Médicaments antiarythmiques

Dans la pratique de l'anesthésie et de la réanimation, on utilise principalement des médicaments antiarythmiques qui ont un effet d'arrêt rapide, peuvent être administrés par voie parentérale et n'ont pas beaucoup d'effets secondaires à long terme.

Les troubles du rythme cardiaque sont fréquents en anesthésiologie cardiaque. Certains d'entre eux ont une valeur pronostique importante et peuvent entraîner de graves complications. Par conséquent, comprendre l'étiologie et le traitement des troubles du rythme survenant en chirurgie est essentiel pour la sécurité du patient. Les troubles du rythme cardiaque, dont les plus importants sont les arythmies ventriculaires, peuvent survenir en cas d'ischémie et d'infarctus du myocarde, d'hyperexcitabilité myocardique due à diverses causes, d'insuffisance cardiaque, voire d'anesthésie trop superficielle et de manipulations cardiaques. Dans ce dernier cas, pour stopper l'extrasystole ventriculaire, l'anesthésiste peut simplement renforcer l'anesthésie et l'analgésie en administrant 0,1 ou 0,2 mg de fentanyl.

Les conditions cliniques prédisposant au développement de troubles du rythme sont l'administration d'anesthésiques par inhalation, les modifications de l'équilibre acido-basique et électrolytique (hypokaliémie, hypocalcémie, hypomagnésémie, acidose), les troubles de la température (hypothermie) et l'hypoxie. Ainsi, suite au transfert intensif de potassium dans les cellules sous l'influence d'un taux élevé de catécholamines plasmatiques, une hypokaliémie peut se développer. En cas d'ischémie, d'infarctus aigu du myocarde et d'insuffisance cardiaque, elle contribue au développement de troubles du rythme cardiaque. Il est donc important que l'anesthésiste identifie et traite la cause sous-jacente des troubles du rythme.

Classification des antiarythmiques (AAD). Selon la classification la plus répandue de Vaughan Williams, il existe quatre classes d'AAD. Les AAD sont classés selon l'ensemble de leurs propriétés électrophysiologiques, grâce auxquelles ils modifient le taux de dépolarisation et de repolarisation des cellules du système de conduction cardiaque.

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Médicaments antiarythmiques: leur place dans la thérapie

Lors du traitement des troubles du rythme dans la pratique d'un anesthésiste, il est d'une grande importance d'établir tout d'abord, si possible, la cause du développement des troubles du rythme chez le patient, puis le choix correct de l'un ou l'autre médicament, ainsi que les tactiques de traitement optimales.

L'anesthésiste doit exclure une insuffisance d'anesthésie, la présence d'un déséquilibre électrolytique, la survenue d'une insuffisance cardiaque chez le patient, des troubles de la conduction dus à une raison ou une autre (ischémie, quantité excessive de solution cardioplégique administrée, effets résiduels de la cardioplégie froide) et seulement ensuite développer des tactiques de traitement.

Lors de manipulations intracardiaques en chirurgie cardiaque, les patients peuvent développer une extrasystole, souvent polytopique. Dans ces cas, l'utilisation prophylactique d'une solution de lidocaïne associée à une transfusion de solution de glucose à 20 % additionnée de potassium, dite « mélange polarisant », permet, sinon d'exclure leur apparition (ce qui est impossible), du moins de réduire le risque de FV ou de fibrillation auriculaire. Le mécanisme de l'effet stabilisant du glucose consiste dans ce cas à augmenter la teneur en glycogène pour son utilisation potentielle comme source d'énergie, à améliorer la fonction de la pompe K+-Na+ nécessaire à la stabilisation de la membrane cellulaire, à réduire la formation de radicaux libres, à faire passer le métabolisme de lipolytique à glycolytique, à réduire le taux d'acides gras libres et à minimiser le dysfonctionnement mitochondrial. Ces propriétés sont complétées par l'effet inotrope positif de l'insuline ajoutée à la solution. Cet effet inotrope positif est équivalent à une perfusion de dopamine à une dose de 3-4 µg/kg/min.

Le médicament le plus efficace pour stopper la tachycardie paroxystique supraventriculaire qui se développe pendant l'intervention est l'esmolol, un bêta-bloquant à courte durée d'action. Chez les patients atteints de cardiopathie ischémique lors d'un pontage aortocoronarien, l'adénosine est également utilisée, notamment chez les patients hypovolémiques, car elle réduit la consommation d'oxygène du myocarde de 23 %. La défibrillation n'est utilisée que dans les cas extrêmes, lorsque le traitement médicamenteux est inefficace. En cas de fibrillation ou de flutter auriculaire pendant l'intervention (rare), la stratégie thérapeutique est déterminée par la tension artérielle. Si la tension artérielle du patient reste stable, il convient de corriger l'équilibre hydroélectrolytique, de transfuser une solution potassique ou un mélange polarisant; en cas de signes d'insuffisance cardiaque, de la digoxine doit être administrée. En cas de chute de tension, une cardioversion doit être réalisée immédiatement.

L'adénosine est efficace dans les tachycardies paroxystiques supraventriculaires dues à la réentrée d'impulsion, y compris les paroxysmes chez les patients atteints du syndrome de Wolff-Parkinson-White (WPW). Auparavant, l'adénosine était considérée comme le médicament de choix pour le traitement d'urgence des tachycardies paroxystiques supraventriculaires. Cependant, actuellement, en pratique anesthésiologique, il est généralement conseillé d'utiliser des bêtabloquants à courte durée d'action tels que l'esmolol. En effet, l'administration d'adénosine à ces fins, à des doses permettant de stopper les troubles du rythme, peut provoquer une hypotension sévère, nécessitant parfois l'administration de vasopresseurs. Une seule administration d'adénosine permet d'établir l'origine d'une tachycardie à complexe QRS large sur l'ECG (ventriculaire ou supraventriculaire avec altération de la conduction). Dans ce dernier cas, un bloc auriculo-ventriculaire à l'adénosine révèle les ondes bêta et permet de poser le diagnostic.

