Synthèse, sécrétion et métabolisme des hormones du cortex surrénalien

Les différences entre la structure chimique des composés stéroïdes principaux synthétisés dans les glandes surrénales sont réduites à la saturation inégale des atomes de carbone et à la présence de groupements supplémentaires. Pour désigner les hormones stéroïdiennes, on utilise non seulement une nomenclature chimique systématique (souvent très lourde), mais aussi des noms triviaux.

La structure initiale pour la synthèse des hormones stéroïdes est le cholestérol. La quantité de stéroïdes produite dépend de l'activité des enzymes qui catalysent les différentes étapes des transformations correspondantes. Ces enzymes sont localisées dans diverses fractions cellulaires - mitochondries, microsomes et cytosol. Le cholestérol est utilisé pour la synthèse des hormones stéroïdes, produite par les glandes surrénales eux-mêmes et entre l'acétate partiellement les molécules de fer lipoprotéine (LDL) et de haute densité (HDL) synthétisé dans le foie. Différentes sources de cholestérol dans ces cellules sont mobilisées différemment dans différentes conditions. Ainsi, une augmentation de la production d'hormones stéroïdiennes dans des conditions de stimulation aiguë de l'ACTH est fournie par la conversion d'une petite quantité de cholestérol libre formé à la suite de l'hydrolyse de ces esters. Simultanément, la synthèse du cholestérol à partir de l'acétate augmente également. Lors d'une stimulation prolongée de la synthèse du cholestérol dans le cortex adrénal, en revanche, est réduit, et sa source principale de lipoprotéines plasmatiques sont (dans la face d'augmenter le nombre de récepteurs de LDL). Avec une abétalipoprotéinémie (absence de LDL), les glandes surrénales réagissent à l'ACTH avec une libération de cortisol inférieure à la normale.

Dans les mitochondries, il y a la transformation du cholestérol en pregnenolone, qui est le précurseur de toutes les hormones stéroïdes des vertébrés. Sa synthèse est un processus en plusieurs étapes. Il limite la vitesse de la biosynthèse des stéroïdes surrénaux est l'objet de la régulation (par l'ACTH, l'angiotensine II et de potassium cm. Ci-dessous). Dans différentes régions du cortex surrénalien, la prégnénolone subit diverses transformations. La zone glomérulaire il est converti principalement en progestérone et plus de 11-désoxycorticostérone (DOC), et un faisceau - en 17a-hydroxy, précurseur servant de cortisol, les androgènes et les oestrogènes. Vers la synthèse du cortisol de 17a-hydroxy 17a-hydroxyprogestérone est formé qui successivement hydroxylé 21- et 11 beta-hydroxylase dans les 11-désoxy-hydrocortisone (cortexolone, ou un composé S), puis (dans les mitochondries) - au cortisol (hydrocortisone ou composé F).

Le produit principal de la zone glomérulée du cortex surrénalien est voie de synthèse de l'aldostérone qui comprend les étapes intermédiaires consistant à former la progestérone, la PKD, la corticostérone (Composé B) et 18 oksikortikosterona. Ce dernier sous l'action de la 18-hydroxystéroïde déshydrogénase mitochondriale acquiert un groupement aldéhyde. Cette enzyme est présente uniquement dans la zone glomérulaire. D'autre part, il lui manque 17a-hydroxylase, ce qui empêche la formation de cortisol dans cette zone. Le MLC peut être synthétisé dans les trois zones du cortex, mais la plus grande quantité est produite dans la zone du faisceau.

Il existe C-19 stéroïdes ayant une activité androgénique chez les sécrétions faisceau et des zones nettes déhydroépiandrostérone (DHEA), le sulfate de déhydroépiandrostérone (DHEAS), l'androstènedione (et 11-bêta-analogique) et la testostérone. Tous sont formés à partir de 17a-oxypregnenolone. En termes quantitatifs, sont majeur DHEA androgènes surrénaliens et DHEA-S, dans lesquels le fer peuvent être convertis en les uns les autres. La synthèse de DHEA a lieu avec la participation de 17a-hydroxylase, qui est absent dans la zone glomérulaire. L'activité androgénique des stéroïdes surrénaux est principalement due à leur capacité à convertir en testostérone. Glandes surrénales Sami produisent très peu de la substance, ainsi que les oestrogènes (estrone et l'estradiol). Cependant, les androgènes surrénales peuvent être une source d'oestrogène produit dans le tissu adipeux sous-cutané, les follicules pileux, les seins. Dans la zone du foetus corticosurrénale activité 3beta-oksisteroiddegidrogenaznaya est absent, et par conséquent, les principaux produits sont la DHEA et DHEA-S, sont convertis en oestrogènes dans le placenta, fournissant 90% du produit de l'estriol et 50% de l'estradiol et l'estrone dans le corps du sein.

Les hormones stéroïdiennes du cortex surrénalien sont différemment liées par les protéines plasmatiques. En ce qui concerne le cortisol, 90 à 93% de l'hormone présente dans le plasma est sous forme liée. Environ 80% de cette liaison est due à la globuline spécifique de liaison aux corticostéroïdes (transcortine), qui a une forte affinité pour le cortisol. Une plus petite quantité de l'hormone est liée à l'albumine et très peu - avec d'autres protéines plasmatiques.

