Traitement moderne de l'ostéoporose

Actuellement, la prévention et le traitement de l’ostéoporose reposent sur l’utilisation de deux principaux groupes de médicaments: ceux qui stimulent la formation osseuse et ceux qui inhibent la résorption osseuse (antirésorptifs).

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Groupes de médicaments utilisés dans le traitement de l'ostéoporose induite par le GCS

Médicaments qui stimulent la formation osseuse

• Fluorures (fluorure de sodium, monofluorophosphate)
• Stéroïde anabolisant
• Complexe osséine-hydroxyapatite
• Peptide (1-34) PTH
• Prostaglandine E ₂
• Hormone somatotrope

Médicaments qui inhibent la résorption osseuse (antirésorptifs)

• Calcium
• Vitamine D et ses métabolites actifs
• diurétiques thiazidiques
• Complexe osséine-hydroxyapatite
• calcitonine
• Bisphosphonates (acide étidronique, acide clodronique, acide pamidronique, acide alendronique, acide tiludronique)
• Stéroïdes anabolisants (nandrolone, stanozolol, oxandrolone, etc.)
• THS (œstrogènes, progestatifs, médicaments combinés, etc.)

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Traitement combiné de l'ostéoporose

Médicaments expérimentaux (antagonistes de l'intégrine, inhibiteurs de la pompe à protons, amyline).

Un médicament qui répond aux exigences suivantes peut être considéré comme « idéal »:

• augmente la DMO de différentes parties du squelette, quel que soit l’âge des patients (hommes et femmes);
• réduit le risque de développement et la fréquence des fractures squelettiques (principalement du col du fémur et des fractures par compression des corps vertébraux);
• ne perturbe pas la structure normale des os;
• ne provoque pas d’effets secondaires graves;
• bien toléré par les patients;
• dispose d'une méthode pratique d'application et de dosage;
• économiquement avantageux;
• se combine bien avec d’autres médicaments;
• a un effet positif sur la pathologie concomitante (athérosclérose, etc.).

Une évaluation standard de l'efficacité de chaque médicament antiostéoporotique chez un patient présentant un profil rhumatologique (dans le contexte d'une thérapie complexe avec des AINS, des agents de base, des GCS, etc.) doit inclure:

• l'efficacité du médicament dans l'élimination du syndrome douloureux (caractérisée par la dynamique du syndrome douloureux, exprimée par l'indice de douleur);
• l'efficacité du médicament dans la restauration de l'état fonctionnel des patients (dynamique de l'indice articulaire, questionnaire de santé de Stanford, indices de force du poignet, vitesse de marche de 15 m);
• probabilité d'apparition de nouvelles fractures (exprimée en %);
• la probabilité d'effets secondaires avec une analyse de leur impact sur les organes et les systèmes, les indications d'arrêt du traitement (%), ainsi que l'impact négatif sur les schémas thérapeutiques standard des maladies rhumatismales articulaires.

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Rétablir l'équilibre calcique perturbé

Une approche universelle de la prévention de l'ostéoporose consiste à rétablir l'équilibre calcique perturbé, favorisant ainsi l'absorption intestinale et la diminution de l'excrétion. Une alimentation riche en calcium est indispensable à un traitement complet. Les sources de calcium sont les produits laitiers (notamment les fromages à pâte dure, contenant de 600 à 1 000 mg de calcium pour 100 g de produit, ainsi que les fromages fondus et, dans une moindre mesure, le fromage blanc, le lait et la crème fraîche), les amandes, les noisettes, les noix, etc.

En complément du régime alimentaire, en présence de facteurs de risque d'ostéoporose, un apport supplémentaire de calcium est nécessaire pour compenser la carence. Chez les patients atteints d'ostéoporose diagnostiquée, les doses quotidiennes de calcium prises en complément de l'alimentation doivent être de 1 500 à 2 000 mg; pour la prévention de l'ostéopénie chez les patients sous GCS, de 1 000 à 1 500 mg. Les doses peuvent varier en fonction de plusieurs facteurs.