Le médicament le plus efficace pour le traitement des extrasystoles ventriculaires est la lidocaïne, devenue pratiquement le seul médicament largement utilisé en pratique anesthésiologique pour un traitement rapide et efficace des extrasystoles ventriculaires. L'utilisation de lidocaïne dans une solution de potassium ou un mélange polarisant offre un bon effet préventif chez les patients présentant une tendance aux arythmies ventriculaires. En cas d'extrasystoles ventriculaires (plus de 5 par minute), multifocales ou groupées, il est nécessaire de garantir une anesthésie adéquate et, si nécessaire, d'approfondir l'anesthésie et l'analgésie par l'administration de 0,2 à 0,3 mg de fentanyl. En cas d'hypokaliémie, il est nécessaire de la corriger par une transfusion d'un mélange glucose-potassium avec de l'insuline ou par une administration lente de potassium et de magnésium. La lidocaïne est administrée à la dose de 1 mg/kg (généralement 80 mg) dans 20 ml de solution physiologique. En l'absence d'effet, l'administration est répétée à la même dose. Parallèlement, 200 mg de lidocaïne sont ajoutés au mélange glucose-potassium ou au lactate de Ringer (500 ml) et administrés par voie intraveineuse en perfusion à un débit de 20 à 30 µg/kg/min afin d'éviter la formation d'un « vide thérapeutique » résultant d'une redistribution rapide du médicament.

La lidocaïne est le médicament de choix pour le traitement de la fibrillation ventriculaire après cardioversion. En cas d'échec des tentatives de défibrillation, une administration intraveineuse préliminaire de lidocaïne à une dose de 80 à 100 mg, associée à une transfusion plus rapide d'un mélange glucose-potassium, est souvent efficace. La lidocaïne est utilisée avec succès pour prévenir l'apparition d'arythmies ventriculaires lors d'interventions intracardiaques, de manipulations cardiaques, d'examens intracardiaques diagnostiques, etc.

Actuellement, le tosylate de brétylium est recommandé comme traitement de deuxième intention pour le traitement des TV et des FV lorsque le contre-choc et la lidocaïne sont inefficaces, avec apparition de FV répétées malgré l'administration de lidocaïne. Il peut également être utilisé en cas de tachyarythmies ventriculaires persistantes. Cependant, dans ces cas, les bêtabloquants, en particulier l'esmolol, peuvent être le médicament de choix. Les antiarythmiques sont administrés en injection intraveineuse unique à la dose de 5 mg/kg ou en perfusion continue à un débit de 1 à 2 mg/70 kg/min. Le tosylate de brétylium est souvent efficace dans les arythmies causées par une intoxication aux glycosides.

L'amiodarone est un antiarythmique efficace pour traiter divers troubles du rythme, notamment les extrasystoles supraventriculaires et ventriculaires, la tachycardie supraventriculaire réfractaire, notamment associée au syndrome de WPW, ainsi que la fibrillation auriculaire et le flutter auriculaire. L'amiodarone est particulièrement efficace dans les arythmies chroniques. En cas de fibrillation auriculaire, elle ralentit le rythme ventriculaire et peut restaurer le rythme sinusal. Elle est utilisée pour maintenir le rythme sinusal après une cardioversion en cas de fibrillation ou de flutter auriculaire. Ce médicament doit toujours être utilisé avec prudence, car même une utilisation de courte durée peut entraîner une intoxication grave. En anesthésiologie, ce médicament est rarement utilisé, principalement en raison du temps nécessaire pour obtenir son effet et de la persistance prolongée des effets secondaires. Il est le plus souvent utilisé en postopératoire chez les patients ayant subi une chirurgie cardiaque.

La propafénone est utilisée pour stopper l'extrasystole ventriculaire, la tachycardie ventriculaire paroxystique, la fibrillation auriculaire, prévenir les rechutes, la tachycardie auriculo-ventriculaire réciproque et la tachycardie supraventriculaire récurrente (syndrome de WPW). Ce médicament n'a pas trouvé d'application en anesthésie en raison de la disponibilité d'autres médicaments plus efficaces et à action rapide.

Le nibentan est utilisé pour la prévention et le traitement de la tachycardie et de la fibrillation ventriculaires persistantes, des arythmies supraventriculaires et ventriculaires, des tachyarythmies ventriculaires persistantes, ainsi que du flutter et de la fibrillation auriculaires aigus ou persistants. Son efficacité dans le traitement de l'extrasystole auriculaire s'est avérée moindre. Ce médicament est principalement utilisé en réanimation et en soins intensifs.

L'indication principale de l'ibutilide est le flutter ou la fibrillation auriculaire aigu(e), dans lequel/laquelle il assure le rétablissement du rythme sinusal chez 80 à 90 % des patients. La principale limitation de son utilisation est son effet arythmogène relativement fréquent (une arythmie ventriculaire de type « pirouette » se développe chez 5 % des patients) et, par conséquent, la nécessité de surveiller l'ECG pendant 4 heures après l'administration du médicament.

