Zilt

Zilt est un médicament antithrombotique, appartenant au groupe des agents antiplaquettaires.

Les indications Zilta

Il est utilisé pour prévenir l'apparition de symptômes athérothrombotiques chez les individus:

• ceux qui ont eu un infarctus du myocarde (le traitement doit être commencé dans un délai de quelques jours à 35 jours après son apparition);
• ceux qui ont subi un accident vasculaire cérébral ischémique (le traitement doit être commencé dans les 7 jours, mais au plus tard six mois après son apparition);
• chez qui on a diagnostiqué une pathologie au niveau des artères périphériques (lésion artérielle, ainsi qu'athérothrombose vasculaire au niveau des jambes).

Pour la prévention également pour les personnes atteintes de SCA:

• sans sus-décalage du segment ST (en cas d'angor instable ou d'infarctus du myocarde sans onde Q). Cette catégorie inclut également les personnes ayant subi la pose d'un stent lors d'une angioplastie coronaire percutanée; en association avec de l'aspirine;
• en cas d'infarctus aigu du myocarde, lorsqu'il y a une augmentation du niveau du segment ST - en association avec l'aspirine; les personnes qui reçoivent une thérapie avec des médicaments standard et qui nécessitent un traitement thrombolytique.

Le médicament est également utilisé pour la prévention des manifestations thromboemboliques et athérothrombotiques lors de la fibrillation auriculaire.

À cette fin, le clopidogrel en association avec l'aspirine est prescrit aux personnes atteintes de fibrillation auriculaire présentant au moins un facteur de risque de troubles vasculaires. De plus, ces personnes présentent des contre-indications à l'utilisation d'antagonistes de la phylloquinone, et présentent un faible risque hémorragique.

Formulaire de décharge

Disponible en comprimés de 7 unités sous blister. Dans un emballage séparé, 4 blisters de ce type.

Pharmacodynamique

La substance clopidogrel inhibe sélectivement le processus de synthèse de l'ADP avec un récepteur situé sur la plaquette, ainsi que l'activation ultérieure du complexe GP IIb/IIIa (suite à l'effet de l'ADP), inhibant ainsi la possibilité d'agrégation plaquettaire.

Pour obtenir un inhibiteur actif du processus d'agrégation plaquettaire, la biotransformation du clopidogrel est nécessaire. Ce composant inhibe également l'agrégation plaquettaire provoquée par d'autres agonistes, en bloquant l'augmentation de l'activité plaquettaire sous l'influence de l'élément ADP libéré. Une liaison irréversible du principe actif du médicament aux récepteurs plaquettaires de l'ADP est alors réalisée. Par conséquent, les plaquettes exposées au clopidogrel sont endommagées avant la fin de leur cycle de vie. Parallèlement, la fonction plaquettaire normale se rétablit à un rythme similaire à celui du renouvellement plaquettaire.

Dès le premier jour d'utilisation du médicament à doses quotidiennes répétées (75 mg), on observe une inhibition notable de l'agrégation plaquettaire induite par l'ADP. Cet effet s'intensifie progressivement, puis se stabilise en 3 à 7 jours. À l'équilibre, le taux moyen de suppression du processus d'agrégation sous l'influence d'une dose quotidienne de 75 mg est compris entre 40 et 60 %. Les temps de saignement et l'agrégation plaquettaire reviennent à leurs valeurs initiales 5 jours (en moyenne) après la fin du traitement.

Pharmacocinétique

Après administration orale répétée de Zilt à la dose quotidienne de 75 mg, le clopidogrel est rapidement absorbé. Les concentrations plasmatiques maximales du médicament inchangé (environ 2,2 à 2,5 ng/mL après une dose orale unique de 75 mg) sont atteintes environ 45 minutes après l'administration. Le taux d'absorption est d'au moins 50 %, d'après le taux de produits de dégradation excrétés dans les urines.

Le clopidogrel et son principal produit de dégradation inactif circulent dans la circulation sanguine. Ils sont synthétisés de manière réversible (in vitro) avec les protéines plasmatiques, respectivement à 98 % et 94 %. Cette relation reste insatisfaisante lors de l'action in vitro, à des concentrations très variables.