Les préparations de calcium suivantes sont les plus couramment utilisées.

La teneur en calcium élémentaire de certains de ses sels

Sel de calcium	Teneur en calcium élémentaire, mg/1000 mg de sel
Glycérophosphate	191
Gluconate	90
Carbonate	400
Lactate	130
Chlorure	270
Citrate	211

L'efficacité des préparations à base de calcium dépend de leur biodisponibilité (la plus faible est pour le chlorure et le gluconate de calcium, la plus élevée pour le carbonate et le phosphate, et la plus élevée pour le lactate et le citrate de calcium).

Étant donné que la perte de composants minéraux des os est accélérée la nuit (accélération circadienne des processus de résorption osseuse), il est conseillé de prendre des suppléments de calcium le soir, ce qui empêchera ce processus dans la seconde moitié de la nuit.

Doses quotidiennes de calcium recommandées pour les patients prenant des GCS et présentant un risque de développer une ostéoleucémie

Âge	Doses, mg
Enfants:
1 an - 10 ans 11 - 18 ans	600-800 1200-1500
Adultes:
Hommes Femmes recevant des œstrogènes recevant de la vitamine D	1000-1500 1500-2000 1000-1200 800-1200

Il est important de rappeler qu'un apport accru en calcium entraîne un risque de lithiase urinaire, corrélé à une augmentation de la dose (surtout à des doses supérieures à 2 000 mg/jour). Les praticiens doivent recommander à ces patients d'augmenter leur consommation de liquide (1,2 à 1,5 l/jour).

L'absorption du calcium est favorisée par le lactose, l'acide citrique, un régime riche en protéines, le phosphore et le magnésium. Elle est altérée par l'excès de graisses, les carences en protéines, le jeûne, le végétarisme strict, les carences en magnésium, phosphore et vitamine D, les aliments riches en acide oxalique (oseille, rhubarbe, épinards, betterave, chocolat), les maladies gastro-intestinales (gastrite, entérite, colite, ulcère gastroduodénal), les maladies du pancréas (diabète sucré, pancréatite), les maladies de la vésicule biliaire et des voies biliaires, la thyroïde (goitre, thyrotoxicose, thyroïdite), les maladies gynécologiques, notamment celles associées à une pathologie endocrinienne, certains médicaments, notamment les glucocorticoïdes (prednisolone, bétaméthasone, dexaméthasone), la lévothyroxine, etc.

Les vitamines jouent un rôle important dans l’optimisation de la prise en charge des patients souffrant d’arthrose présentant un risque de développer ou ayant déjà développé un syndrome ostéopénique.

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Les vitamines dans le traitement de l'arthrose et du syndrome ostéopénique

1. Acide ascorbique:

• améliore la synthèse du GCS dans le corps;
• réduit la perméabilité vasculaire;
• participe à la formation de la substance de base du tissu conjonctif;
• augmente l'activité antihyaluronidase.

2. Bioflavonoïdes:

• Ils épaississent et réduisent la perméabilité des parois des vaisseaux sanguins, en particulier des capillaires.

3. Vitamine _B5:

• participe aux réactions d’oxydoréduction cellulaire;
• améliore le flux sanguin capillaire;
• normalise la fonction sécrétoire de l'estomac.

4. Tocophérol (vitamine E):

• empêche l’oxydation des acides gras insaturés dans les lipides;
• affecte la biosynthèse des enzymes;
• améliore les fonctions des systèmes vasculaire et nerveux.

5. Vitamine D et ses métabolites actifs,

L'une des directions du traitement médicamenteux de l'ostéoporose secondaire est l'utilisation du THS (œstrogènes, gestagènes ou médicaments combinés, ainsi que des androgènes).

