Vasodilatateurs: nitroglycérine et nitroprussiate de sodium

Les nitrovasodilatateurs constituent un groupe de médicaments à effet vasodilatateur, qui diffèrent par leur structure chimique et leur site d'action principal. Leur mécanisme d'action commun est le suivant: lors de leur utilisation, tous les nitrovasodilatateurs produisent du monoxyde d'azote, déterminant ainsi leur activité pharmacologique. En anesthésiologie, deux médicaments de ce groupe sont traditionnellement utilisés: la nitroglycérine et le nitroprussiate de sodium. D'autres nitrovasodilatateurs (dinitrate d'isosorbide, mononitrate d'isosorbide, molsidomine) sont utilisés en pratique thérapeutique.

La nitroglycérine est un faux ester de glycérol et d'acide nitrique. À proprement parler, le terme « nitroglycérine » n'est pas tout à fait correct, car il ne s'agit pas d'un véritable composé nitré (de structure basique C-N02), mais d'un nitrate, le trinitrate de glycéryle. Ce médicament, synthétisé en 1846 par Sobrero, s'est largement répandu en pratique clinique pour soulager les crises d'angine de poitrine et n'a été utilisé que récemment pour corriger l'hypertension.

Le nitroprussiate de sodium est utilisé comme agent de contrôle à court terme des réactions hypertensives sévères depuis le milieu des années 1950, bien que le nitroprussiate de sodium ait été synthétisé dès 1850.

Nitroglycérine et nitroprussiate de sodium: place en thérapie

La nitroglycérine est largement utilisée dans la pratique de l'anesthésie pendant les opérations de pontage aortocoronarien et dans la période postopératoire pour corriger l'hypertension, l'hypotension contrôlée, dans le traitement du syndrome de faible débit cardiaque chez les patients atteints de maladie coronarienne et pour corriger l'ischémie myocardique pendant le pontage aortocoronarien.

Pour corriger l'hypertension artérielle pendant l'anesthésie, la nitroglycérine est utilisée en solution à 1 % sous la langue (1 à 4 gouttes, 0,15 à 0,6 mg) ou en perfusion intraveineuse à des doses de 1 à 2 mg/h (17 à 33 µg/min) ou 1 à 3 µg/kg/min. La durée d'action est d'environ 9 minutes en administration sublinguale et de 11 à 13 minutes en administration intraveineuse. L'administration de nitroglycérine à raison de 1 à 4 gouttes sous la langue ou dans le nez s'accompagne initialement d'une augmentation temporaire de la pression artérielle de 17 ± 5 mm Hg. On observe ensuite une diminution de la PAS, qui est de 17 % à la 3e minute; la PAD diminue de 8 % et la PA moyenne de 16 % par rapport à sa valeur initiale. Dans ce cas, on observe une diminution du VS et du DEM de 29 %, du travail ventriculaire gauche (TVG) de 36 %, de la PVC de 37 %, ainsi qu'une diminution de la pression artérielle pulmonaire (PAP). À la 9e minute, les paramètres hémodynamiques sont rétablis à leurs valeurs initiales. Un effet hypotenseur plus prononcé est obtenu par une administration intraveineuse unique ou une perfusion de celui-ci à la dose de 2 mg/h (33 µg/min). La diminution de la PAS est d'environ 26 %, la PA moyenne de 22 % de la valeur initiale. Simultanément à la diminution de la PA, on observe une diminution significative de la PVC (environ 37 %), la résistance vasculaire pulmonaire diminue de 36 %, et la PVC de 44 %. À la 11e-13e minute après la fin de la perfusion, les paramètres hémodynamiques ne diffèrent pas des valeurs initiales et, contrairement au nitroprussiate de sodium, il n'y a pas de tendance à une augmentation marquée de la PA. La saignée interne avec perfusion de nitroglycérine à la dose de 17 µg/min est de 437 ± 128 ml. Ceci pourrait expliquer l'effet positif de la nitroglycérine chez certains patients dans le traitement de l'insuffisance ventriculaire gauche aiguë avec œdème pulmonaire.

