Traitement des retards de puberté

Objectifs du traitement du retard de la puberté

• Prévention de la malignité des gonades dysgénétiques situées dans la cavité abdominale.
• Stimulation de la poussée de croissance pubertaire chez les patients présentant un retard de croissance.
• Comblement du déficit en hormones sexuelles féminines.
• Stimulation et maintien du développement des caractères sexuels secondaires pour former la silhouette féminine.
• Activation des processus d'ostéosynthèse.
• Prévention d’éventuels problèmes psychologiques et sociaux aigus et chroniques.
• Prévention de l'infertilité et préparation à l'accouchement par fécondation in vitro d'ovules de donneuse et transfert d'embryons.

Indications d'hospitalisation

Réalisation de mesures thérapeutiques et diagnostiques:

• tests avec des analogues de l'hormone de libération;
• étude du rythme circadien et de la sécrétion nocturne des gonadotrophines et de l'hormone de croissance;
• tests avec de l'insuline et de la clonidine (clonidine) pour clarifier les réserves de sécrétion somatotrope.

La détermination du chromosome Y dans le caryotype d'un patient présentant un phénotype féminin est une indication absolue d'ablation bilatérale des gonades afin de prévenir leur dégénérescence tumorale.

Traitement non médicamenteux du retard pubertaire

Pour les filles présentant des formes centrales et constitutionnelles de puberté retardée - respect du régime de travail et de repos, correction de l'activité physique, maintien d'une nutrition adéquate et compensation de la maladie somatique sous-jacente.

Traitement médicamenteux du retard pubertaire

Il n'existe pas de données fiables sur l'efficacité des complexes vitamino-minéraux et des adaptogènes chez les filles présentant un retard pubertaire constitutionnel. Après un test avec DiPr, une activation de la puberté a été constatée chez ces enfants. Les filles présentant un retard pubertaire constitutionnel peuvent suivre des cures de 3 à 4 mois avec des médicaments contenant des hormones sexuelles en mode séquentiel constant et utilisés comme traitement hormonal substitutif.

En tant que traitement non hormonal pour les patientes présentant une aménorrhée hypogonadotrope, un complexe composé de médicaments antihomotoxiques sélectionnés individuellement ou de médicaments améliorant la fonction du système nerveux central est recommandé. La durée du traitement doit être d'au moins six mois. Le choix de la stratégie de prise en charge ultérieure doit être basé sur la dynamique des taux d'hormones gonadotropes, d'œstradiol et de testostérone, ainsi que sur les données issues de la surveillance de la taille de l'utérus et de l'état de l'appareil folliculaire des ovaires.

Chez les patientes présentant une forme hypergonadotrope de retard pubertaire sur fond de dysgénésie gonadique, un traitement quotidien par œstrogènes sous forme de gel (Divigel, Estrogel, etc.), de comprimés (Progynova 1-2 mg/jour, Estrofem 2 mg/jour, etc.) ou de patch (Klimara, Estroderm, etc.) ou d'œstrogènes conjugués sous forme de comprimés quotidiens (Premarin à la dose de 0,625 mg/jour, etc.) est indiqué afin d'amorcer l'œstrogénisation. L'utilisation quotidienne d'éthinylestradiol sous forme de comprimés (Microfollin 25 µg/jour) est actuellement limitée en raison du risque de développement défavorable ou inadéquat des glandes mammaires et de l'utérus. En raison du risque élevé de dégénérescence maligne des glandes sexuelles lors de la prise d'œstrogènes, un traitement hormonal substitutif pour les patientes présentant un caryotype 46.XY et une dysgénésie gonadique doit être instauré strictement après une gonade et une tubectomie bilatérales.