La transcortine est synthétisée dans le foie. C'est une protéine glycosylée ayant un poids moléculaire relatif d'environ 50 000, se liant chez une personne en bonne santé à 25 ug% de cortisol. Par conséquent, à des concentrations élevées de l'hormone, le taux de cortisol libre ne sera plus proportionnel à sa teneur totale dans le plasma. Ainsi, lorsque la concentration totale de cortisol dans la concentration plasmatique de l'hormone libre 40 mg de% (environ 10 ug de%) serait 10 fois plus élevé que le niveau total de cortisol de 10 mg%. En règle générale, la transcortine en raison de sa plus grande affinité pour le cortisol est connecté uniquement avec ce stéroïde, mais en fin de grossesse jusqu'à 25% de stéroïdes transcortine associé représenté par la progestérone. La nature du stéroïde dans le complexe peut varier en fonction de la transcortine et l'hyperplasie surrénale congénitale, lorsque celui-ci produisent de grandes quantités de corticostérone, de la progestérone, le 11-désoxycortisol, PKD et 21-deoxycortisol. La plupart des glucocorticoïdes synthétiques sont faiblement liés à la transcortine. Son niveau dans le plasma est régulé par divers facteurs (y compris hormonaux). Ainsi, les œstrogènes augmentent le contenu de cette protéine. Les hormones thyroïdiennes ont également une propriété similaire. Une augmentation du taux de transcortine a été observée dans le diabète sucré et un certain nombre d'autres maladies. Par exemple, les modifications hépatiques et rénales (néphroses) s'accompagnent d'une diminution de la teneur en transcortine dans le plasma. La synthèse de la transcortine peut être inhibée par les glucocorticoïdes. Les fluctuations génétiquement déterminées du niveau de cette protéine ne sont généralement pas accompagnées de manifestations cliniques d'hyper- ou d'hypocorticisme.

Contrairement au cortisol et à un certain nombre d'autres stéroïdes, l'aldostérone n'interagit pas spécifiquement avec les protéines plasmatiques. Il n'est que très faiblement lié à l'albumine et à la transcortine, ainsi qu'aux globules rouges. Dans des conditions physiologiques, seulement environ 50% de la quantité totale de l'hormone est reliée aux protéines plasmatiques, et 10% de celle-ci est associée à la transcortine. Par conséquent, avec une augmentation du taux de cortisol et une saturation complète de la transcortine, le taux d'aldostérone libre peut varier de manière insignifiante. L'association de l'aldostérone avec la transcortine est plus forte qu'avec d'autres protéines plasmatiques.

Les androgènes surrénaliens, à l'exception de la testostérone, sont principalement liés à l'albumine et très faiblement. La testostérone interagit presque complètement (98%) spécifiquement avec la globuline liant testostérone-estradiol. La concentration de ce dernier dans le plasma augmente sous l'influence des oestrogènes et des hormones thyroïdiennes et diminue sous l'action de la testostérone et des HTS.

Les stéroïdes hydrophobes sont filtrés par les reins, mais presque entièrement (95% de cortisol et 86% d'aldostérone) sont réabsorbés dans les tubules. Pour leur isolement avec l'urine, des transformations enzymatiques sont nécessaires, augmentant leur solubilité. Ils se réduisent principalement à la transition des groupes cétoniques en groupes carboxyle et C-21 en formes acides. Les groupes hydroxyles sont capables d'interagir avec les acides glucuronique et sulfurique, ce qui augmente encore la solubilité dans l'eau des stéroïdes. Parmi les nombreux tissus dans lesquels leur métabolisme se produit, la place la plus importante est occupée par le foie, et pendant la grossesse - par le placenta. Une partie des stéroïdes métabolisés entre dans le contenu intestinal, d'où ils peuvent être réabsorbés sous une forme inchangée ou modifiée.

La disparition du cortisol du sang se produit avec une demi-période de 70-120 minutes (selon la dose administrée). Pendant la journée, environ 70% de l'hormone marquée tombe dans l'urine; pendant 3 jours avec de l'urine, 90% d'une telle hormone est excrétée. Environ 3% se trouve dans les selles. Le cortisol inchangé est inférieur à 1% des composés marqués excrétés. La première étape importante de la dégradation hormonale est la réduction irréversible de la double liaison entre les 4ème et 5ème atomes de carbone. A la suite de cette réaction, il se forme 5 fois plus de 5a-dihydrocortisol que de ses formes 5bêta. Sous l'action de la 3-hydroxystéroïde-hydrogénase, ces composés se transforment rapidement en tétrahydrocortisol. L'oxydation du groupe 11β-hydroxyle du cortisol conduit à la formation de cortisone. En principe, cette transformation est réversible, mais en raison de la plus petite quantité de cortisone produite par les glandes surrénales, elle est déplacée vers la formation de ce composé particulier. Le métabolisme ultérieur de la cortisone se produit à la fois dans le cortisol et passe par les stades de dihydro- et de tétrahydroforme. Par conséquent, le rapport entre ces deux substances dans l'urine est maintenu pour leurs métabolites. Cortisol, cortisone, et leurs tétrahydro peuvent être exposés et d'autres transformations, notamment l'éducation et kortolov kortolonov, et kortolovoy acides kortolonovoy (oxydation à la position 21) et l'oxydation de la chaîne latérale en position 17. Des métabolites bêta-hydroxylés du cortisol et d'autres stéroïdes peuvent également se former. Chez les enfants, ainsi que dans un certain nombre de conditions pathologiques, cette façon de métaboliser le cortisol prend l'importance principale. 5-10% des métabolites du cortisol sont C-19, 11-hydroxy et 17-cétostéroïdes.