Le clopidogrel subit un métabolisme hépatique important. In vitro et in vivo, il existe deux voies métaboliques principales: l'une, médiée par les estérases, provoque une hydrolyse conduisant à la formation d'un dérivé d'acide carboxylique inactif (il représente 85 % de tous les produits de dégradation plasmatiques circulants). La seconde voie est une action impliquant les enzymes du système de l'hémoprotéine P450. Initialement, le clopidogrel est converti en un produit de dégradation intermédiaire: le 2-oxo-clopidogrel. Au cours de son métabolisme, cet élément est converti en un dérivé thiol, lui-même un produit de dégradation actif. In vitro, cette voie métabolique est médiée par les enzymes CYP3A4 et CYP2C19, et CYP1A2 et CYP2B6. Le dérivé thiol isolé in vitro est synthétisé de manière irréversible et assez rapide par des récepteurs situés sur les plaquettes, empêchant ainsi leur agrégation.

Après administration orale d'une dose unique de Zilt (75 mg), la demi-vie du principe actif est d'environ 6 heures. Le principal produit de dégradation circulant a une demi-vie de 8 heures (en cas de prise unique ou répétée).

Lorsqu'une dose d'un médicament avec un indice 14C est prise par voie orale, environ 50 % de la substance est excrétée dans l'urine et 46 % supplémentaires dans les selles dans les 120 heures suivant l'administration.

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Dosage et administration

Le clopidogrel se prend une fois par jour à la dose de 75 mg, indépendamment de la prise alimentaire.

Pour les personnes atteintes du syndrome coronarien aigu (SCA):

• En l'absence de sus-décalage du segment ST, le traitement débute par une dose unique de 300 mg en dose de charge, suivie de 75 mg une fois par jour (en association avec de l'aspirine à une dose de 75 à 325 mg par jour). L'utilisation d'aspirine à fortes doses augmentant le risque de saignement, il est conseillé de ne pas dépasser 100 mg lors de la prise. Il n'existe aucune information sur la durée optimale du traitement. Les résultats des essais cliniques suggèrent que le schéma thérapeutique le plus adapté est celui d'une durée maximale d'un an. L'effet maximal du médicament est observé après 3 mois de traitement;
• Chez les personnes présentant un infarctus aigu du myocarde, avec augmentation du segment ST, il est nécessaire de prendre le médicament à raison de 75 mg une fois par jour, en commençant par une dose de charge de 300 mg, en association ou non avec de l'aspirine et des thrombolytiques. Parallèlement, les personnes de plus de 75 ans doivent commencer le traitement sans dose de charge. Le traitement complexe doit être instauré dès l'apparition des signes de la maladie et poursuivi pendant au moins un mois. Chez cette catégorie de patients, les bénéfices de l'utilisation de Zilt en association avec de l'aspirine pendant plus de 4 semaines n'ont pas été étudiés.

Les personnes souffrant de fibrillation auriculaire doivent prendre ce médicament à raison de 75 mg une fois par jour. L'aspirine est également utilisée en association avec ce médicament (à une dose quotidienne de 75 à 100 mg).

Si une dose est oubliée:

• si moins de 12 heures se sont écoulées depuis l'heure à laquelle le médicament est habituellement pris, la dose oubliée doit être prise immédiatement et la dose suivante prise à l'heure standard;
• Si l'intervalle est supérieur à 12 heures, le patient doit prendre le comprimé suivant dans l'ordre, à l'heure habituelle. Il est interdit de doubler la dose pour compenser la dose oubliée.

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Utiliser Zilta pendant la grossesse

Comme il n’existe aucune information sur les effets du clopidogrel sur les femmes enceintes, le médicament est contre-indiqué pendant cette période.

Il n'existe pas non plus d'informations sur le passage du clopidogrel dans le lait maternel. Par conséquent, l'allaitement doit être interrompu pendant l'utilisation du médicament.

Aucun impact négatif de Zilt sur le niveau de fertilité des animaux de laboratoire n’a été détecté.

Contre-indications

Parmi les contre-indications:

• hypersensibilité au composant actif du médicament ou à ses autres éléments auxiliaires;
• dysfonctionnement hépatique grave;
• forme aiguë de saignement (par exemple, hémorragie intracrânienne ou ulcère);
• Il n’existe aucune information sur l’utilisation du médicament pendant l’enfance ou l’adolescence.