En cas de réactions menstruelles régulières, des gestagènes sont inclus dans le complexe thérapeutique selon un mode cyclique (Duphaston (dydrogestérone) à 10-20 mg/jour, Utrozhestan (progestérone) à une dose de 100-200 mg/jour ou acétate de médroxyprogestérone à 2,5-10 mg/jour du 19e au 28e jour de prise d'estradiol). L'estradiol peut être prescrit en association séquentielle avec des progestatifs (Divin, Klimonorm, Cycloproginova, Klimen) selon un mode de 21 jours avec des pauses de 7 jours, ou en mode continu sans pause (Femoston 2/10). Chez les patientes de plus de 16 ans, il est conseillé d'utiliser Divitren pour l'apparition rapide de caractères sexuels secondaires et une augmentation de la taille de l'utérus. Pour accélérer la formation des glandes mammaires, il est recommandé de prescrire des contraceptifs oraux combinés. Une fois les résultats souhaités obtenus dans les deux cas, il est conseillé de passer à des médicaments utilisés en mode séquentiel constant.

En complément du traitement hormonal substitutif, si une diminution de la densité minérale osseuse est détectée, Osteogenon est prescrit à raison d'un comprimé 3 fois par jour pendant 4 à 6 mois par an. Le médicament est pris sous contrôle de l'âge osseux jusqu'à la fermeture des zones de croissance et sous contrôle de la densitométrie de la dysgénésie gonadique XY. Il est conseillé d'effectuer des cures de 6 mois avec des préparations à base de calcium: Natekal D ₃, calcium D-Nycomed, Vitrum Osteomag, calcium-Sandoz forte.

Chez les patientes atteintes de gonadisme hypo- et hypergonadotrope avec des indices de croissance inférieurs au 5e percentile, la somatropine (hormone de croissance recombinante) est utilisée. Le médicament est administré par voie sous-cutanée une fois par jour, le soir. La dose quotidienne est de 0,07 à 0,1 UI/kg ou 2 à 3 UI/m² ^, ce qui correspond à une dose hebdomadaire de 0,5 à 0,7 UI/kg ou 14 à 20 UI/m² ^. À mesure que la fille grandit, la dose doit être régulièrement ajustée en fonction du poids ou de la surface corporelle. Le traitement est effectué sous surveillance de la croissance tous les 3 à 6 mois jusqu'à la période correspondant à l'âge osseux de 14 ans, ou lorsque le taux de croissance diminue à 2 cm par an ou moins. Les filles atteintes du syndrome de Turner nécessitent une dose initiale plus élevée. La dose la plus efficace est de 0,375 UI/kg par jour, mais la dose peut être augmentée.

Pour les filles de petite taille atteintes du syndrome de Turner, l'oxandrolone (un stéroïde anabolisant non aromatisant) peut être prescrite à une dose de 0,05 mg/kg par jour pendant une cure de 3 à 6 mois afin de favoriser la croissance, tout en prenant de l'hormone de croissance.

Lors du choix du type de traitement aux stéroïdes sexuels visant à combler le déficit en œstrogènes et de la dose à administrer, il convient de se concentrer non pas sur l'âge chronologique (passeport), mais sur l'âge biologique de l'enfant. Actuellement, il est courant d'utiliser des médicaments similaires aux œstrogènes naturels, selon un schéma de plus en plus fréquent, si l'âge osseux a atteint 12 ans.

La dose initiale d'œstrogènes doit être de 1/4 à 1/8 de la dose utilisée pour traiter les femmes adultes: estradiol sous forme de patch à 0,975 mg/semaine ou de gel à 0,25 mg/jour, ou œstrogènes conjugués à 0,3 mg/jour, pendant 3 à 6 mois. En l'absence de saignements menstruels pendant les 6 premiers mois de traitement, la dose initiale est doublée et, après au moins 2 semaines, de la progestérone est prescrite en complément pendant 10 à 12 jours. En cas de saignement, il est nécessaire de procéder à une modélisation du cycle menstruel. L'œstradiol est prescrit sous forme de patch à 0,1 mg/semaine ou de gel à 0,5 mg/jour, ou d'œstrogènes conjugués à la dose de 0,625 mg/jour, en association avec des médicaments contenant de la progestérone (dydrogestérone à 10-20 mg/jour ou progestérone micronisée (utrogestan) à 200-300 mg/jour). Les œstrogènes sont pris quotidiennement en continu, la progestérone pendant 10 jours tous les 20 jours de prise d'œstrogènes. Il est possible de prendre des médicaments contenant un analogue de la progestérone native toutes les 2 semaines en complément d'un traitement hormonal continu. Au cours des 2 à 3 ans de traitement hormonal, la dose d'œstrogènes doit être progressivement augmentée jusqu'à la dose standard, en tenant compte de l'augmentation de la taille, de l'âge osseux, de la taille de l'utérus et des glandes mammaires. La dose standard d'œstrogènes pour compenser le déficit d'effets œstrogéniques, qui n'a généralement pas d'effets indésirables, est de 1,25 mg/jour pour les œstrogènes conjugués, de 1 mg/jour pour le gel contenant de l'œstradiol et de 3,9 mg/semaine pour les patchs d'œstrogènes. Les médicaments contenant de l'œstradiol et de la progestérone (médroxyprogestérone, dydrogestérone) à ratio fixe présentent incontestablement des avantages. Un traitement à doses plus élevées d'œstrogènes entraîne une fermeture accélérée des zones de croissance épiphysaire et le développement d'une mastopathie, et augmente le risque de cancer de l'endomètre et du sein.