La demi-vie de l'aldostérone dans le plasma ne dépasse pas 15 minutes. Il est presque complètement extrait par le foie dans un passage de sang, et moins de 0,5% de l'hormone native se trouve dans l'urine. Environ 35% de l'aldostérone est excrété sous forme de tétrahydroldostérone glucuronide, et 20% est glucuronide d'aldostérone. Ce métabolite est appelé acido-labile, ou 3-oxo-conjugué. L'hormone de la partie trouvée dans l'urine sous forme dezoksitetragidroaldosterona 21, qui est formé à partir d'excrété avec la bile tetragidroaldosterona sous l'action de la flore intestinale et ré-absorbé dans le sang.

Pour un passage de sang à travers le foie, plus de 80% d'androstènedione et seulement environ 40% de testostérone sont éliminés. Dans l'urine, on trouve principalement des conjugués androgènes. Une petite fraction d'entre eux est excrétée par l'intestin. DHEA-C peut être affiché inchangé. La DHEA et la DHEA-C sont capables d'un métabolisme ultérieur par hydroxylation aux positions 7 et 16 ou par la conversion du groupe 17-céto en groupe 17-hydroxy. La DHEA est irréversiblement transformée en androstènedione. Ce dernier peut être converti en testostérone (principalement à l'extérieur du foie), ainsi qu'en androstérone et en etiocholanolone. Une récupération ultérieure de ces stéroïdes conduit à la formation d'androstanediol et d'étiocholandiol. La testostérone tkanyah- « cible » est converti en 5a-dihydrotestostérone, qui est irréversiblement inactivée, devenant Derrière-androstanediol ou réversible - 5a-androstènedione. Ces deux substances peuvent être transformées en androstérone. Chacun de ces métabolites est capable de former des glucuronides et des sulfates. Chez les hommes, la testostérone et l'androstènedione sont en train de disparaître du plasma en 2-3 fois plus rapide que chez les femmes, probablement en raison de l'influence des stéroïdes sexuels dans la protéine testostérone-estradiolsvyazyvayuschego dans le plasma.

Les effets physiologiques des hormones du cortex surrénalien et le mécanisme de leur action

Les composés produits par les glandes surrénales affectent de nombreux processus métaboliques et fonctions du corps. Déjà les noms eux-mêmes - gluco et minéralocorticoïdes - montrent qu'ils remplissent des fonctions importantes dans la régulation de divers aspects du métabolisme.

Un excès de glucocorticoïdes augmente la formation de glycogène et la production de glucose par le foie et réduit l'absorption et l'utilisation du glucose par les tissus périphériques. Il en résulte une hyperglycémie et une diminution de la tolérance au glucose. En revanche, le déficit en glucocorticoïdes diminue la production de glucose dans le foie et augmente la sensibilité à l'insuline, ce qui peut entraîner une hypoglycémie. Les effets des glucocorticoïdes sont opposés à ceux de l'insuline, dont la sécrétion augmente dans les conditions d'hyperglycémie stéroïdienne. Cela conduit à une normalisation de la glycémie dans le sang à jeun, bien qu'une violation de la tolérance aux glucides puisse persister. Dans les cas de diabète sucré, l'excès de glucocorticoïdes aggrave la violation de la tolérance au glucose et augmente les besoins en insuline du corps. Avec la maladie d'Addison, moins d'insuline est libérée en réponse à l'apport en glucose (en raison d'une faible augmentation de la glycémie), de sorte que la tendance à l'hypoglycémie se ramollit et le taux de sucre à jeun reste normalement normal.

La stimulation de la production de glucose hépatique sous l'influence des glucocorticoïdes s'explique par leur effet sur les processus de gluconéogenèse dans le foie, la libération de substrats de gluconéogenèse à partir des tissus périphériques et l'effet gluconéogénique d'autres hormones. Ainsi, chez les animaux adrénalectomisés basaux, la gluconéogenèse basale persiste, mais sa capacité à augmenter sous l'action du glucagon ou des catécholamines est perdue. Chez les animaux affamés ou diabétiques, la surrénalectomie entraîne une diminution de l'intensité de la gluconéogenèse, qui est restaurée par l'administration de cortisol.

Sous l'influence des glucocorticoïdes, pratiquement tous les stades de la néoglucogenèse sont activés. Ces stéroïdes augmentent la synthèse globale des protéines dans le foie en augmentant la formation d'un certain nombre de transaminases. Toutefois, l'action la plus importante de glucocorticoïdes étapes de gluconéogenèse se produit, probablement, après les réactions de transamination, au fonctionnement et fosfoenolpiruvatkarboksikinazy déshydrogénase glucose-6-phosphate, dont l'activité augmente en présence de cortisol.