L'ibutilide est utilisé pour traiter et prévenir les troubles du rythme supraventriculaire, nodal et ventriculaire, notamment en cas de résistance à la lidocaïne. À cette fin, le médicament est administré par voie intraveineuse lente à une dose de 100 mg (environ 1,5 mg/kg) à intervalles de 5 minutes jusqu'à obtention de l'effet, soit une dose totale de 1 g, sous surveillance constante de la pression artérielle et de l'ECG. Il est également utilisé pour traiter le flutter auriculaire et la fibrillation auriculaire paroxystique. En cas d'hypotension ou d'élargissement du complexe QRS de 50 % ou plus, le traitement est interrompu. Si nécessaire, des vasopresseurs sont utilisés pour corriger l'hypotension. Pour maintenir une concentration plasmatique thérapeutique efficace (4 à 8 µg/ml), le médicament est administré goutte à goutte à un débit de 20 à 80 µg/kg/min. Cependant, en raison de l'effet inotrope négatif prononcé et de la réaction d'hypersensibilité fréquemment observée des patients à ce médicament, ainsi que de la disponibilité de médicaments plus faciles à contrôler et moins toxiques dans la pratique anesthésiologique, il est utilisé relativement rarement.

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Mécanisme d'action et effets pharmacologiques

Les mécanismes et sites d'action exacts de nombreux antiarythmiques ne sont pas encore totalement élucidés. Cependant, la plupart d'entre eux fonctionnent de manière similaire. Les antiarythmiques se lient aux canaux et aux portes qui contrôlent les flux ioniques à travers les membranes cellulaires cardiaques. Par conséquent, la vitesse et la durée des phases du potentiel d'action changent, et les propriétés électrophysiologiques fondamentales du tissu cardiaque changent en conséquence: vitesse de conduction, caractère réfractaire et automaticité.

Au cours de la phase 0, une dépolarisation rapide de la membrane cellulaire se produit en raison de l'afflux rapide d'ions sodium à travers des canaux qui transmettent sélectivement ces ions.

• La phase 1 est caractérisée par une courte période initiale de repolarisation rapide, principalement due à la libération d'ions potassium de la cellule.
• La phase 2 reflète une période de repolarisation lente, qui se produit principalement en raison du flux lent des ions calcium de l'espace extracellulaire vers la cellule via les canaux calciques.
• La phase 3 est la 2ème période de repolarisation rapide, au cours de laquelle les ions potassium sortent de la cellule.
• La phase 4 caractérise l'état de repolarisation complète, au cours duquel les ions potassium réintègrent la cellule et les ions sodium et calcium la quittent. Durant cette phase, le contenu de la cellule, qui se décharge automatiquement, devient progressivement moins négatif jusqu'à atteindre un potentiel (seuil) permettant une dépolarisation rapide (phase 0), et le cycle se répète. Les cellules non automatiques dépendent du passage de potentiels d'action d'autres cellules pour initier la dépolarisation.

La principale caractéristique des SAA de classe I est leur capacité à bloquer les canaux sodiques rapides. Cependant, nombre d'entre eux ont également un effet bloquant sur les canaux potassiques, bien que plus faible que les antiarythmiques de classe III. Selon l'intensité de leur effet bloquant sur le sodium et le potassium, les médicaments de classe I sont divisés en trois sous-classes: IA, IB et 1C.

Les antiarythmiques de classe IA, en bloquant les canaux sodiques rapides, ralentissent la phase 0 du potentiel d'action et ralentissent modérément la vitesse de conduction de l'influx. Le blocage des canaux potassiques prolonge le potentiel d'action et la période réfractaire. Ces effets électrophysiologiques se manifestent à la fois dans les tissus auriculaires et ventriculaires; les antiarythmiques de classe IA présentent donc une efficacité potentielle dans les tachyarythmies auriculaires et ventriculaires. Les antiarythmiques sont capables de supprimer l'automatisme du nœud sinusal, plus fréquent dans sa pathologie.

Les antiarythmiques de classe IB ont relativement peu d'effet sur les canaux sodiques rapides à fréquence cardiaque normale et, par conséquent, sur la vitesse de conduction. Leur principal effet est de diminuer la durée du potentiel d'action et, par conséquent, de raccourcir les périodes réfractaires. Cependant, à fréquence cardiaque élevée, ainsi qu'en présence d'ischémie, d'hypokaliémie ou d'acidose, certains antiarythmiques, comme la lidocaïne, peuvent ralentir significativement la dépolarisation et la vitesse de conduction. Les antiarythmiques de classe IB ont peu d'effet sur les oreillettes (à l'exception de la phénytoïne) et ne sont donc utiles que pour le traitement des arythmies ventriculaires. Les antiarythmiques suppriment l'automatisme du nœud sinusal. Ainsi, la lidocaïne est capable de supprimer l'automatisme normal et anormal, ce qui peut entraîner une asystolie lorsqu'elle est administrée dans le contexte d'un rythme d'échappement ventriculaire.

Les médicaments de classe 1C se caractérisent par un effet prononcé sur les canaux sodiques rapides, car leur cinétique de liaison est lente, ce qui entraîne un ralentissement significatif de la vitesse de conduction, même à fréquence cardiaque normale. Leur effet sur la repolarisation est négligeable. Les antiarythmiques de classe 1C ont un effet comparable sur les tissus auriculaires et ventriculaires et sont utiles dans les tachyarythmies auriculaires et ventriculaires. Ils suppriment l'automatisme du nœud sinusal. Contrairement aux autres antiarythmiques de classe 1C, la propafénone contribue à une légère augmentation des périodes réfractaires dans tous les tissus cardiaques. De plus, la propafénone possède des propriétés bêta-bloquantes et calciques modérément prononcées.

Les médicaments de classe II comprennent les bêtabloquants, dont la principale action antiarythmique est de supprimer les effets arythmogènes des catécholamines.