Les principaux critères d'efficacité de la thérapie sont le début de la croissance et du développement des glandes mammaires, l'apparition de poils génitaux, une augmentation de la croissance linéaire et une différenciation progressive du squelette (rapprochement de l'âge biologique de l'âge du passeport).

Traitement chirurgical du retard pubertaire

L’intervention chirurgicale est indiquée chez les patients présentant des kystes et des tumeurs en croissance de l’hypophyse, de la région hypothalamique et du troisième ventricule du cerveau.

En raison du risque accru de transformation néoplasique des gonades dysgénétiques situées dans la cavité abdominale, ainsi que de la fréquence élevée de détection de pathologie des trompes de Fallope et du mésosalpinx, tous les patients atteints de dysgénésie gonadique XY immédiatement après le diagnostic nécessitent une ablation bilatérale des appendices utérins (avec les trompes de Fallope), principalement par méthode laparoscopique.

Périodes approximatives d'incapacité de travail

De 10 à 30 jours lors des examens et des procédures diagnostiques en milieu hospitalier. De 7 à 10 jours lors d'une intervention chirurgicale.

Gestion ultérieure

Toutes les filles présentant un retard constitutionnel de la puberté doivent être incluses dans le groupe à risque de développement d’une déficience de densité minérale osseuse et nécessitent une observation dynamique jusqu’à la fin de la puberté.

Les patientes présentant un retard pubertaire ovarien et un hypogonadisme hypogonadotrope, en l'absence d'effet du traitement non hormonal, nécessitent un traitement substitutif par stéroïdes sexuels à vie (jusqu'à la ménopause naturelle) et une surveillance dynamique constante. Afin d'éviter un surdosage et des effets secondaires indésirables pendant les deux premières années de traitement, il est conseillé d'effectuer un examen de contrôle tous les trois mois. Cette stratégie permet d'établir un contact psychologique avec les patientes et d'ajuster rapidement le schéma thérapeutique. Les années suivantes, un examen de contrôle tous les 6 à 12 mois est suffisant. En cas de traitement hormonal à long terme, un examen de contrôle doit être effectué une fois par an. Les examens minimums doivent inclure: une échographie des organes génitaux, des glandes mammaires et de la thyroïde, une colposcopie, ainsi que le dosage des taux plasmatiques de FSH, d'estradiol et de progestérone, et, selon les indications, de TSH et de thyroxine au cours de la deuxième phase du cycle menstruel simulé. Un taux d'estradiol de 50 à 60 pmol/l est considéré comme le minimum pour assurer une réponse des organes cibles. Le taux normal d'estradiol, nécessaire au fonctionnement des principaux organes reproducteurs et au maintien d'un métabolisme normal, se situe entre 60 et 180 pmol/l. Au moins une fois tous les deux ans, il est nécessaire d'évaluer la dynamique de l'âge osseux s'il est en retard par rapport à l'âge calendaire; si l'étude du système squelettique est possible, l'examen doit être complété par une densitométrie.

Informations pour le patient

Il est conseillé de former les patientes à l'utilisation des médicaments (formes transdermiques, injections d'hormone de croissance) et d'expliquer la nécessité d'un contrôle strict de leur prise en raison du risque de saignements utérins acycliques en cas de non-respect du schéma thérapeutique. Si un traitement par hormone de croissance est nécessaire, les patientes et leurs parents doivent être formés à la technique d'administration du médicament par un personnel médical expérimenté.