Dans les muscles, les tissus graisseux et lymphoïdes, les stéroïdes non seulement inhibent la synthèse des protéines, mais accélèrent aussi leur désintégration, ce qui conduit à la libération d'acides aminés dans le sang. Chez l'homme, l'effet aigu des glucocorticoïdes se manifeste par une augmentation sélective et prononcée de la teneur en acides aminés dans le plasma avec une chaîne ramifiée. Avec l'action prolongée des stéroïdes, seulement le niveau d'alanine augmente en elle. Dans le contexte du jeûne, le niveau d'acides aminés augmente seulement brièvement. Effet glucocorticoïde rapide est probablement dû à leur action anti-insuline et la libération sélective de l'alanine (substrat de néoglucogenèse en vrac) est due à la stimulation directe des processus de transamination dans les tissus. Sous l'influence des glucocorticoïdes, la libération de glycérine du tissu adipeux (due à la stimulation de la lipolyse) et du lactate des muscles augmente également. Accélération de la lipolyse conduit à l'écoulement accrue des acides gras libres sanguins et qui, bien que ne servent en tant que substrats directs de la gluconéogenèse, mais, en fournissant les économiser l'énergie de traitement d'autres substrats qui peuvent être transformés en glucose.

Un effet important des glucocorticoïdes dans le domaine du métabolisme des glucides est l'inhibition de l'absorption du glucose et de son utilisation par les tissus périphériques (principalement les tissus adipeux et lymphoïdes). Cet effet peut survenir même plus tôt que la stimulation de la gluconéogenèse, de sorte qu'après l'administration de cortisol, la glycémie augmente même sans augmenter la production de glucose par le foie. Il y a également des preuves de la stimulation glucocorticoïde de la sécrétion de glucagon et de l'inhibition de la sécrétion d'insuline.

Observé à la redistribution du syndrome de Cushing de graisse dans le corps (dépôt sur le cou, le visage et le tronc, et la disparition des membres) pourrait être due à une sensibilité non uniforme des différents dépôts de graisse de stéroïdes et de l'insuline. Les glucocorticoïdes facilitent l'action lipolytique d'autres hormones (hormone de croissance, catécholamines). L'effet des glucocorticoïdes sur la lipolyse est médié par l'inhibition de l'absorption du glucose et du métabolisme dans le tissu adipeux. En conséquence, il réduit la quantité de glycérine nécessaire pour la ré-estérification des acides gras, et plus d'acides gras libres pénètrent dans la circulation sanguine. Ce dernier provoque une tendance à la cétose. En outre, les glucocorticoïdes peuvent directement stimuler la cétogenèse dans le foie, ce qui est particulièrement prononcé dans les cas de carence en insuline.

Pour les tissus individuels, l'effet des glucocorticoïdes sur la synthèse d'ARN et de protéines spécifiques a été étudié en détail. Cependant, ils ont un effet plus général sur le corps, ce qui réduit la stimulation de l'ARN et la synthèse des protéines dans le foie, son inhibition et la stimulation de l'effondrement dans les tissus périphériques tels que les muscles, la peau, la graisse et les tissus lymphoïdes, les fibroblastes, mais pas le cerveau ou le cœur.

Leurs effets directs sur les cellules des glucocorticoïdes du corps, comme d'autres composés stéroïdiens, s'exercent par l'intermédiaire de l'interaction initiale avec les récepteurs cytoplasmiques. Ils ont une masse moléculaire d'environ 90 000 daltons et sont des protéines asymétriques et éventuellement phosphorylées. Dans chaque cellule cible, il existe de 5000 à 100 000 récepteurs cytoplasmiques de glucocorticoïdes. L'affinité de liaison de ces protéines avec l'hormone coïncide pratiquement avec la concentration de cortisol libre dans le plasma. Cela signifie que la saturation des récepteurs varie normalement de 10 à 70%. Il existe une corrélation directe entre la liaison des stéroïdes par les récepteurs cytoplasmiques et l'activité glucocorticoïde des hormones.

L'interaction avec les récepteurs d'hormone provoque un changement de conformation (d'activation), résultant en 50 à 70% des complexes de gormonretseptornyh se lient à des sites spécifiques de la chromatine nucléaire (accepteurs) contenant de l'ADN et éventuellement des protéines nucléaires. Les sites accepteurs sont présents dans la cellule en une quantité tellement importante qu'ils ne sont jamais complètement saturés de complexes de récepteurs hormonaux. Une partie accepteurs d'interagir avec ces complexes, génère un signal qui conduit à une accélération de la transcription de gènes spécifiques avec une augmentation subséquente des taux d'ARNm dans le cytoplasme et la synthèse accrue des protéines codées par ces derniers. De telles protéines peuvent être des enzymes (par exemple, celles participant aux processus de néoglucogenèse), qui détermineront des réponses spécifiques à l'hormone. Dans certains cas, les glucocorticoïdes réduisent le niveau d'ARNm spécifiques (par exemple, ceux qui codent pour la synthèse de l'ACTH et de l'endorphine bêta). La présence de récepteurs glucocorticoïdes dans la plupart des tissus distingue ces hormones des stéroïdes d'autres classes, la représentation tissulaire des récepteurs à laquelle est beaucoup plus limitée. La concentration du récepteur de glucocorticoïde dans une cellule limite la réaction de ces stéroïdes, ce qui les distingue des autres classes d'hormones (polypeptide, catécholamines), pour lesquels il existe un « surplus » de récepteurs de surface sur la membrane cellulaire. Puisque les récepteurs des glucocorticoïdes dans différentes cellules semblent être les mêmes et que les réactions au cortisol dépendent du type de cellules, l'expression d'un gène particulier sous l'action d'une hormone est déterminée par d'autres facteurs.