Le mécanisme général de l'effet antiarythmique des médicaments de classe III consiste à prolonger le potentiel d'action en bloquant les canaux potassiques qui interviennent dans la repolarisation, augmentant ainsi les périodes réfractaires du tissu cardiaque. Tous les médicaments de cette classe possèdent des propriétés électrophysiologiques supplémentaires qui contribuent à leur efficacité et à leur toxicité. Ce médicament se caractérise par une dépendance inverse à la fréquence: à fréquence cardiaque lente, la prolongation du potentiel d'action est plus prononcée, tandis qu'à fréquence cardiaque élevée, l'effet diminue. Cet effet est cependant faiblement exprimé dans l'amiodarone. Contrairement aux autres antiarythmiques de classe III, l'amiodarone est capable de bloquer modérément les canaux sodiques, provoquant un blocage non compétitif des récepteurs bêta-adrénergiques, et également, dans une certaine mesure, un blocage des canaux calciques.

De par ses propriétés pharmacodynamiques, le tosylate de brétilium est un sympatholytique périphérique. Les antiarythmiques ont un effet biphasique: ils stimulent la libération de noradrénaline par les terminaisons nerveuses présynaptiques, ce qui explique l'apparition d'hypertension et de tachycardie immédiatement après leur administration. En deuxième phase, les antiarythmiques empêchent la libération du médiateur dans la fente synaptique, provoquant un blocage adrénergique périphérique et une sympathectomie cardiaque chimique. La troisième phase d'action consiste à bloquer la réabsorption des catécholamines. C'est pourquoi il était auparavant utilisé comme antihypertenseur, mais une tolérance se développe rapidement et, à l'heure actuelle, il n'est pas utilisé pour traiter l'hypertension. Le tosylate de brétilium abaisse le seuil de fibrillation (diminue la puissance de décharge nécessaire à la défibrillation) et prévient la récidive de fibrillation ventriculaire (FV) et de tachycardie ventriculaire (TV) chez les patients présentant une pathologie cardiaque grave.

Le sotalol possède à la fois des propriétés bêtabloquantes non cardiosélectives et antiarythmiques de classe III, car il prolonge le potentiel d'action cardiaque dans les oreillettes et les ventricules. Il provoque un allongement dose-dépendant de l'intervalle QT.

Le nibentan entraîne une augmentation de la durée du potentiel d'action 2 à 3 fois supérieure à celle du sotalol. Parallèlement, il n'a pas d'effet significatif sur la force de contraction des muscles papillaires. Le nibentan réduit la fréquence des extrasystoles ventriculaires et augmente le seuil de développement d'une FV. À cet égard, il est 5 à 10 fois plus efficace que le sotalol. Les antiarythmiques n'affectent pas l'automatisme du nœud sinusal, ni la conduction intra-auriculaire, auriculo-ventriculaire et intraventriculaire. Il a un effet antiarythmique prononcé chez les patients présentant un flutter ou une fibrillation auriculaire. Son efficacité chez les patients présentant un flutter ou une fibrillation auriculaire persistants est respectivement de 90 et 83 %. Son effet sur l'arrêt des extrasystoles auriculaires est moins prononcé.

L'ibutilide est un médicament de classe III nouveau et unique, car il prolonge le potentiel d'action principalement en bloquant les courants sodiques entrants plutôt que les courants potassiques sortants. Comme le sotalol, l'ibutilide provoque un allongement dose-dépendant de l'intervalle QT. L'ibutilide ralentit légèrement le rythme sinusal et ralentit la conduction auriculo-ventriculaire.

Les SAA de classe VI comprennent le vérapamil et le diltiazem. Ces antiarythmiques inhibent les canaux calciques lents responsables de la dépolarisation de deux structures principales: les nœuds SA et AV. Le vérapamil et le diltiazem suppriment l'automatisme, ralentissent la conduction et augmentent la période réfractaire des nœuds SA et AV. En règle générale, l'effet des inhibiteurs calciques sur le myocarde des oreillettes et des ventricules est minime, voire nul. Cependant, les canaux calciques lents sont impliqués dans le développement de post-dépolarisations précoces et tardives. Les antiarythmiques de classe VI sont capables de supprimer les post-dépolarisations et les arythmies qu'elles provoquent. Dans de rares cas, le vérapamil et le diltiazem sont utilisés pour traiter les arythmies ventriculaires.

Le mécanisme d'action antiarythmique de l'adénosine, un médicament non inclus dans la classification de Vaughan Williams, est associé à une augmentation de la conductivité potassique et à une suppression de l'entrée de Ca2+ induite par l'AMPc dans la cellule. Il en résulte une hyperpolarisation prononcée et une suppression des potentiels d'action dépendants du calcium. Après une seule administration, l'adénosine inhibe directement la conductivité du nœud AV et augmente sa réfractarité, sans effet significatif sur le nœud SA.

Effet arythmogène. Outre leur effet antiarythmique, les antiarythmiques peuvent également induire des arythmies. Cette propriété des SAA est directement liée à leurs principaux mécanismes d'action, à savoir les modifications de la vitesse de conduction et de la durée des périodes réfractaires. Ainsi, les modifications de la vitesse de conduction ou de la période réfractaire dans différentes parties de la boucle de réentrée peuvent éliminer les relations critiques entre l'initiation et le maintien des arythmies réciproques. Le plus souvent, les antiarythmiques de classe 1C aggravent les arythmies réciproques, car ils ralentissent significativement la vitesse de conduction. Cette propriété est légèrement moins prononcée chez les médicaments de classe IA, et encore moins chez les médicaments de classes IB et III. Ce type d'arythmie est plus fréquemment observé chez les patients cardiaques.