La perfusion de faibles doses de nitroglycérine (2 à 5 µg/min) associée à une perfusion simultanée de dopamine (200 µg/min) et à une reconstitution du volume sanguin circulant constitue une méthode relativement efficace pour traiter le syndrome de faible débit cardiaque chez les patients atteints de coronaropathie. La dynamique de la fonction myocardique est largement déterminée par son état initial, l'intensité de la dyskinésie, c'est-à-dire son état de contractilité. Chez les patients présentant un myocarde intact ou une dyskinésie légère, l'administration de nitroglycérine n'entraîne pas de modification significative de sa fonction. En revanche, chez les patients présentant une dyskinésie modérée ou une altération sévère de la contractilité myocardique, l'utilisation de nitroglycérine peut entraîner une détérioration encore plus importante de la contractilité et des paramètres hémodynamiques. Par conséquent, en cas de suspicion de contractilité myocardique, en cas de choc cardiogénique dû à un infarctus, la nitroglycérine doit être utilisée avec prudence, voire abandonnée. L'utilisation prophylactique de nitroglycérine pendant une intervention chirurgicale n'offre pas d'effet anti-ischémique protecteur.

L'utilisation de nitroglycérine chez les patients présentant une hypovolémie (lors d'interventions sur de gros vaisseaux principaux) entraîne une diminution significative du volume sanguin. Pour maintenir la volémie, une perfusion importante de liquide est nécessaire, ce qui peut entraîner, en période postopératoire, le développement d'une hypervolémie sévère et de complications associées, dans le contexte de la restauration du tonus veineux.

Dans certaines situations (lorsque l'aorte thoracique est clampée, lors du réveil et de l'extubation), l'utilisation de la nitroglycérine pour réduire la pression artérielle est souvent inefficace et l'anesthésiste doit recourir à d'autres médicaments antihypertenseurs (nitroprussiate de sodium, nimodipine, etc.).

Le nitroprussiate de sodium est un hypotenseur puissant et efficace, largement utilisé pour corriger l'hypertension pendant l'anesthésie et la chirurgie, lors du réveil et de l'extubation des patients, ainsi qu'en période postopératoire. Il peut également être utilisé pour traiter l'insuffisance cardiaque aiguë, notamment en cas d'œdème pulmonaire naissant, ou d'hypertension compliquée par une insuffisance cardiaque aiguë. Son action extrêmement rapide (en 1 à 1,5 min) et sa courte durée d'action permettent une bonne maîtrise du médicament. La perfusion de nitroprussiate de sodium à une dose de 1 à 6 µg/kg/min entraîne une baisse rapide (en 1 à 3 min) de la pression artérielle (PA) de 22 à 24 %, et de la pression artérielle totale (PAT) de 20 à 25 % par rapport aux valeurs initiales (contre une baisse de 12 à 13 % observée avec la NG). De plus, la pression artérielle pulmonaire (PAP) diminue de 30 %, la consommation d'oxygène myocardique (de 27 %), ainsi que le débit cardiaque moyen (DCM) et le volume systolique (SV) (jusqu'à leurs valeurs initiales). Le médicament normalise rapidement la PA, le VS, le DEM et le VD sans modification significative des indices de contractilité myocardique, du rapport dp/dt (taux maximal d'augmentation de la pression aortique) et du Q (rapport entre la durée des périodes d'éjection (TEVG) et la durée des périodes de pré-éjection (PEP). Après l'apparition de l'effet maximal souhaité, l'administration de nitroprussiate de sodium est interrompue ou la posologie est réduite, en ajustant le débit de perfusion pour maintenir la PA au niveau souhaité.

Comparé à la nitroglycérine, le nitroprussiate de sodium est plus efficace et constitue le médicament de choix pour la correction de la PA lors du clampage de l'aorte thoracique lors des interventions chirurgicales pour anévrisme de l'aorte descendante. Le nitroprussiate de sodium est considéré comme le médicament de choix pour la stabilisation de la PA chez les patients présentant un anévrisme disséquant de l'aorte thoracique. Dans ces cas, la dose de nitroprussiate de sodium est ajustée pour stabiliser la PA à 100-120 mm Hg afin de prévenir une nouvelle dissection aortique pendant la préparation du patient à l'intervention. Étant donné que le médicament provoque une augmentation du taux d'éjection du ventricule gauche (raccourcissement du LVET) et souvent le développement d'une tachycardie, il est souvent utilisé en association avec des bêtabloquants (propranolol par voie intraveineuse, en commençant par 0,5 mg puis 1 mg toutes les 5 minutes jusqu'à ce que la pression différentielle diminue à 60 mm Hg; esmolol, labétalol), ainsi qu'avec des antagonistes du calcium (nifédipine, nimodipine).