Récemment, des données sur les effets possibles des glucocorticoïdes non seulement à travers des mécanismes de transcription génique, mais aussi, par exemple, en modifiant les processus membranaires, se sont accumulées, mais la signification biologique de ces effets reste floue. Il existe également des rapports sur l'hétérogénéité des protéines cellulaires se liant aux glucocorticoïdes, mais on ignore si elles sont toutes de vrais récepteurs. Bien que les stéroïdes appartenant à d'autres classes puissent interagir avec les récepteurs des glucocorticoïdes, leur affinité pour ces récepteurs est généralement moindre que pour les protéines cellulaires spécifiques qui induisent d'autres effets, en particulier minéralocorticoïdes.

Les minéralocorticoïdes (aldostérone, cortisol et parfois DOC) régulent l'homéostasie ionique, affectant les reins, les intestins, les glandes salivaires et sudoripares. Il est également possible que leur action directe sur l'endothélium des vaisseaux, le cœur et le cerveau. Cependant, dans tous les cas, le nombre de tissus sensibles aux minéralocorticoïdes dans le corps est très inférieur au nombre de tissus qui réagissent aux glucocorticoïdes.

Les plus importants des organes cibles connus des minéralocorticoïdes sont les reins. La plupart des effets de ces stéroïdes sont localisés dans les canaux collecteurs du cortex, où ils contribuent à une augmentation de la réabsorption du sodium, ainsi qu'à la sécrétion de potassium et d'hydrogène (ammonium). Ces actions se déroulent minéralocorticoïde après 0,5-2 heures après l'administration, suivie par l'activation de la synthèse de l'ARN et de protéines et stocké pendant 4-8 h. A minéralocorticoïdes carence dans le corps développent une perte de sodium, de potassium retard et une acidose métabolique. Les hormones en excès provoquent des changements opposés. Sous l'action de l'aldostérone, seule une partie du sodium filtré par les reins est réabsorbée, de sorte que cet effet hormonal se manifeste plus faible dans les conditions de charge saline. De plus, même à la prise de sodium normale dans des conditions d'excès phénomène d'échappement de l'aldostérone résulte de son action: la réabsorption du sodium dans les tubules rénaux proximaux et diminue à la fin il est excrétion conforme à la consommation. La présence de ce phénomène peut expliquer l'absence d'œdème avec un excès chronique d'aldostérone. Cependant, œdème de cardiaque, hépatique, ou la capacité d'origine rénale corps perdu pour « échapper » de l'effet de minéralocorticoïde et se développe dans de telles circonstances hyperaldostéronisme secondaire aggrave la rétention d'eau.

En ce qui concerne la sécrétion de potassium par les canaux rénaux, le phénomène d'évasion est absent. Cet effet de l'aldostérone dépend largement de l'apport en sodium et ne devient évident que dans des conditions d'apport suffisant de ce dernier dans les tubules rénaux distaux, où se manifeste l'effet des minéralocorticoïdes sur sa réabsorption. Ainsi, chez les patients présentant un taux de filtration glomérulaire réduit et une réabsorption accrue du sodium dans les tubules rénaux proximaux (insuffisance cardiaque, néphrose, cirrhose), l'effet potassium-uréthanne de l'aldostérone est pratiquement inexistant.

Les minéralocorticoïdes augmentent également l'excrétion du magnésium et du calcium dans l'urine. Ces effets, à leur tour, sont associés à l'action des hormones sur la dynamique rénale du sodium.

Les effets importants des minéralocorticoïdes dans le domaine de l'hémodynamique (en particulier, les changements de la pression artérielle) sont largement médiés par leur action rénale.

Le mécanisme des effets cellulaires de l'aldostérone - dans son ensemble comme dans d'autres hormones stéroïdes. Dans les cellules cibles, il existe des récepteurs cytosoliques des minéralocorticoïdes. Leur affinité pour l'aldostérone et la PKD dépasse de loin l'affinité pour le cortisol. Après réaction avec pénétré dans la gormonre cellulaire des complexes accepteurs de stéroïdes se lient à la chromatine nucléaire, ce qui augmente la transcription de gènes spécifiques pour former un ARNm spécifique. Réactions ultérieures dues à la synthèse de protéines spécifiques, sont susceptibles d'augmenter le nombre de canaux de sodium à la surface cellulaire apicale. En outre, sous l'action de l'aldostérone dans le rein a augmenté le rapport NAD-H / NAD et l'activité de plusieurs enzymes mitochondriales (tsitratsintetaza, la glutamate déshydrogénase, malate déshydrogénase et glutamatoksalatsetattransaminaza) participant à la production d'énergie biologique nécessaire pour le fonctionnement des pompes de sodium (sur la séreuse surfaces de tubule rénal distal) . Il est également l'effet de l'aldostérone sur l'activité de la phospholipase et acyltransférase, de sorte que la modification de la composition en phospholipides de la membrane cellulaire et le transport des ions. Le mécanisme d'action de minéralocorticoïdes sur la sécrétion d'ions potassium et de l'hydrogène dans le rein moins étudiée.

