Agonistes des alpha-2-adrénorécepteurs

La stimulation centrale du système cardiovasculaire est assurée par le système nerveux sympathique via les récepteurs adrénergiques alpha2 et imidazoline. Les récepteurs adrénergiques alpha2 sont localisés dans de nombreuses régions du cerveau, mais la plupart se trouvent dans les noyaux du tractus solitaire. Les récepteurs imidazoline sont principalement localisés dans la partie rostrale ventrolatérale du bulbe rachidien, ainsi que dans les cellules chromaffines de la médullosurrénale.

La méthyldopa et la guanfacine ont un effet stimulant prédominant sur les récepteurs alpha2-adrénergiques. La moxonidine et la rilménidine stimulent principalement les récepteurs imidazolines. Parmi les antihypertenseurs de ce groupe, seule la clonidine est administrée par voie orale et est utilisée en anesthésie, en pré- et postopératoire. Parmi les stimulants hautement sélectifs des récepteurs alpha2-adrénergiques, on trouve la dexmédétomidine, un agoniste étranger des récepteurs alpha2-adrénergiques. Cette substance a un effet antihypertenseur, mais est principalement utilisée comme sédatif pendant l'anesthésie (pendant longtemps uniquement en médecine vétérinaire, mais récemment introduite en pratique clinique chez l'homme).

Agonistes des récepteurs alpha2-adrénergiques: place dans la thérapie

La clonidine peut être utilisée avec succès pour soulager les réactions hypertensives pendant et après une intervention chirurgicale, pour prévenir la réaction hyperdynamique de l'organisme en réponse à des facteurs de stress (intubation, réveil et extubation du patient).

En prémédication, la clonidine est administrée par voie orale ou intramusculaire. L'administration intraveineuse de clonidine entraîne initialement une brève augmentation de la pression artérielle, suivie d'une hypotension plus prolongée. Il est conseillé d'administrer les agonistes des récepteurs alpha2-adrénergiques par voie intraveineuse, par titration.

La clonidine peut être utilisée en période périopératoire comme composant analgésique et sédatif de l'anesthésie générale. Dans ce cas, la réponse hémodynamique à l'intubation trachéale est réduite. En tant que composant de l'anesthésie générale, elle contribue à stabiliser l'hémodynamique et à réduire le recours aux anesthésiques par inhalation (de 25 à 50 %), aux hypnotiques (d'environ 30 %) et aux opioïdes (de 40 à 45 %). L'administration postopératoire d'alpha2-agonistes réduit également le recours aux opioïdes, prévenant ainsi le développement d'une tolérance à ces derniers.

En raison de nombreux effets secondaires, d'une faible contrôlabilité et du risque d'hypotension sévère lors de l'induction et de l'entretien de l'anesthésie, la clonidine n'a pas été largement utilisée. Cependant, dans de nombreuses situations cliniques, elle est fréquemment utilisée en prémédication, ainsi que pour potentialiser les effets de certains anesthésiques afin d'en réduire la posologie lors de l'entretien, et pour soulager les épisodes d'hypertension peropératoire difficiles à traiter. Elle est également utilisée en période postopératoire pour soulager l'hypertension postopératoire.

La clonidine peut être utilisée pour soulager les frissons dans la période postopératoire.

La dépression respiratoire s'accompagne d'un myosis et ressemble à l'action des opioïdes. Le traitement de l'intoxication aiguë comprend une assistance respiratoire, l'administration d'atropine ou de sympathomimétiques pour contrôler la bradycardie et une régulation volumique. Si nécessaire, de la dopamine ou de la dobutamine sont prescrites. Pour les alpha2-agonistes, il existe un antagoniste spécifique, l'atipamézole, dont l'administration inverse rapidement leurs effets sédatifs et sympatholytiques.

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Mécanisme d'action et effets pharmacologiques

La stimulation des récepteurs alpha2-adrénergiques centraux par les médicaments de ce groupe, et en particulier la clonidine, entraîne une inhibition du centre vasomoteur, une diminution des impulsions sympathiques du système nerveux central et une suppression de l'activité des systèmes adrénergiques périphériques. Il en résulte une diminution du TPR et, dans une moindre mesure, du SV, qui se manifeste par une baisse de la pression artérielle. Les agonistes des récepteurs alpha2-adrénergiques ralentissent la fréquence cardiaque et réduisent l'intensité du réflexe barorécepteur, visant à compenser la baisse de la pression artérielle, mécanisme supplémentaire favorisant le développement de la bradycardie. La clonidine réduit la formation et la teneur en rénine plasmatique, ce qui contribue également au développement d'un effet hypotenseur en cas d'utilisation prolongée. Malgré la baisse de la pression artérielle, le débit sanguin rénal reste inchangé. En cas d'utilisation prolongée, la clonidine provoque une rétention de sodium et d'eau dans l'organisme et une augmentation du TCP, ce qui est l'une des raisons de la diminution de son efficacité.