Les torsades de pointes (pirouettes) sont un autre type d'action arythmogène des SAA. Ce type d'arythmie se manifeste par une TV polymorphe causée par un allongement de l'intervalle QT ou d'autres anomalies de la repolarisation. La cause de ces arythmies est considérée comme le développement de post-dépolarisations précoces, pouvant résulter de l'utilisation de SAA de classes IA et III. Des doses toxiques de digoxine peuvent également provoquer une TV polymorphe, mais en raison de la formation de post-dépolarisations tardives. Une maladie cardiaque n'est pas nécessaire à l'apparition de ce type d'arythmie. Elles se développent si un facteur, comme les antiarythmiques, prolonge le potentiel d'action. Les torsades de pointes (pirouettes) surviennent le plus souvent dans les 3 à 4 premiers jours de traitement, ce qui nécessite une surveillance ECG.

Effets hémodynamiques. La plupart des SAA affectent les paramètres hémodynamiques, ce qui, selon leur gravité, limite leur utilisation et se traduit par des effets secondaires. La lidocaïne a le moins d'effet sur la pression artérielle et la contractilité myocardique. L'administration de lidocaïne à la dose de 1 mg/kg n'entraîne qu'une diminution à court terme (entre 1 et 3 minutes) du SOS et du MOS, ainsi qu'une diminution du travail du ventricule gauche de 15, 19 et 21 % par rapport au niveau initial. Une légère diminution de la FC (5 ± 2) n'est observée qu'à la 3e minute. Dès la 5e minute, les indicateurs ci-dessus ne diffèrent plus des valeurs initiales.

Les antiarythmiques de classe IA ont un effet hypotenseur prononcé, notamment par voie intraveineuse, et le tosylate de brétylium, dans une moindre mesure, est caractéristique des médicaments des autres classes. L'adénosine dilate les artères coronaires et périphériques, provoquant une baisse de la pression artérielle, mais ces effets sont de courte durée.

Le disopyramide a l'effet inotrope négatif le plus prononcé, raison pour laquelle il est déconseillé aux patients souffrant d'insuffisance cardiaque. Le procaïnamide a un effet significativement plus faible sur la contractilité myocardique. La propafénone a un effet modéré. L'amiodarone provoque une dilatation des vaisseaux périphériques, probablement due à son effet alpha-bloquant et au blocage des canaux calciques. Administrée par voie intraveineuse (5-10 mg/kg), l'amiodarone entraîne une diminution de la contractilité myocardique, se traduisant par une diminution de la fraction d'éjection VG, de la dérivée première de la vitesse d'augmentation de la pression aortique (dP/dUDK), de la pression aortique moyenne, de la DEVG, de l'OPS et du VS.

Pharmacocinétique

La procaïnamide est facilement absorbée par l'estomac et son effet se manifeste en une heure. Administrée par voie intraveineuse, elle agit presque immédiatement. La concentration plasmatique thérapeutique est généralement comprise entre 4 et 10 μg/ml. Moins de 20 % du médicament se lie aux protéines plasmatiques. Son T1/2 est de 3 heures. Le médicament est métabolisé dans le foie par acétylation. Son principal métabolite, le N-acétylprocaïnamide, a un effet antiarythmique (prolonge la repolarisation), est toxique et est excrété par les reins. Le T1/2 du N-acétylprocaïnamide est de 6 à 8 heures. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale, ou une diminution de l'apport sanguin à ces organes (par exemple, en cas d'insuffisance cardiaque), l'excrétion de la procaïnamide et de son métabolite est considérablement ralentie, ce qui nécessite une diminution de la dose. L'intoxication se développe lorsque la concentration du médicament dans le plasma est supérieure à 12 μg/ml.

L'effet antiarythmique de la lidocaïne est largement déterminé par sa concentration dans le myocarde ischémique, tandis que sa concentration dans le sang veineux ou artériel et dans les zones saines du myocarde est négligeable. La diminution de la concentration plasmatique de lidocaïne après administration intraveineuse, comme pour de nombreux autres médicaments, se déroule en deux phases. Immédiatement après l'administration intraveineuse, le médicament est principalement présent dans le plasma sanguin, puis transféré vers les tissus. La période pendant laquelle le médicament migre vers les tissus est appelée phase de redistribution; sa durée pour la lidocaïne est de 30 minutes. À l'issue de cette période, une lente diminution de la concentration du médicament se produit, appelée phase d'équilibration, ou d'élimination, durant laquelle les concentrations plasmatiques et tissulaires sont à l'équilibre. Ainsi, l'effet du médicament sera optimal si sa concentration dans les cellules myocardiques se rapproche de sa concentration plasmatique. Ainsi, après l'administration d'une dose de lidocaïne, son effet antiarythmique se manifeste au début de la phase de distribution et cesse lorsque sa concentration descend en dessous du minimum efficace. Par conséquent, pour obtenir un effet durable pendant la phase d'équilibration, il convient d'administrer une dose initiale importante ou de petites doses répétées. La demi-vie de la lidocaïne est de 100 minutes. Environ 70 % du médicament se lie aux protéines plasmatiques; 70 à 90 % de la lidocaïne administrée est métabolisée dans le foie pour former du monoéthyl-glycine-xylidide et du glycine-xylidide, qui ont un effet antiarythmique. Environ 10 % de la lidocaïne est excrétée dans les urines sous forme inchangée. Les produits métaboliques sont également excrétés par les reins. L'effet toxique de la lidocaïne après administration intraveineuse est dû à l'accumulation de monoéthyl-glycine-xylidide dans l'organisme. Par conséquent, chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale (insuffisance rénale chronique), ainsi que chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque et les personnes âgées, la dose de médicaments intraveineux doit être environ la moitié de celle administrée aux personnes en bonne santé. La concentration plasmatique thérapeutique de lidocaïne varie de 1,5 à 5 μg/ml; des signes cliniques d'intoxication apparaissent lorsque sa teneur plasmatique est supérieure à 9 μg/ml.