Les effets et le mécanisme d'action des androgènes surrénaliens et des œstrogènes sont discutés dans les chapitres sur les stéroïdes sexuels.

Régulation de la sécrétion d'hormones par le cortex surrénalien

La production de glucocorticoïdes surrénales et d'androgènes est contrôlée par le système hypothalamo-hypophysaire, tandis que la production d'aldostérone est principalement due au système rénine-angiotensine et aux ions potassium.

Dans l'hypothalamus, la corticolibérine est produite, qui entre par les vaisseaux portaux dans la glande pituitaire antérieure, où elle stimule la production d'ACTH. Vasopressin a également une activité similaire. La sécrétion d'ACTH est régulée par trois mécanismes: le rythme endogène de libération de la corticolibérine, son mécanisme de libération de stress et de rétroaction négative, réalisé principalement par le cortisol.

L'ACTH provoque des changements rapides et brusques dans la couche corticale des glandes surrénales. La circulation sanguine dans la glande et la synthèse du cortisol augmentent seulement 2-3 minutes après l'introduction de l'ACTH. En quelques heures, la masse des glandes surrénales peut doubler. Les lipides disparaissent des cellules du faisceau et des zones réticulaires. Graduellement, la frontière entre ces zones est lissée. Les cellules de la zone du faisceau sont assimilées aux cellules de la cellule réticulaire, ce qui crée l'impression d'une forte expansion de celle-ci. Une stimulation prolongée de l'ACTH provoque à la fois une hypertrophie et une hyperplasie du cortex surrénalien.

Une augmentation de la synthèse des glucocorticoïdes (cortisol) est due à l'accélération de la conversion du cholestérol en pregnenolone dans les zones faisceau et réticulaire. Probablement, d'autres étapes de la biosynthèse du cortisol, ainsi que son excrétion dans le sang, sont activées. En même temps, de petites quantités de produits intermédiaires de biosynthèse de cortisol entrent dans la circulation sanguine. Avec une stimulation plus longue du cortex, la formation de protéines totales et d'ARN augmente, ce qui conduit à une hypertrophie de la glande. Déjà après 2 jours, vous pouvez enregistrer une augmentation de la quantité d'ADN, qui continue de croître. Dans le cas d'une atrophie des glandes surrénales (comme avec un taux d'ACTH diminution) en réponse à l'ACTH endogène récente beaucoup plus lente: la stimulation de la stéroïdogenèse se produit près d'un jour et atteint son maximum seulement au troisième jour après le début du traitement, dans lequel la valeur absolue de la réaction est réduite.

Sur les membranes des cellules surrénales, les sites liant l'ACTH avec différentes affinités ont été trouvés. Le nombre de ces sites (récepteurs) diminue à un niveau élevé et augmente avec une faible concentration d'ACTH («régulation décroissante»). Néanmoins, la sensibilité générale des glandes surrénales à l'ACTH dans des conditions de contenu élevé non seulement ne diminue pas, mais, au contraire, augmente. Il n'est pas exclu que l'ACTH dans de telles conditions stimule l'apparition de certains autres facteurs, dont l'effet sur la glande surrénale "surmonte" l'effet de la diminution de la régulation. Comme d'autres hormones peptidiques, l'ACTH active l'adénylate cyclase dans les cellules cibles, ce qui s'accompagne de la phosphorylation d'un certain nombre de protéines. Cependant sterogennoe effet de l' ACTH, peuvent être médiée par d' autres mécanismes, par exemple par activation de kaliyzavisimoy surrénale de la phospholipase A ₂. Quoi qu'il en soit, mais sous l'influence de l'ACTH, l'activité de l'estérase augmente, libérant le cholestérol de ses esters, et la synthèse des esters de cholestérol est inhibée. La saisie des lipoprotéines par les cellules surrénales augmente également. Puis le cholestérol libre sur la protéine porteuse entre dans la mitochondrie, où il se transforme en pregnenolone. L'effet de l'ACTH sur les enzymes du métabolisme du cholestérol ne nécessite pas l'activation de la synthèse des protéines. Sous l'influence de l'ACTH, la conversion du cholestérol en pregnenolone est apparemment accélérée. Cet effet ne se manifeste plus dans les conditions d'inhibition de la synthèse protéique. Le mécanisme de l'influence trophique de l'ACTH n'est pas clair. Bien que l'hypertrophie de l'une des surrénales après l'ablation de la seconde soit probablement liée à l'activité de l'hypophyse, un antisérum spécifique à l'ACTH n'empêche pas une telle hypertrophie. De plus, l'introduction de l'ACTH elle-même pendant cette période réduit même la teneur en ADN de la glande hypertrophiée. In vitro, l'ACTH inhibe également la croissance des cellules surrénales.

