pour le traitement de la  tyrosinémie de  type I. [18], [19]

A ce titre, la kinésithérapie - thérapie par l'exercice pour augmenter la force musculaire et augmenter la mobilité articulaire, balnéo et péloïdothérapie pour limiter la douleur - est pratiquée pour les problèmes articulaires causés par l'alcaptonurie.

Bien que la tyrosine ne soit pas seulement fournie avec la nourriture, mais également produite dans le corps, il est recommandé aux patients atteints d'alcaptonurie un régime pauvre en protéines et limitant la consommation d'aliments riches en tyrosine, principalement le bœuf et le porc, les produits laitiers (en particulier les fromages), les légumineuses, noix, etc. Graines.

La prévention

La prévention des mutations génétiques est impossible, et pour prévenir la naissance d'enfants présentant un risque élevé de troubles congénitaux, il existe un conseil médical et génétique, qui est nécessaire avant la grossesse planifiée des couples mariés dans les antécédents familiaux desquels il existe des maladies héréditaires la nature. [20]

Prévoir

Il y a très peu de décès au cours de l'alcaptonurie, et la mort peut être causée par de graves complications affectant le cœur et les reins. Ainsi, pour l'espérance de vie totale des personnes atteintes d'alcaptonurie, le pronostic est favorable.

Mais la qualité de vie est réduite en raison de douleurs intenses au niveau des articulations ou de la colonne vertébrale avec une limitation importante de la mobilité, souvent progressive.