Mécanisme d'action et effets pharmacologiques

Contrairement aux antagonistes calciques et aux bêtabloquants, dont le site d'application est la surface de la membrane cellulaire, les nitrates organiques agissent au niveau intracellulaire. Le mécanisme d'action de tous les nitrovasodilatateurs consiste à augmenter la teneur en monoxyde d'azote dans les cellules musculaires lisses vasculaires. Le monoxyde d'azote possède un puissant effet vasodilatateur (facteur de relaxation endothéliale). La courte durée de son action (T1/2 inférieure à 5 secondes) détermine l'effet à court terme des nitrovasodilatateurs. Dans la cellule, le monoxyde d'azote active la guanylate cyclase, une enzyme qui assure la synthèse du GMPc. Cette enzyme contrôle la phosphorylation de plusieurs protéines impliquées dans la régulation de la fraction de calcium intracellulaire libre et de la contraction musculaire lisse.

Contrairement au nitroprussiate de sodium, qui est un vasodilatateur mixte, la nitroglycérine a un effet principalement veinodilatateur. Cette différence est due au fait que la nitroglycérine est dégradée par voie enzymatique pour former son principe actif, le monoxyde d'azote. La dégradation du nitroprussiate de sodium en monoxyde d'azote se produit spontanément. Dans certaines parties du lit vasculaire, notamment dans les artères distales et les artérioles, la quantité d'enzyme nécessaire à la dégradation de la nitroglycérine est relativement faible. L'effet de la nitroglycérine sur le lit artériolaire est donc nettement moins prononcé que celui du nitroprussiate de sodium et se produit à fortes doses. À une concentration plasmatique de nitroglycérine d'environ 1 à 2 ng/ml, elle provoque une veinodilatation, et à une concentration supérieure à 3 ng/ml, elle provoque une dilatation des lits veineux et artériel.

Les principaux effets thérapeutiques de la nitroglycérine sont dus à la relaxation des muscles lisses, principalement des vaisseaux sanguins. Elle a également un effet relaxant sur les muscles lisses des bronches, de l'utérus, de la vessie, des intestins et des voies biliaires.

La nitroglycérine a un effet antiangineux (anti-ischémique) prononcé et, à fortes doses, un effet antihypertenseur.

Il est connu que chez les patients atteints de coronaropathie, toute augmentation de la consommation d'oxygène du myocarde (effort physique, réaction émotionnelle) entraîne inévitablement une hypoxie myocardique et donc le développement d'une crise d'angine de poitrine. Une insuffisance d'apport sanguin au myocarde entraîne à son tour une diminution de sa contractilité. Dans ce cas, on observe généralement une augmentation de la pression télédiastolique ventriculaire gauche (PDVG) due à une augmentation du volume sanguin résiduel dans la cavité VG en fin de systole. Ce volume augmente significativement en fin de diastole sous l'effet de l'afflux sanguin. Avec l'augmentation de la DPVG, la pression sur la paroi VG augmente, ce qui perturbe encore davantage la nutrition du muscle cardiaque par compression des artérioles. De plus, la résistance des artères coronaires augmente progressivement de l'épicarde vers l'endocarde. Un apport sanguin insuffisant aux couches sous-endocardiques du myocarde entraîne le développement d'une acidose métabolique et une diminution de la contractilité. Grâce aux barorécepteurs, l'organisme tente de corriger la situation en augmentant le tonus du système nerveux sympathique, ce qui entraîne le développement d'une tachycardie et une augmentation de la contractilité, mais uniquement dans les couches externes du myocarde, dont l'apport sanguin reste plus ou moins suffisant. Cela provoque une contraction inégale des couches endocardique et épicardique du myocarde, ce qui perturbe encore davantage sa contractilité. Ainsi, une sorte de cercle vicieux se développe.