Il y a un rythme circadien de la sécrétion des stéroïdes. Le niveau de cortisol dans le plasma commence à augmenter après plusieurs heures après le début de la nuit de sommeil, atteint un maximum peu après le réveil et tombe le matin. Après midi et jusqu'au soir, la teneur en cortisol reste très faible. Ces épisodes sont superposés avec des "rafales" épisodiques de niveau de cortisol, qui se produisent à des intervalles différents - de 40 minutes à 8 heures ou plus. Ces émissions représentent environ 80% de tout le cortisol surrénalien sécrété. Ils sont synchronisés avec des pics d'ACTH dans le plasma et, apparemment, avec la libération de corticolibérine hypothalamique. Les régimes de nutrition et de sommeil jouent un rôle important dans la détermination de l'activité périodique du système hypothalamo-hypophyso-surrénalien. Sous l'influence de divers agents pharmacologiques, ainsi que dans des conditions pathologiques, le rythme circadien de l'ACTH et de la sécrétion de cortisol est perturbé.

La place significative dans la régulation de l'activité du système dans son ensemble prend le mécanisme de rétroaction négative entre les glucocorticoïdes et la formation d'ACTH. Les premiers inhibent la sécrétion de corticoliberine et d'ACTH. Dans des conditions de stress, la libération d'ACTH chez les individus surrénalectomisés est beaucoup plus importante que chez les individus intacts, alors que l'administration exogène de glucocorticoïdes limite significativement l'augmentation de la concentration plasmatique d'ACTH. Même en l'absence de stress, l'insuffisance surrénalienne s'accompagne d'une augmentation de 10 à 20 fois du taux d'ACTH. La réduction de ce dernier chez l'homme est observée seulement 15 minutes après l'administration de glucocorticoïdes. Cet effet inhibiteur précoce dépend du taux d'augmentation de la concentration de ce dernier et est probablement dû à leur effet sur la membrane de l'hypophyse. L'inhibition tardive de l'activité hypophysaire dépend principalement de la dose (et non du taux) des stéroïdes injectés et ne se manifeste que dans des conditions de synthèse intacte de l'ARN et de la protéine chez les corticotrophes. Il existe des données indiquant la possibilité de médiation des effets inhibiteurs précoces et tardifs des glucocorticoïdes par différents récepteurs. Le rôle relatif de l'oppression de la sécrétion de corticoliberine et de l'ACTH elle-même dans le mécanisme de rétroaction nécessite d'autres éclaircissements.

La production surrénale de minéralocorticoïdes est régulée par d'autres facteurs, parmi lesquels le plus important est le système rénine-angiotensine. La sécrétion de rénine par les reins est contrôlée principalement la concentration en ions chlore dans le liquide entourant la cellule juxtaglomérulaires, et des récipients sous pression dans les substances rénales et bêta-adrénergiques. La rénine catalyse la transformation de l'angiotensinogène en angiotensine I décapeptide, qui est fendu, forme octapeptide angiotensine II. Chez certaines espèces, ce dernier fait réagir en outre avec la sortie de l'heptapeptide angiotensine III, qui est également capable de stimuler la production d'aldostérone et d'autres minéralocorticoïde (MLC, 18 et 18-oksikortikosterona oksidezoksikortikosterona). Dans les niveaux de plasma humain de l'angiotensine III est inférieure à 20% du niveau de l'angiotensine P. Les deux non seulement stimuleront la transformation du cholestérol en prégnénolone, mais dans 18 corticostérone et aldostérone oksikortikosteron. On croit que les premiers effets de l'angiotensine stimulation ont provoqué la synthèse en phase initiale principalement de l'aldostérone, alors que dans le mécanisme des effets à long terme de l'angiotensine joue un rôle important de son effet sur les étapes ultérieures de la synthèse des stéroïdes. Sur la surface des cellules de la zone glomérulaire il y a des récepteurs de l'angiotensine. De manière intéressante, en présence d'un excès d'angiotensine II, le nombre de ces récepteurs ne diminue pas mais, au contraire, augmente. Les ions potassium ont un effet similaire. Contrairement à l'ACTH, l'angiotensine II n'active pas la cyclase surrénale des glandes surrénales. Son action dépend de la concentration en calcium et est probablement due à la redistribution de cet ion entre le milieu extracellulaire et intracellulaire. Un rôle dans la médiation de l'effet de l'angiotensine sur les surrénales peut être joué par la synthèse des prostaglandines. Ainsi, les séries de prostaglandine E (du sérum après l'administration de l'angiotensine II augmente), à la différence P1T, capable de stimuler la sécrétion d'aldostérone, et inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines (indométacine) de réduire la sécrétion d'aldostérone et de sa réponse à l'angiotensine II. Ce dernier a également un effet trophique sur la zone glomérulaire du cortex surrénalien.

L'augmentation du taux de potassium dans le plasma stimule également la production d'aldostérone, et les glandes surrénales sont très sensibles au potassium. Ainsi, un changement de sa concentration de seulement 0,1 méq / l, même dans les fluctuations physiologiques, affecte le taux de sécrétion d'aldostérone. L'effet potassium ne dépend pas du sodium ou de l'angiotensine II. En l'absence de reins, c'est probablement le potassium qui joue un rôle majeur dans la régulation de la production d'aldostérone. Sur la fonction de la zone du faisceau du cortex surrénalien, ses ions n'influencent pas. En agissant directement sur la production d'aldostérone, le potassium réduit en même temps la production de rénine par les reins (et par conséquent la concentration d'angiotensine II). Cependant, l'effet direct de ses ions s'avère généralement plus fort que l'effet de contre-régulateur induit par une diminution de la rénine. Le potassium stimule aussi bien les stades précoces (transformation du cholestérol en pregnenolone) que les stades tardifs (changements de la corticostérone ou de la TME en aldostérone) de la biosynthèse des minéralocorticoïdes. Sous hyperkaliémie, le rapport des concentrations de 18-oxycorticosterone / aldosterone dans le plasma augmente. Les effets du potassium sur le cortex surrénalien, tout comme l'action de l'angiotensine II, dépendent fortement de la présence d'ions potassium.