Parmi les œstrogènes, l'estradiol est le plus souvent utilisé, soit sous forme estérifiée (valérate d'estradiol 20 mg, sulfate d'estradiol), soit sous forme conjuguée contenant de l'estrone, qui est convertie dans l'organisme en estradiol et en estriol (l'effet dure encore 1 à 2 mois). Des formes transdermiques sont également utilisées en monothérapie, par exemple l'estradiol sous forme de gel à 0,1 %, dont la dose unique est de 0,05 ou 0,1 mg, ce qui correspond à 1 mg d'estradiol (dose quotidienne). Ce gel est efficace, comme les autres œstrogènes transdermiques, chez les femmes atteintes du syndrome d'hypercoagulation, souvent associé à la polyarthrite rhumatoïde, au lupus érythémateux disséminé et à d'autres maladies rhumatismales.

De plus, le THS aux œstrogènes peut réduire le risque de maladie coronarienne et d'infarctus du myocarde récurrent (de 50 à 80 %), les troubles climatériques (chez 90 à 95 % des femmes), améliorer le tonus musculaire et cutané, réduire la probabilité de processus hyperplasiques dans l'utérus et les glandes mammaires, les troubles urogénitaux, etc.

Lors de la prescription d'un THS à base d'œstrogènes, il est important de tenir compte des contre-indications: antécédents de cancer du sein, de cancer de l'endomètre, d'hépatopathie aiguë, de porphyrie et de tumeurs œstrogéno-dépendantes. Il est important de rappeler qu'une augmentation du taux de triglycérides sanguins constitue une contre-indication à l'utilisation d'un THS par voie orale, même en cas de cholestérol normal; en revanche, il n'y en a pas pour le THS transdermique. Les affections neutres vis-à-vis du THS comprennent: les varices, la phlébite, l'épilepsie, l'asthme bronchique, les maladies systémiques du tissu conjonctif et l'athérosclérose systémique.

Les experts estiment que toutes les femmes ménopausées prenant des GCS devraient recevoir un THS, sauf en cas de contre-indications, avec un traitement (pour la prévention et le traitement de l'ostéoporose) d'une durée de 5 à 7 ans.

Les hommes souffrant d'insuffisance gonadique (et dans certains cas les femmes) peuvent se voir recommander un THS avec des androgènes - propionate de testostérone 100-200 mg par voie intramusculaire une fois toutes les 2 à 4 semaines, énanthate de testostérone, etc.

Les préparations progestatives comprennent: Cycloproginova (1-2 mg de valérate d'estradiol + 0,5 mg de norgestrel), Klimonorm (2 mg de valérate d'estradiol + 0,15 mg de lévonorgestrel), dérivés de la 17-OH progestérone - Klimen (2 mg de valérate d'estradiol + 1 mg d'acétate de cyprotérone), Divina (1-2 mg d'acétate d'estradiol + 10 mg de médroxyprogestérone), formes posologiques implantables, etc. Une contre-indication à l'utilisation des préparations de ce groupe est le méningiome.

Une surveillance densitométrique pendant le THS est nécessaire tous les 3 mois.

La copcitonine (un polypeptide endogène contenant 32 résidus d'acides aminés) a également la capacité de prévenir la perte osseuse et, à fortes doses, d'augmenter la teneur en minéraux du squelette. Son effet antirésorptif est dû à sa liaison spécifique aux récepteurs de la calcitonine exprimés sur les ostéoclastes. Cependant, la nature de l'effet de la calcitonine sur l'os trabéculaire et cortical, ainsi que son efficacité dans les affections ostéopéniques chez les patients atteints de syndrome de RZS (notamment sous traitement par GCS), ont été peu étudiées dans la littérature nationale et internationale jusqu'à récemment.

Quatre types de calcitonine sont actuellement utilisés en pratique clinique: la calcitonine porcine naturelle, la calcitonine humaine synthétique, la calcitonine d'anguille et la calcitonine de saumon. Cette dernière est largement utilisée en Ukraine dans divers domaines de la médecine, notamment la rhumatologie.