La nitroglycérine provoque un dépôt sanguin dans les vaisseaux de grande capacité, ce qui réduit le retour veineux et la précharge cardiaque. Dans ce cas, la diminution de la pression artérielle ventriculaire gauche (PDVG) est plus prononcée que la pression diastolique dans l'aorte. Cette diminution entraîne une diminution de la compression des vaisseaux coronaires de la zone sous-endocardique par les tissus, ce qui s'accompagne d'une diminution de la consommation d'oxygène par le myocarde et d'une amélioration du flux sanguin dans cette zone. Ce mécanisme explique son effet anti-angineux lors du développement d'une crise d'angine de poitrine.

La nitroglycérine peut augmenter l'apport d'oxygène aux zones d'ischémie myocardique en dilatant les artères coronaires et les collatérales, et en éliminant le spasme coronarien. Des études sur des artères coronaires isolées montrent que, contrairement à l'adénosine (un puissant vasodilatateur artériel), la nitroglycérine à fortes doses (8-32 µg/kg) provoque un relâchement des muscles lisses des grosses artères coronaires (mais pas des artérioles coronaires), inhibant l'autorégulation coronaire, comme en témoignent l'augmentation du débit sanguin coronaire et la saturation en oxygène de l'hémoglobine dans le sang du sinus coronaire. Après l'arrêt de la perfusion de nitroglycérine et une diminution de la concentration sanguine en nitrates, on observe une diminution du débit sanguin coronaire en dessous du niveau initial et une normalisation de la saturation en hémoglobine dans le sang du sinus coronaire. Cependant, une diminution du volume intravasculaire chez les patients présentant une pression artérielle basse (PDVG) normale ou légèrement augmentée, une diminution excessive de la PA et du DC peuvent entraîner une diminution de la pression de perfusion coronaire et une aggravation de l'ischémie myocardique, car le débit sanguin myocardique dépend davantage de la pression de perfusion.

La nitroglycérine dilate les vaisseaux pulmonaires et provoque une augmentation du shunt sanguin dans les poumons avec une diminution de la Pa02 de 30 % de la valeur initiale.

La nitroglycérine dilate les vaisseaux cérébraux et perturbe l'autorégulation du flux sanguin cérébral. Une augmentation du volume intracrânien peut entraîner une augmentation de la pression intracrânienne.

Tous les nitrovasodilatateurs inhibent l’agrégation plaquettaire induite par l’ADP et l’adrénaline et diminuent les niveaux de facteur plaquettaire 4.

Le nitroprussiate de sodium agit directement sur les muscles lisses des vaisseaux sanguins, provoquant une dilatation des artères et des veines. Contrairement à la nitroglycérine, le nitroprussiate de sodium n'a pas d'effet anti-angineux. Il réduit l'apport d'oxygène au myocarde, peut entraîner une diminution du débit sanguin myocardique dans les zones d'ischémie myocardique chez les patients atteints de coronaropathie et une augmentation du segment ST chez les patients victimes d'un infarctus du myocarde.

Le nitroprussiate de sodium provoque une vasodilatation cérébrale, perturbe l'autorégulation du débit sanguin cérébral et augmente la pression intracrânienne et la pression du liquide céphalorachidien, perturbant ainsi la perfusion médullaire. Comme la nitroglycérine, il provoque une vasodilatation pulmonaire et un shunt intrapulmonaire prononcé, entraînant une diminution de la PaO2 de 30 à 40 % par rapport à sa valeur initiale. Par conséquent, lors de l'utilisation du nitroprussiate de sodium, en particulier chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque, afin de prévenir une diminution significative de la PaO2, il convient d'augmenter le pourcentage d'oxygène dans le mélange inhalé et d'appliquer une pression expiratoire positive (PEP) comprise entre 5 et 8 mm H2O.

Dans certains cas, la prise de nitrates peut entraîner le développement d'une tolérance, c'est-à-dire un affaiblissement, voire une disparition, de leur effet clinique. Le mécanisme de développement de la tolérance reste flou. Ce phénomène est d'autant plus significatif cliniquement avec un traitement régulier par nitrates. En moyenne, plus la concentration sanguine du médicament est constante et prolongée, plus la dépendance aux nitrates est prononcée. Chez certains patients, la dépendance aux nitrates peut se développer très rapidement, en quelques jours, voire quelques heures. Par exemple, lors de l'administration intraveineuse de nitrates en unité de soins intensifs, les premiers signes d'affaiblissement de l'effet apparaissent souvent 10 à 12 heures après le début de l'administration.