La propafénone est presque entièrement (85-97 %) liée aux protéines sanguines et tissulaires. Son volume de distribution est de 3 à 4 l/kg. Le médicament est métabolisé dans le foie grâce au système du cytochrome P450, avec formation de produits de clivage actifs: 5-hydroxypropafénone et N-dépropylpropafénone. Chez la grande majorité des patients, la métabolisation (oxydation) de ce médicament est rapide. La demi-vie d'élimination (T1/2) est de 2 à 10 heures (5,5 heures en moyenne). Chez environ 7 % des patients, l'oxydation est lente. La demi-vie d'élimination (T1/2) est de 10 à 32 heures (17,2 heures en moyenne). Par conséquent, à doses équivalentes, la concentration plasmatique du médicament est plus élevée chez ces patients que chez les autres. 15 à 35 % des métabolites sont excrétés par les reins, la majeure partie du médicament étant excrétée dans la bile sous forme de glucuronides et de sulfates.

La pharmacocinétique de l'amiodarone se caractérise par une demi-vie d'élimination (T1/2) longue, comprise entre 14 et 107 jours. La concentration plasmatique efficace est d'environ 1 à 2 μg/ml, tandis que la concentration cardiaque est environ 30 fois supérieure. Un volume de distribution important (1,3 à 70 l/kg) indique qu'une faible quantité de médicament reste dans le sang, ce qui nécessite l'administration d'une dose de charge. En raison de sa grande solubilité dans les graisses, l'amiodarone s'accumule significativement dans les tissus adipeux et autres tissus. La lenteur à atteindre une concentration thérapeutique efficace dans le sang, même après administration intraveineuse (5 mg/kg pendant 30 minutes), limite son efficacité en chirurgie. Même avec des doses de charge élevées, 15 à 30 jours sont nécessaires pour saturer les dépôts tissulaires en amiodarone. Si des effets secondaires surviennent, ils persistent longtemps, même après l'arrêt du traitement. L'amiodarone est presque entièrement métabolisée dans le foie et excrétée du corps dans la bile et par les intestins.

Le tosylate de brétylium est administré uniquement par voie intraveineuse, car il est faiblement absorbé dans l'intestin. Les antiarythmiques sont activement captés par les tissus. Quelques heures après administration, la concentration de tosylate de brétylium dans le myocarde peut être 10 fois supérieure à sa concentration sérique. La concentration sanguine maximale est atteinte après 1 heure et l'effet maximal après 6 à 9 heures. Le médicament est excrété par les reins à 80 % sous forme inchangée. Le T1/2 est de 9 heures. La durée d'action du tosylate de brétylium après une administration unique varie de 6 à 24 heures.

Après administration intraveineuse, la demi-vie du nibentan est de 4 heures, sa clairance de 4,6 ml/min et son temps de circulation dans l'organisme est de 5,7 heures. Chez les patients atteints de tachycardie supraventriculaire, la demi-vie du lit vasculaire après administration du médicament à la dose de 0,25 mg/kg est d'environ 2 heures, sa clairance de 0,9 l/min et son volume de distribution de 125 l/kg. Le nibentan est métabolisé dans le foie en deux métabolites, dont l'un a un effet antiarythmique significatif similaire à celui du nibentan. Le médicament est excrété dans la bile et par voie intestinale.

En raison de sa faible absorption par voie orale, l'ibutilide est utilisé exclusivement par voie intraveineuse. Environ 40 % du médicament présent dans le plasma sanguin se lie aux protéines plasmatiques. Le faible volume de distribution (11 l/kg) indique son stockage prédominant dans le lit vasculaire. Le T1/2 est d'environ 6 heures (de 2 à 12 heures). La clairance plasmatique du médicament est proche du débit sanguin hépatique (environ 29 ml/min/kg de poids corporel). Le médicament est principalement métabolisé dans le foie par oméga-oxydation suivie d'une bêta-oxydation de la chaîne latérale heptyle de l'ibutilide. Parmi les 8 métabolites, seul l'oméga-hydroxy métabolite de l'ibutilide possède une activité antiarythmique. 82 % des produits du métabolisme du médicament sont excrétés principalement par les reins (7 % inchangés) et environ 19 % dans les fèces.

Après administration intraveineuse, l'adénosine est captée par les érythrocytes et les cellules endothéliales vasculaires, où elle est rapidement métabolisée par l'adénosine désaminase pour former des métabolites électrophysiologiquement inactifs de l'inosine et de l'adénosine monophosphate. Le métabolisme des médicaments n'étant pas lié au foie, la présence d'une insuffisance hépatique n'affecte pas le T1/2 de l'adénosine, qui est d'environ 10 secondes. L'adénosine est excrétée par les reins sous forme de composés inactifs.

Classification des médicaments antiarythmiques

• Classe I - inhibiteurs rapides des canaux sodiques:
  • 1a (quinidine, procaïnamide, disopyramide, butartrate de primalium);
  • 1b (lidocaïne, bumécaïne, mexilétine, phénytoïne);
  • 1c (propafénone, étacizine, lappaconitine, moricizine);
• classe II - bloqueurs des récepteurs bêta-adrénergiques (propranolol, esmolol, etc.);
• classe III - inhibiteurs des canaux potassiques (amiodarone, tosylate de brétylium, sotalol, ibutilide, nibentan);
• classe IV - inhibiteurs calciques (vérapamil, diltiazem).