À fortes doses, les agonistes des récepteurs alpha2-adrénergiques activent les récepteurs alpha2-adrénergiques présynaptiques périphériques au niveau des terminaisons des neurones adrénergiques, par lesquels la libération de noradrénaline est régulée par rétroaction négative et provoque ainsi une augmentation à court terme de la pression artérielle par vasoconstriction. Aux doses thérapeutiques, l'effet vasopresseur de la clonidine n'est pas détecté, mais une hypertension sévère peut se développer en cas de surdosage.

Contrairement au GHB et à la phentolamine, la clonidine réduit la tension artérielle sans provoquer de réaction posturale prononcée. La clonidine entraîne également une diminution de la pression intraoculaire en réduisant la sécrétion et en améliorant l'écoulement de l'humeur aqueuse.

Les effets pharmacologiques des agonistes alpha2-adrénergiques ne se limitent pas à leur action antihypertensive. La clonidine et la dexmédétomidine sont également utilisées en raison de leurs propriétés sédatives, anxiolytiques et analgésiques spécifiques. L'effet sédatif est associé à une dépression du principal noyau adrénergique du cerveau, le locus céruleus, dans la fosse rhomboïde du bulbe rachidien. La suppression des mécanismes de l'adénylate cyclase et de la protéine kinase entraîne une diminution de l'influx neuronal et de la libération de neurotransmetteurs.

La clonidine a un effet sédatif prononcé et supprime la réponse hémodynamique de l'organisme au stress (par exemple, la réponse hyperdynamique à l'intubation, la phase traumatique de l'intervention chirurgicale, le réveil et l'extubation du patient). Tout en exerçant un effet sédatif et en potentialisant l'action des anesthésiques, la clonidine n'affecte pas significativement le tracé EEG (ce qui est très important lors des interventions sur les artères brachiocéphaliques).

Bien que l'activité analgésique de la clonidine soit insuffisante pour obtenir une analgésie périopératoire, ce médicament est capable de potentialiser l'action des anesthésiques généraux et des narcotiques, notamment par voie intrathécale. Cet effet positif permet une réduction significative des doses d'anesthésiques et de narcotiques utilisées pendant l'anesthésie générale. Une caractéristique importante de la clonidine est sa capacité à réduire les manifestations somatovégétatives du sevrage aux opiacés et à l'alcool, probablement aussi due à une diminution de l'activité adrénergique centrale.

La clonidine augmente la durée de l'anesthésie régionale et a également un effet direct sur les récepteurs alpha2 postsynaptiques de la corne dorsale de la moelle épinière.

Pharmacocinétique

La clonidine est bien absorbée par le tube digestif. Sa biodisponibilité orale est en moyenne de 75 à 95 %. Sa concentration plasmatique maximale est atteinte après 3 à 5 heures. Le médicament est lié à 20 % aux protéines plasmatiques. Lipophile, il pénètre facilement la BHE et présente un volume de distribution important. La demi-vie de la clonidine est de 8 à 12 heures et peut être prolongée en cas d'insuffisance rénale, car environ la moitié du médicament est excrétée par les reins sous forme inchangée.

Contre-indications et avertissements

La clonidine ne doit pas être utilisée chez les patients présentant une hypotension, un choc cardiogénique, un bloc intracardiaque ou une maladie du sinus. En cas d'administration parentérale, une surveillance étroite de la pression artérielle est nécessaire, ce qui permettra de diagnostiquer rapidement une hypotension sévère et de corriger rapidement la complication.

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Tolérance et effets secondaires

La clonidine est généralement bien tolérée par les patients. Son utilisation, comme celle de tout antihypertenseur, peut entraîner une hypotension excessive. Certains patients développent une bradycardie sévère, qui peut être corrigée par les M-anticholinergiques. La prescription de clonidine en prémédication peut entraîner une sécheresse buccale.

Les agonistes des récepteurs alpha2-adrénergiques ont un effet sédatif prononcé, et la léthargie, considérée comme un effet secondaire du traitement de l'hypertension artérielle, justifie la prescription de ce médicament en prémédication. L'inconvénient de la clonidine est sa faible contrôlabilité, le risque d'hypotension sévère après son utilisation, tant pendant l'induction que pendant l'anesthésie, ainsi que le développement d'un syndrome de sevrage, qui se manifeste cliniquement par l'apparition d'une hypertension sévère 8 à 12 heures après son arrêt. Il est important d'en tenir compte lors de la préparation préopératoire des patients recevant systématiquement de la clonidine. Le syndrome de sevrage est rare après une seule administration de clonidine.

Un surdosage de clonidine peut mettre la vie en danger. L'intoxication aiguë se manifeste par une hypertension transitoire suivie d'hypotension, une bradycardie, un élargissement du complexe QRS, une altération de la conscience et une dépression respiratoire.

Interaction

La clonidine ne doit pas être utilisée en association avec des antidépresseurs tricycliques, car ces derniers peuvent affaiblir son effet hypotenseur en raison de ses propriétés alpha-bloquantes. Un affaiblissement de l'effet hypotenseur de la clonidine est également observé sous l'influence de la nifédipine (antagonisme de l'effet sur le flux intracellulaire des ions calcium).

Les neuroleptiques peuvent renforcer les effets sédatifs et hypotenseurs des alpha2-agonistes.