La dépendance aux nitrates est un phénomène plus ou moins réversible. Si une dépendance à un nitrate s'est développée, la sensibilité au nitrate est généralement rétablie en quelques jours après l'arrêt du médicament.

Il a été démontré que si la période sans action des nitrates au cours de la journée est de 6 à 8 heures, le risque de développer une dépendance est relativement faible. Le principe de prévention de la dépendance aux nitrates repose sur ce modèle: leur utilisation intermittente.

Pharmacocinétique

Prise par voie orale, la nitroglycérine est rapidement absorbée par le tube digestif. La majeure partie est dégradée dès le premier passage hépatique et seule une très faible quantité pénètre dans la circulation sanguine sous forme inchangée. La nitroglycérine ne se lie pas aux protéines plasmatiques. Comme les autres esters organiques de l'acide nitrique, la nitroglycérine subit une azotation par la glutathion nitrate réductase, principalement dans le foie et les érythrocytes. Les dinitrites et mononitrites ainsi produits, sous forme de glucuronides, sont partiellement excrétés par les reins ou subissent une déazotation supplémentaire pour former du glycérol. Les dinitrites ont un effet vasodilatateur nettement plus faible que la nitroglycérine. Le T1/2 de la NG n'est que de quelques minutes (2 minutes après administration intraveineuse et 4,4 minutes après administration orale).

Le nitroprussiate de sodium est un composé instable qui doit être administré par perfusion intraveineuse continue pour obtenir un effet clinique. La molécule de nitroprussiate de sodium se décompose spontanément en 5 ions cyanure (CN-) et un groupe nitroso actif (N = O). Les ions cyanure subissent trois types de réactions: ils se lient à la méthémoglobine pour former la cyanméthémoglobine; sous l'influence de la rhodanase hépatique et rénale, ils se lient au thiosulfate pour former le thiocyanate; en se combinant à la cytochrome oxydase, ils préviennent l'oxydation tissulaire. Le thiocyanate est lentement excrété par les reins. Chez les patients ayant une fonction rénale normale, son T1/2 est de 3 jours; chez les patients insuffisants rénaux, il est nettement plus long.

Contre-indications

Les médicaments de ce groupe ne doivent pas être utilisés chez les patients souffrant d’anémie et d’hypovolémie sévère en raison du risque de développer une hypotension et d’aggraver l’ischémie myocardique.

L'administration de NNP est contre-indiquée chez les patients présentant une hypertension intracrânienne ou une atrophie du nerf optique. Il doit être utilisé avec prudence chez les patients âgés, ainsi que chez ceux souffrant d'hypothyroïdie et d'insuffisance rénale. L'administration de ce médicament est déconseillée aux enfants et aux femmes enceintes.

Tolérance et effets secondaires

En cas d'utilisation prolongée, l'apparition de céphalées (dues à la dilatation des vaisseaux cérébraux et à l'étirement des tissus sensibles entourant les artères méningées) est un effet secondaire fréquent de la nitroglycérine. En anesthésie, ce phénomène n'est pas significatif, car le médicament est utilisé chez les patients sous anesthésie.

Les effets secondaires survenant lors d'une administration à court terme de nitroglycérine et d'IPN sont principalement dus à une vasodilatation excessive, entraînant une hypotension. En cas de surdosage ou d'hypersensibilité à ces médicaments, ainsi qu'en cas d'hypovolémie, le patient doit se mettre en position horizontale après la prise de nitrates, le pied du lit surélevé, afin d'assurer le retour veineux vers le cœur.

L'hypotension provoquée par le nitroprussiate de sodium s'accompagne parfois d'une tachycardie compensatoire (augmentation de la fréquence cardiaque d'environ 20 %) et d'une augmentation de l'activité de la rénine.

Plasma. Ces effets sont plus souvent observés en cas d'hypovolémie concomitante. Le nitroprussiate de sodium provoque le développement d'un syndrome de vol coronarien.

L'utilisation de nitroglycérine et de nitroprussiate de sodium lors d'interventions sur l'aorte thoraco-abdominale peut entraîner le développement d'un syndrome de vol médullaire, réduisant la pression de perfusion médullaire en dessous du niveau de compression aortique et contribuant à son ischémie, augmentant ainsi l'incidence de troubles neurologiques. Par conséquent, ces médicaments ne sont pas utilisés pour corriger la tension artérielle lors de telles interventions. La préférence est donnée aux anesthésiques par inhalation (isoflurane, fluorothane) en association avec des antagonistes calciques (nifédipine, nimodipine).