D'autres médicaments, qui ne peuvent être classés dans aucun des groupes de la classification de Vaughan Williams en raison de leurs propriétés électrophysiologiques, sont également utilisés en pratique comme antiarythmiques. Il s'agit notamment des glycosides cardiaques, des sels de magnésium et de potassium, de l'adénosine, et de quelques autres.

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Contre-indications

Les contre-indications générales de presque tous les médicaments antiarythmiques sont la présence d'un bloc AV de degrés divers, une bradycardie, une faiblesse du nœud sinusal, un allongement de l'intervalle QT de plus de 440 ms, une hypokaliémie, une hypomagnésémie, une insuffisance cardiaque et un choc cardiogénique.

L'utilisation de médicaments est contre-indiquée en cas de sensibilité individuelle accrue à ces médicaments. La procaïnamide, la propafénone, l'amiodarone et l'adénosine ne sont pas prescrites en cas d'asthme bronchique et de BPCO.

La procaïnamide est contre-indiquée chez les patients présentant une insuffisance hépatique et rénale, un lupus érythémateux disséminé et une myasthénie. La lidocaïne n'est pas indiquée en cas d'antécédents de crises épileptiformes. La propafénone ne doit pas être utilisée chez les patients présentant une myasthénie, des troubles électrolytiques sévères et une insuffisance hépatique et rénale.

Le tosylate de brétylium est contre-indiqué chez les patients présentant un débit cardiaque fixe, une hypertension pulmonaire, une sténose de la valve aortique, un accident vasculaire cérébral aigu et une insuffisance rénale sévère.

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Tolérance et effets secondaires

L'utilisation de la lidocaïne entraîne le moins d'effets secondaires. Utilisés à doses thérapeutiques, les antiarythmiques sont généralement bien tolérés par les patients. L'intoxication à la lidocaïne (somnolence et désorientation, suivies de contractions musculaires, d'hallucinations auditives et de convulsions dans les cas graves) est pratiquement inexistante en anesthésiologie cardiaque et s'observe principalement lors de l'utilisation de la lidocaïne en anesthésie régionale. Les effets secondaires de l'adénosine sont négligeables en raison de sa courte durée d'action. Les effets secondaires graves sont extrêmement rares.

La plupart des effets secondaires des antiarythmiques sont liés à leurs principales actions électrophysiologiques. En raison de la prolongation de la conduction AV, de nombreux antiarythmiques peuvent provoquer une bradycardie. La probabilité de survenue de cette bradycardie augmente avec la dose. Ainsi, l'adénosine, à dose accrue, peut provoquer une bradycardie prononcée, qui disparaît rapidement après l'arrêt de la perfusion ou l'administration intraveineuse d'atropine. La bradycardie est rare avec le nibentan. La lidocaïne et le tosylate de brétylium ne provoquent pas de bradycardie, car ils ne prolongent pas la conduction AV.

De nombreux antiarythmiques se caractérisent, à des degrés divers, par un effet arythmogène, pouvant se manifester par le développement d'arythmies ventriculaires dangereuses, telles que des torsades de pointes. Cette arythmie survient le plus souvent lors de la prescription de médicaments allongeant l'intervalle QT: médicaments de classes IA et III. Bien que l'amiodarone, comme d'autres médicaments de classe III, provoque un blocage des canaux potassiques et, par conséquent, un allongement de l'intervalle QT, le développement d'une TV est rarement observé lors de son administration intraveineuse. Par conséquent, un léger allongement de l'intervalle QT n'est pas une indication d'arrêt de son administration. La lidocaïne, comme d'autres antiarythmiques bloquant les canaux sodiques, ralentit l'excitation ventriculaire. Par conséquent, chez les patients présentant un bloc auriculo-ventriculaire, dépendant uniquement du rythme idioventriculaire, une asystolie peut survenir lors de l'utilisation de lidocaïne. Une situation similaire peut être observée avec l'utilisation prophylactique de lidocaïne après le retrait du clamp aortique afin de rétablir le rythme sinusal après une défibrillation unique. La propafénone a un effet dépresseur sur le nœud sinusal et peut provoquer une faiblesse de ce nœud, voire un arrêt cardiaque en cas d'administration rapide. Dans de rares cas, une dissociation AV est possible. L'utilisation d'adénosine à fortes doses peut entraîner une dépression du nœud sinusal et un automatisme ventriculaire, pouvant entraîner une perte transitoire des cycles cardiaques.

Tous les antiarythmiques sont capables de réduire la pression artérielle de manière plus ou moins importante. Cet effet est particulièrement prononcé avec le tosylate de brétylium, un agent sympatholytique par son mécanisme d'action. Le tosylate de brétylium s'accumule dans les terminaisons nerveuses adrénergiques périphériques. Initialement, l'effet sympathomimétique prédomine grâce à la libération de noradrénaline. Par la suite, le tosylate de brétylium bloque la libération de noradrénaline, ce qui entraîne un blocage adrénergique du neurone. Cela peut se manifester par le développement d'une hypotension sévère.

Les antiarythmiques de classe I et l'amiodarone peuvent aggraver, voire provoquer, une insuffisance cardiaque, notamment en cas de diminution de la contractilité du ventricule gauche (VG) due à leur effet inotrope négatif. La lidocaïne n'exerce un effet inotrope négatif prononcé qu'à des concentrations plasmatiques élevées.

Les antiarythmiques de classe IA provoquent de nombreux effets secondaires dus à leur action anticholinergique, qui se manifestent par une sécheresse buccale, des troubles de l'accommodation et des difficultés à uriner, en particulier chez les patients âgés atteints d'hypertrophie prostatique. L'action anticholinergique est atténuée avec l'introduction du procaïnamide.