Effets secondaires Zilta

L'utilisation du médicament peut provoquer l'apparition de certains effets secondaires:

• Troubles de la circulation lymphatique et sanguine systémique: apparition d'une leucopénie, d'une neutro- (y compris les formes sévères), d'une granulocytopénie, d'une pancytopénie ou d'une thrombocytopénie (également sévère), ainsi que d'une éosinophilie. De plus, un PTT, une anémie (normale ou aplasique), une agranulocytose et une hémophilie acquise peuvent être observés;
• manifestations immunitaires: apparition d'une maladie sérique et de symptômes anaphylactoïdes. Une intolérance croisée entre thiénopyridines (p. ex., prasugrel ou ticlopidine) peut également se développer;
• troubles mentaux: sensation de confusion, ainsi que l’apparition d’hallucinations;
• réactions du système nerveux: saignements à l’intérieur du crâne (pouvant parfois entraîner la mort), paresthésies, étourdissements, troubles du goût et maux de tête;
• problèmes avec les organes visuels: hémorragie dans les yeux (dans la conjonctive, ainsi qu'hémorragie rétinienne ou oculaire);
• manifestations dans le système vasculaire: hémorragie grave, apparition d'une vascularite, hématome, saignement d'une plaie chirurgicale, ainsi qu'une diminution de la pression artérielle;
• troubles de l'appareil respiratoire, des organes du sternum et du médiastin: saignements de nez, ainsi que saignements dans la région des voies respiratoires (saignements dans les poumons, ainsi qu'hémoptysie), spasmes bronchiques, alvéolite fibrosante et pneumonie éosinophile;
• manifestations gastro-intestinales: saignements, douleurs abdominales, diarrhée, troubles dyspeptiques, gastrite, ballonnements, ainsi que vomissements et pathologie ulcéreuse de l'estomac ou du duodénum. S'y ajoutent des nausées, des hémorragies rétropéritonéales, des saignements gastro-intestinaux et rétropéritonéaux (mortels), ainsi qu'une stomatite et une pancréatite avec colite (y compris sa forme lymphocytaire ou ulcéreuse);
• manifestations des voies biliaires et du foie: dysfonctionnement hépatique aigu, hépatite, ainsi que niveaux anormaux des paramètres fonctionnels hépatiques;
• Manifestations cutanées et sous-cutanées: éruptions cutanées, hémorragies sous-cutanées, démangeaisons, purpura et dermatite bulleuse (NET, érythème polymorphe et syndrome de Stevens-Johnson). De plus, un œdème de Quincke, une éruption érythémateuse, une urticaire, un syndrome d'intolérance médicamenteuse, une éruption cutanée médicamenteuse accompagnée d'éosinophilie, ainsi que des symptômes généraux (appelés syndrome DRESS) et un lichen plan ou eczéma se développent;
• tissus conjonctifs et structure osseuse avec muscles: développement de myalgies, d'hémarthroses, d'arthralgies ou d'arthrites;
• troubles du système urinaire et des reins: développement d'une glomérulonéphrite ou d'une hématurie, ainsi qu'une augmentation des taux de créatinine;
• troubles systémiques: état fiévreux;
• modifications des résultats des tests instrumentaux et de laboratoire: diminution du nombre de plaquettes avec neutrophiles, ainsi qu'allongement du temps de saignement.

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Surdosage

En cas de surdosage, la période de saignement peut être prolongée et entraîner de nouvelles complications.

Le traitement vise à éliminer les manifestations de la maladie. Il n'existe pas d'antidote. Si une correction immédiate d'un saignement prolongé est nécessaire, les effets du médicament peuvent être éliminés par transfusion de plaquettes.

Interactions avec d'autres médicaments

Anticoagulants oraux.

L'association avec ces médicaments est déconseillée, car elle peut provoquer une augmentation de l'intensité des saignements. Bien que l'utilisation de clopidogrel à une dose quotidienne de 75 mg n'affecte pas la pharmacocinétique de la S-warfarine ni l'INR chez les personnes traitées au long cours par warfarine, l'utilisation combinée de ces médicaments augmente le risque de saignement en raison de leurs effets indépendants sur le processus hémostatique.

Médicaments qui inhibent l’activité de la glycoprotéine IIb/IIIa.

Le clopidogrel doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant un risque accru de saignement dû à une intervention chirurgicale, un traumatisme ou d’autres troubles, en association avec des agents inhibant la glycoprotéine IIb/IIIa.

Aspirine.