Les patientes doivent être informées de la nécessité d'un traitement hormonal substitutif à long terme (jusqu'à 45-55 ans) pour compenser le déficit en œstrogènes, qui affecte non seulement l'utérus et les glandes mammaires, mais aussi le cerveau, les vaisseaux sanguins, le cœur, la peau, le tissu osseux, etc. Dans le cadre du traitement hormonal substitutif, une surveillance annuelle de l'état des organes hormonodépendants est nécessaire. Il est conseillé de tenir un journal d'autosurveillance indiquant le moment d'apparition, la durée et l'intensité des saignements menstruels. Une grossesse spontanée est impossible. Malgré cela, grâce à un apport régulier d'hormones sexuelles féminines, l'utérus peut atteindre une taille permettant la transplantation d'un ovule de donneuse fécondé artificiellement.

L'interruption du traitement chez les patientes atteintes d'hypogonadisme hypogonadotrope et hypergonadotrope est interdite. L'arrêt du traitement hormonal substitutif ou son interruption pendant plus de deux cycles entraîne le développement d'un déficit œstrogénique profond avec apparition de réactions végétatives et de troubles métaboliques, ainsi qu'une hypoplasie des glandes mammaires et des organes génitaux.

Prévision

Le pronostic de fertilité chez les patients présentant un retard pubertaire constitutionnel est favorable.

En cas d'hypogonadisme hypogonadotrope et de traitement inefficace consistant en des médicaments antihomotoxiques sélectionnés individuellement ou en des médicaments améliorant la fonction du SNC, la fertilité peut être temporairement restaurée par l'administration exogène d'analogues de la LH et de la FSH (dans l'hypogonadisme secondaire) et d'analogues de la GnRH dans un régime circulatoire (dans l'hypogonadisme tertiaire).

Dans l'hypogonadisme hypergonadotrope, seules les patientes bénéficiant d'un traitement hormonal substitutif adéquat, par transfert d'embryon d'une donneuse dans la cavité utérine et compensation complète du déficit en hormones du corps jaune, peuvent devenir enceintes. L'arrêt du traitement entraîne généralement un avortement spontané. Chez 2 à 5 % des femmes atteintes du syndrome de Turner ayant eu une puberté et des règles spontanées, une grossesse est possible, mais son évolution s'accompagne souvent d'une menace d'interruption de grossesse à différents stades de la gestation. Une grossesse et un accouchement favorables chez les patientes atteintes du syndrome de Turner sont rares et surviennent plus souvent à la naissance de garçons.

Chez les patients atteints de syndromes héréditaires congénitaux accompagnés d'hypogonadisme hypogonadotrope, le pronostic dépend de la rapidité et de l'efficacité de la correction des maladies concomitantes des organes et des systèmes.

Chez les patients atteints d'hypogonadisme hypergonadotrope, avec un traitement opportun et adéquat, il est possible de réaliser une fonction reproductive grâce à la fécondation in vitro d'un ovule de donneuse et au transfert d'embryons.

Les patientes n'ayant pas reçu de traitement hormonal substitutif pendant leur période de procréation souffrent plus souvent d'hypertension artérielle, de dyslipidémie, d'obésité et d'ostéoporose que la moyenne de la population; elles présentent également plus souvent des problèmes psychosociaux. C'est particulièrement vrai pour les femmes atteintes du syndrome de Turner.

Prévention

Il n'existe aucune donnée confirmant l'existence de mesures visant à prévenir le retard pubertaire chez les filles. Dans les formes centrales de la maladie, causées par une carence nutritionnelle ou une activité physique insuffisante, il est conseillé de suivre un programme de travail et de repos, dans le cadre d'une alimentation équilibrée, avant le début de la puberté. Dans les familles présentant des formes constitutionnelles de retard pubertaire, une surveillance par un endocrinologue et un gynécologue est nécessaire dès l'enfance. Il n'existe aucune prévention des dysgénésies gonadiques et testiculaires.