La propafénone, l'amiodarone et l'adénosine peuvent provoquer un bronchospasme. Cependant, leur action repose sur des mécanismes différents. L'action bronchospastique de la propafénone et de l'amiodarone est due à leur capacité à bloquer les récepteurs bêta-adrénergiques des bronches. L'adénosine peut provoquer (rarement) un bronchospasme, principalement chez les personnes souffrant d'asthme bronchique. Chez ces patients, l'interaction de l'adénosine avec les récepteurs de sous-type A2b de l'adénosine entraîne la libération d'histamine, qui provoque alors un bronchospasme par stimulation des récepteurs H1.

D'autres effets indésirables de l'adénosine incluent sa capacité à diminuer la résistance vasculaire pulmonaire, à augmenter le shunt intrapulmonaire et à diminuer la saturation artérielle en oxygène (SaO2) en supprimant la vasoconstriction hypoxique pulmonaire, comme avec l'NH et le NNH, mais dans une bien moindre mesure. L'adénosine peut provoquer une vasoconstriction rénale, qui s'accompagne d'une diminution du débit sanguin rénal, du débit de filtration glomérulaire et de la diurèse.

L’utilisation de propafénone, ainsi que de procaïnamide, peut être associée au développement d’une réaction allergique.

La lidocaïne, ayant les propriétés d'anesthésiques locaux, peut provoquer des effets secondaires au niveau du système nerveux central (convulsions, évanouissements, arrêt respiratoire) uniquement lorsque des doses toxiques sont administrées.

Interaction

Les médicaments antiarythmiques présentent une gamme assez large d’interactions médicamenteuses de nature à la fois pharmacodynamique et pharmacocinétique.

La procaïnamide potentialise l'action des antiarythmiques, des anticholinergiques et des cytostatiques, ainsi que des myorelaxants. Elle réduit l'activité des antimyasthéniques. Aucune interaction de la procaïnamide avec la warfarine et la digoxine n'a été observée.

L'administration concomitante de lidocaïne et de bêtabloquants augmente le risque d'hypotension et de bradycardie. Le propranolol et la cimétidine augmentent la concentration plasmatique de lidocaïne, la délogeant de sa liaison protéique et ralentissant son inactivation hépatique. La lidocaïne potentialise l'action des anesthésiques intraveineux, des hypnotiques et des sédatifs, ainsi que des myorelaxants.

La cimétidine inhibe le système P450 et peut ralentir le métabolisme de la propafénone. La propafénone augmente la concentration de digoxine et de warfarine et renforce leur effet, ce qui doit être pris en compte chez les patients ayant reçu des glycosides pendant une longue période. La propafénone réduit l'excrétion du métoprolol et du propranolol; leurs doses doivent donc être réduites lors de l'utilisation de propafénone. L'utilisation concomitante d'anesthésiques locaux augmente le risque de lésions du système nerveux central.

L'utilisation d'amiodarone chez les patients traités par digoxine favorise simultanément le déplacement de cette dernière de sa liaison aux protéines et augmente sa concentration plasmatique. Chez les patients traités par warfarine, théophylline, quinidine et procaïnamide, l'amiodarone réduit leur clairance. Par conséquent, l'effet de ces médicaments est renforcé. L'utilisation concomitante d'amiodarone et de bêtabloquants augmente le risque d'hypotension et de bradycardie.

L'utilisation concomitante de tosylate de brétylium et d'autres antiarythmiques réduit parfois son efficacité. Le tosylate de brétylium augmente la toxicité des glycosides cardiaques et renforce l'effet vasopresseur des catécholamines intraveineuses (noradrénaline, dobutamine). Il peut potentialiser l'effet hypotenseur des vasodilatateurs utilisés simultanément.

Le dipyridamole renforce l'effet de l'adénosine en bloquant son absorption par les cellules et en ralentissant son métabolisme. L'effet de l'adénosine est également renforcé par la carbamazépine. En revanche, les méthylxanthines (caféine, aminophylline) sont des antagonistes et affaiblissent son effet.

Précautions

Tous les médicaments antiarythmiques doivent être administrés sous surveillance ECG continue et enregistrement direct de la pression artérielle, ce qui permet une observation rapide des éventuels effets secondaires ou d'un surdosage médicamenteux.

Pour corriger une éventuelle hypotension, l'anesthésiste doit toujours avoir à disposition des vasopresseurs. Après la fin de la perfusion d'ibutilide, il est nécessaire de surveiller l'ECG pendant au moins 4 heures jusqu'au rétablissement de l'intervalle QT normal. En cas d'apparition d'un effet arythmogène des SAA, le patient reçoit des préparations de potassium et de magnésium par voie intraveineuse; une cardioversion ou une défibrillation est pratiquée; en cas de ralentissement du rythme, de l'atropine et des bêta-stimulants sont prescrits.

Bien que la lidocaïne à dose thérapeutique n'entraîne pas de diminution significative de la contractilité myocardique, elle doit être administrée avec prudence aux patients présentant une hypovolémie (risque d'hypotension sévère), ainsi qu'aux patients souffrant d'insuffisance cardiaque sévère avec diminution de la contractilité myocardique. Avant d'utiliser la propafénone, l'équilibre électrolytique du patient doit être évalué (en particulier la kaliémie). En cas d'expansion du complexe de plus de 50 %, le traitement doit être arrêté.

Les médicaments antiarythmiques de classe I doivent être utilisés avec prudence chez les patients présentant des lésions hépatiques et rénales, qui sont plus susceptibles de développer des effets secondaires et des effets toxiques.

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