L'aspirine n'affecte pas l'agrégation plaquettaire induite par l'ADP due au clopidogrel, mais ce dernier potentialise l'effet de l'aspirine sur l'agrégation plaquettaire induite par le collagène. Bien que l'administration concomitante de 500 mg d'aspirine deux fois par jour le premier jour n'ait pas entraîné d'augmentation significative du temps de saignement, celui-ci étant augmenté par l'administration de clopidogrel. L'aspirine et le clopidogrel pouvant interagir, augmentant le risque de saignement, l'administration concomitante de ces médicaments doit être prudente. Des données existent cependant sur l'utilisation concomitante de Zilt et d'aspirine pendant une période allant jusqu'à 12 mois.

Héparine.

Étant donné que l’interaction médicamenteuse avec l’héparine augmente le risque de saignement, ces médicaments doivent être associés avec prudence.

Médicaments thrombolytiques.

La sécurité de l'association du clopidogrel, de l'héparine et des thrombolytiques spécifiques ou non de la fibrine a été évaluée chez des patients présentant un infarctus aigu du myocarde. L'incidence des saignements liés au médicament était similaire à celle observée avec l'association de thrombolytiques et d'aspirine avec héparine.

AINS.

L'association du médicament avec le naproxène augmente l'incidence des saignements gastro-intestinaux cachés. Cependant, il n'a pas encore été possible de déterminer si le risque de saignement gastro-intestinal augmente avec l'utilisation d'AINS. C'est pourquoi la prudence est de mise lors de l'association de ce médicament avec des AINS (y compris les inhibiteurs de la COX-2).

Association avec d'autres médicaments.

Le clopidogrel étant transformé en son produit de dégradation actif, en partie grâce à l'action de l'élément CYP2C19, l'utilisation de médicaments réduisant l'activité de cette enzyme entraînera probablement également une diminution des concentrations plasmatiques du métabolite. Pour prévenir un tel effet, il est nécessaire d'éviter l'association du médicament avec des inhibiteurs puissants ou modérés de l'élément CYP2C19.

Les médicaments qui réduisent l’efficacité du CYP2C19 comprennent l’ésoméprazole, le voriconazole avec l’oméprazole, la fluoxétine, le fluconazole avec la fluvoxamine, ainsi que la ticlopidine avec le moclobémide, la cimétidine avec le chloramphénicol, la ciprofloxacine et l’oxcarbazépine avec la carbamazépine.

Médicaments IPP.

Une dose quotidienne unique d'oméprazole de 80 mg, en association avec le clopidogrel ou lorsque ces médicaments sont pris dans les 12 heures, a entraîné une diminution du taux de produit de dégradation actif de 45 % (avec la dose de charge) et de 40 % (avec la dose d'entretien). Dans ce contexte, l'inhibition de l'agrégation plaquettaire a également diminué de 39 % (avec la dose de charge) et de 21 % (avec la dose d'entretien). On peut s'attendre à une interaction similaire entre le médicament et l'ésoméprazole. Par conséquent, l'association de ces médicaments est déconseillée.

Une diminution moins marquée du taux sanguin du métabolite a été observée en cas d'association avec le lansoprazole ou le pantoprazole. L'association de Zilt et du pantoprazole est tout à fait possible.

Thérapie combinée avec d’autres médicaments.

Les antiacides n'affectent pas le degré d'absorption du clopidogrel. Les produits de dégradation carboxylés de la substance peuvent inhiber l'activité de l'hémoprotéine P450 2C9. Par conséquent, la concentration plasmatique des médicaments suivants peut augmenter: le tolbutamide, la phénytoïne et les AINS métabolisés par l'hémoprotéine P450 2C9. L'association du tolbutamide et de la phénytoïne au clopidogrel est autorisée.

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Conditions de stockage

Zilt doit être conservé dans un endroit à l'abri de l'humidité et du soleil, et inaccessible aux jeunes enfants.

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Instructions spéciales

Avis

Zilt est considéré comme un médicament très efficace. Son avantage réside également dans son prix relativement bas (comparé à d'autres médicaments analogues). Les analyses montrent que le médicament est très efficace après la pose d'un stent, ainsi qu'après une crise cardiaque. On constate une amélioration de la santé, la disparition des crises d'angine de poitrine et des thromboses veineuses et artérielles.

Parmi les inconvénients, certains patients signalent l'apparition d'effets secondaires (tels qu'une dyspnée sévère et de l'urticaire). Cependant, avec la poursuite du traitement, ces manifestations négatives disparaissent d'elles-mêmes après peu de temps.

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Durée de conservation

Zilt peut être utilisé pendant une période de 3 ans à compter de la date de fabrication du médicament.