L'augmentation des taux plasmatiques de rénine et de catécholamines associée au nitroprussiate de sodium est à l'origine d'une augmentation marquée de la pression artérielle après l'arrêt de la perfusion. L'association de bêtabloquants à courte durée d'action, comme l'esmolol, permet de corriger la tachycardie qui se développe lors de son utilisation, de réduire sa dose et de diminuer le risque d'hypertension après l'arrêt de la perfusion de nitroprussiate de sodium.

Beaucoup plus rarement, des effets indésirables sont causés par l'accumulation de produits métaboliques du nitroprussiate de sodium dans le sang: cyanures et thiocyanates. Cela peut être dû à une perfusion prolongée du médicament (plus de 24 heures), à son utilisation à fortes doses ou chez des patients souffrant d'insuffisance rénale. L'intoxication se manifeste par le développement d'une acidose métabolique, d'une arythmie et d'une augmentation de la teneur en oxygène du sang veineux (conséquence de l'incapacité des tissus à absorber l'oxygène). Un signe précoce d'intoxication est la tachyphylaxie (nécessité d'augmenter constamment la dose du médicament pour obtenir l'effet hypotenseur souhaité).

Le traitement de l'intoxication au cyanure comprend une ventilation mécanique à l'oxygène pur et l'administration intraveineuse de thiosulfate de sodium (150 mg/kg en 15 min), qui oxyde l'hémoglobine en méthémoglobine. Le thiosulfate de sodium et la méthémoglobine se lient activement au cyanure, réduisant ainsi sa quantité dans le sang disponible pour l'interaction avec la cytochrome oxydase. En cas d'intoxication au cyanure, on utilise également de l'oxycobalamine, qui réagit avec le cyanure libre pour former de la cyanocobalamine (vitamine B12). L'oxycobalamine (0,1 g dans 100 ml de solution de glucose à 5 %) est administrée par voie intraveineuse, puis une solution de thiosulfate de sodium (12,5 g dans 50 ml de solution de glucose à 5 %) est administrée lentement par voie intraveineuse.

Pour traiter la méthémoglobinémie qui se développe avec l'administration de fortes doses de nitrovasodilatateurs, une solution à 1 % de bleu de méthylène (1 à 2 mg/kg pendant 5 min) est utilisée, ce qui restaure la méthémoglobine en hémoglobine.

Interaction

L'anesthésie profonde, l'utilisation préliminaire de neuroleptiques, d'autres agents antihypertenseurs, de médicaments antiadrénergiques, de bloqueurs de Ca2+, de benzodiazépines peuvent potentialiser de manière significative l'effet hypotenseur et vasodilatateur de la nitroglycérine et du nitroprussiate de sodium.

Le nitroprussiate de sodium n'interagit pas directement avec les myorelaxants, mais la diminution du débit sanguin musculaire induite par l'hypotension artérielle ralentit indirectement le développement du NMB et en augmente la durée. L'euphylline, un inhibiteur de la phosphodiestérase, favorise une augmentation de la concentration de GMPc, potentialisant ainsi l'effet hypotenseur du nitroprussiate de sodium.

Précautions

L'utilisation de nitroglycérine entraîne une diminution de la PaO2 de 17 % en moyenne par rapport à la valeur initiale. Par conséquent, chez les patients présentant une altération de la fonction d'oxygénation pulmonaire ou une insuffisance cardiaque, afin de prévenir une diminution significative de la PaO2, il est nécessaire d'augmenter le pourcentage d'oxygène dans le mélange inhalé et d'utiliser une PEEP comprise entre 5 et 8 mmH2O. La nitroglycérine doit être prescrite avec prudence chez les patients suspectés de troubles de la contractilité myocardique, les patients souffrant d'hypotension artérielle, d'infarctus du myocarde, en état de choc cardiogénique, d'hypovolémie, etc.

La perfusion du médicament doit être réalisée sous contrôle direct (invasif) de la pression artérielle en raison du risque de chute brutale de la pression artérielle. En cas de chute brutale de la pression artérielle, l'anesthésiste doit disposer de vasopresseurs.

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