L'efficacité suffisamment élevée de la calcitonine de saumon (nom commercial du médicament enregistré en Ukraine - Miacalcic®) dans le traitement de l'ostéoporose en association avec des préparations de calcium, des vitamines du groupe D et un régime alimentaire chez les patients atteints de RZS et d'ostéoporose est confirmée par les résultats d'études menées à l'Institut de cardiologie ND Strazhesko, URC.

Récemment, l'idée s'est répandue que l'action des médicaments antiostéoporotiques repose sur leur capacité à influencer positivement non seulement la quantité, mais aussi la qualité du tissu osseux. Ce concept s'est avéré particulièrement important pour expliquer les mécanismes d'action et la grande efficacité clinique de la calcitonine de saumon synthétique, l'un des médicaments les plus efficaces dont l'activité antiostéoporotique est associée à la suppression de la résorption osseuse. De plus, outre sa forte activité antiostéoporotique, la calcitonine de saumon possède un large éventail d'effets systémiques, ce qui rend son utilisation particulièrement adaptée à l'ostéoporose se développant dans le contexte d'autres maladies, dont l'arthrose.

L'étude des effets analgésiques de la calcitonine est particulièrement intéressante. La calcitonine immunoréactive a été identifiée dans le cerveau, le liquide céphalorachidien, l'hypophyse, etc. Marquée au ^125-1, la calcitonine se lie de manière irréversible à des récepteurs spécifiques localisés dans diverses structures cérébrales, notamment dans les zones de l'hypothalamus qui participent à la transmission et à la perception de la douleur. Il est à noter que les effets analgésiques centraux de la calcitonine ressemblent à ceux des analgésiques opioïdes. Le potentiel analgésique de la calcitonine pourrait être associé à la stimulation de la libération de bêta-endorphine, un agoniste endogène des récepteurs opioïdes. L'administration intranasale de calcitonine s'accompagne d'une augmentation du taux de bêta-endorphine dans le plasma sanguin. L'effet analgésique de la calcitonine a été démontré lors d'études cliniques sur des syndromes douloureux d'étiologies diverses, dont les douleurs rhumatismales. De plus, des données issues d'études expérimentales récentes indiquent que, dans l'arthrose canine expérimentale in vivo, la calcitonine inhibe efficacement la production de Pyr et de D-Pyr, inhibe la progression des modifications morphologiques du cartilage et stimule la synthèse des protéoglycanes in vitro. Ces données indiquent non seulement un effet symptomatique, mais aussi, possiblement modificateur, de la myacalcine sur la progression de l'arthrose. Ainsi, la calcitonine est le médicament de choix pour l'ostéoporose accompagnée de douleurs d'origines diverses, notamment arthrosiques, ainsi que pour une association d'ostéoporose et d'arthrose. De plus, la capacité de la calcitonine à inhiber la sécrétion gastrique est une propriété importante du médicament pour la prévention et le traitement des ulcères « d'origine médicamenteuse » (gastropathie aux AINS) chez les patients atteints d'arthrose traités par AINS depuis longtemps.

Les bisphosphosphatases, analogues du pyrophosphate inorganique, un régulateur endogène du métabolisme osseux, constituent une classe prometteuse de médicaments antiostéoporotiques. Stables, non métabolisés, ils présentent une forte affinité pour le phosphate de calcium et, par conséquent, pour l'os, ce qui facilite leur élimination rapide du sang et leur inclusion dans les tissus calcifiés. Leur distribution osseuse est hétérogène: ils se déposent principalement aux sites de néoformation osseuse.

Dans le traitement pharmacologique de l'ostéoporose associée à une inflammation, les bisphosphonates jouent un rôle important en raison de leurs propriétés anti-inflammatoires, inhibant le développement de l'inflammation et de la destruction articulaires dans divers modèles expérimentaux d'arthrite. Certains bisphosphonates ont montré leur capacité à réduire la synthèse de TNF-α, d'IL-1 et d'IL-6.

L'efficacité et la sécurité de ces médicaments pour le maintien de la masse osseuse et la prévention des fractures ont été démontrées. Cependant, la structure spécifique des médicaments de cette classe détermine leurs capacités anti-résorptives et leur rapport efficacité/toxicité. Leur propriété inhibitrice de la résorption osseuse médiée par les ostéoclastes a été établie. Cependant, une inhibition forte et prolongée de la résorption, obtenue lors d'une utilisation prolongée de bisphosphonates, peut entraîner une altération de la formation osseuse et, par conséquent, une augmentation de sa fragilité, ainsi qu'un risque accru de fractures (comme cela a été démontré pour l'étidronate, etc.). Parmi les bisphosphonates plus puissants, dont l'intervalle thérapeutique entre les doses inhibant la résorption osseuse et celles potentiellement susceptibles de perturber la minéralisation est important, on trouve l'alendronate et l'acide tiludronique, des bisphosphonates de nouvelle génération dotés d'une forte activité inhibitrice sur la résorption osseuse et d'un effet positif sur la formation osseuse.

Les effets secondaires les plus fréquents des bisphosphonates sont des troubles gastro-intestinaux mineurs ne nécessitant pas l'arrêt du traitement. De plus, des troubles de la minéralisation et de l'ostéomalacie, c'est-à-dire des troubles de la qualité osseuse, peuvent survenir avec les bisphosphonates de première génération.

Concernant l'interaction des médicaments anti-ostéoporotiques avec les AINS les plus couramment utilisés en traitement, l'absence d'influence mutuelle sur la pharmacocinétique des bisphosphonates et des AINS, à l'exception de l'indométacine, a été démontrée. Le choix optimal des AINS est primordial. Une étude comparative de l'efficacité et de la sécurité d'emploi des AINS dans le traitement complexe de la polyarthrite rhumatoïde (arthrose et polyarthrite rhumatoïde) a été menée au Centre régional de l'Oural. Elle a porté sur le méloxicam (Movalis), le diclofénac sodique et le flurbiprofène. Cette étude comprenait un examen des patients par la méthode OFA au début du traitement et après 12 mois.

Chez les patients recevant du méloxicam ou du diclofénac, le taux de perte minérale osseuse (à la fois dans la matière spongieuse et compacte) était inférieur à celui de ceux recevant du flurbiprofène, ce qui était corrélé à une dynamique positive plus prononcée des paramètres de laboratoire de l'activité du processus inflammatoire.

Dynamique du MPC selon les données OFA (A%) chez les patients atteints de RZS

AINS	Tissu osseux spongieux	Tissu osseux compact
Méloxicam (15 mg/jour)	-6,2%	-2,5%
Diclofénac (150 mg/jour)	-4,7%	-2,7%
Flurbiprofène (200 mg/jour)	-8,0%	-5,1%

Ainsi, l'effet protecteur des AINS sur le tissu osseux dans la polyarthrite rhumatoïde peut s'expliquer par leur réduction de l'activité du processus inflammatoire accompagnée d'une composante auto-immune, c'est-à-dire que leurs propriétés anti-inflammatoires peuvent en outre fournir un effet protecteur sur la déminéralisation du tissu osseux, notamment dans le contexte de l'utilisation de GCS.

En conclusion, nous formulerons quelques principes de mesures préventives et thérapeutiques de l’ostéoporose secondaire chez les patients souffrant d’arthrose:

1. Réduire l’impact négatif de facteurs tels que le tabagisme, l’abus d’alcool, un mode de vie sédentaire, le jeûne prolongé, etc. dans le développement de l’ostéoporose.
2. Traitement rapide des pathologies concomitantes affectant le métabolisme osseux - hyperthyroïdie, hyperparathyroïdie, etc.
3. Maintenir et maintenir un équilibre calcique positif (alimentation, apport complémentaire de suppléments de calcium en association avec de la vitamine D ou ses métabolites actifs).
4. En l'absence de contre-indications, prescription de médicaments THS aux femmes en période postménopausique; en période préménopausique, en cas de troubles du cycle ovarien-menstruel - surveillance du 17bêta-estradiol et, si nécessaire, du THS (y compris les androgènes en tenant compte du profil hormonal).
5. Chez les hommes - contrôle des niveaux de testostérone; si nécessaire - THS androgénique.
6. Réalisation d'un examen densitométrique de contrôle chez des patients atteints d'arthrose appartenant au groupe à risque.
7. Surveillance densitométrique annuelle des indices MNC et MPK chez les patients atteints d'arthrose et d'ostéoporose diagnostiquée.

Suivi du traitement antiostéoporotique de l'ostéoporose

R. Civitelly et al. (1988) ont observé une augmentation significative de la densité minérale osseuse (DMO) du rachis après un traitement par calcitonine pendant un an, alors que chez les personnes présentant un métabolisme osseux faible, un traitement similaire n'a pas entraîné d'augmentation de la masse osseuse. Les auteurs ont suggéré que les patients présentant un métabolisme osseux accru, caractérisé par des taux accrus d'ostéocalcine et d'hydroxyproline, ont un pronostic plus favorable par rapport au traitement par calcitonine. L'efficacité supérieure d'autres agents antirésorptifs (traitement œstrogénique substitutif, bisphosphonates) dans le traitement de l'ostéoporose chez les patients présentant un métabolisme osseux accru reste à démontrer.

Les agents antirésorptifs tels que l'œstrogénothérapie substitutive et les bisphosphonates induisent une diminution significative mais réversible des marqueurs de la résorption et de la formation osseuses. Sur la base d'une mesure précise de la masse osseuse par des méthodes densitométriques et du niveau attendu de variation de la masse osseuse induit par le traitement antirésorptif, ce n'est qu'après deux ans que l'on peut déterminer l'efficacité du traitement chez un patient donné, c'est-à-dire si la masse osseuse augmente de manière fiable. De nombreuses études ont montré une corrélation significative entre les modifications précoces (après 3 à 6 mois) des marqueurs de la formation et/ou de la résorption osseuses et les modifications tardives (plus d'un an à deux ans) de la masse osseuse selon les études densitométriques (au niveau du radius, de la colonne vertébrale ou du squelette entier) chez les patients traités par des agents antirésorptifs tels que les œstrogènes ou les bisphosphonates. Les coefficients de corrélation dans ces études étaient systématiquement d'environ -0,5. Cela a conduit les auteurs à suggérer qu'au niveau individuel, les marqueurs du remodelage osseux pourraient ne pas être en mesure de prédire avec précision les modifications tardives de la masse osseuse. Cependant, en introduisant un seuil limitant une diminution fiable des marqueurs osseux après 6 mois (30-60% ou plus selon la précision de la mesure), il est possible d'identifier immédiatement après le début du traitement la plupart des patients qui répondront avec une augmentation de la masse osseuse après 2 ans avec un très faible taux de résultats faussement positifs et faussement négatifs.

Ainsi, des mesures répétées de marqueurs sensibles et spécifiques (formation ou résorption) 3 à 6 mois après le début du traitement antiostéoporotique sont probablement acceptables pour le suivi des patients rhumatologiques atteints d'ostéoporose, d'autant plus que les effets d'un tel traitement peuvent être détectés avant même l'apparition de modifications de la DMO.

Les données de la littérature ci-dessus, ainsi que les résultats de nos études, confirment l'importance du syndrome ostéopénique dans l'arthrose. Le développement combiné de l'ostéoporose et de l'arthrose dégrade significativement la qualité de vie, et probablement l'espérance de vie des patients, en particulier des personnes âgées.

Nous soulignons l’importance d’effectuer une surveillance densitométrique et biochimique de l’état de la moelle osseuse pour évaluer la dynamique, ainsi que l’efficacité des médicaments utilisés, principalement les AINS.

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