La sécrétion d'aldostérone est contrôlée par le niveau de sodium dans le sérum. La charge de sel réduit la production de ce stéroïde. Dans une large mesure, cet effet est médié par l'effet du chlorure de sodium sur la libération de rénine. Cependant, une action directe des ions sodium sur la synthèse de l'aldostérone est également possible, mais elle nécessite des différences très nettes de concentration en cations et a une signification physiologique moindre.

Ni l'hypophysectomie ni la suppression de la sécrétion d'ACTH avec la dexaméthasone n'affectent la production d'aldostérone. Cependant, il peut diminuer ou même disparaître complètement pendant hypopituitarisme prolongé ou une carence en ACTH isolée de réponse aldostérone à la restriction du sodium dans l'alimentation. Chez l'homme, l'introduction de l'ACTH augmente transitoirement la sécrétion d'aldostérone. Fait intéressant, la diminution de son niveau chez les patients présentant un déficit en ACTH isolés ne sont pas vues dans une thérapie glyukokortikoidnoi, bien en eux-mêmes peuvent inhiber la stéroïdogenèse glucocorticoïdes dans la zone glomérulaire. Un rôle dans la régulation de la production d'aldostérone est interdite, apparemment dopamine, comme des agonistes (bromocriptine) inhiber la réponse des stéroïdes à l'angiotensine II et l'ACTH, et les antagonistes augmentation (métoclopramide) dans les taux plasmatiques d'aldostérone.

En ce qui concerne la sécrétion de cortisol, les fluctuations circadiennes et épisodiques sont caractéristiques des taux plasmatiques d'aldostérone, bien qu'elles soient beaucoup moins prononcées. La concentration d'aldostérone est la plus élevée après minuit - jusqu'à 8-9 heures et la plus faible de 16 à 23 heures.La fréquence de la sécrétion de cortisol n'affecte pas le rythme de libération de l'aldostérone.

Contrairement à ce dernier, la production d'androgènes par les glandes surrénales est régulée principalement par l'ACTH, bien que d'autres facteurs puissent participer à la régulation. Ainsi, dans la période prépubère, il y a une sécrétion disproportionnée d'androgènes surrénaliens (par rapport au cortisol), appelée adrénarche. Cependant, il est possible que cela est dû non pas tant avec les différents règlements de la production de glucocorticoïdes et androgènes, comme les voies de réarrangement spontanées de la biosynthèse des stéroïdes dans les glandes surrénales dans cette période. Chez les femmes, le niveau d'androgène dans le plasma dépend de la phase du cycle menstruel et est largement déterminé par l'activité des ovaires. Cependant, dans la phase folliculaire pour partager des stéroïdes androgènes surrénales dans le compte général de concentration plasmatique pour près de 70% de la testostérone, la dihydrotestostérone, 50%, 55% androstènedione, 80% DHEA et 96% DHEA-S. Au milieu du cycle, la contribution des surrénales à la concentration totale en androgènes chute à 40% pour la testostérone et à 30% pour l'androstènedione. Chez les hommes, les glandes surrénales jouent un rôle très mineur dans la création de la concentration totale d'androgènes dans le plasma.

La production surrénale de minéralocorticoïdes est régulée par d'autres facteurs, parmi lesquels le plus important est le système rénine-angiotensine. La sécrétion de rénine par les reins est contrôlée principalement la concentration en ions chlore dans le liquide entourant la cellule juxtaglomérulaires, et des récipients sous pression dans les substances rénales et bêta-adrénergiques. La rénine catalyse la transformation de l'angiotensinogène en angiotensine I décapeptide, qui est fendu, forme octapeptide angiotensine II. Chez certaines espèces, ce dernier fait réagir en outre avec la sortie de l'heptapeptide angiotensine III, qui est également capable de stimuler la production d'aldostérone et d'autres minéralocorticoïde (MLC, 18 et 18-oksikortikosterona oksidezoksikortikosterona). Dans les niveaux de plasma humain de l'angiotensine III est inférieure à 20% du niveau de l'angiotensine P. Les deux non seulement stimuleront la transformation du cholestérol en prégnénolone, mais dans 18 corticostérone et aldostérone oksikortikosteron. On croit que les premiers effets de l'angiotensine stimulation ont provoqué la synthèse en phase initiale principalement de l'aldostérone, alors que dans le mécanisme des effets à long terme de l'angiotensine joue un rôle important de son effet sur les étapes ultérieures de la synthèse des stéroïdes. Sur la surface des cellules de la zone glomérulaire il y a des récepteurs de l'angiotensine. De manière intéressante, en présence d'un excès d'angiotensine II, le nombre de ces récepteurs ne diminue pas mais, au contraire, augmente. Les ions potassium ont un effet similaire. Contrairement à l'ACTH, l'angiotensine II n'active pas la cyclase surrénale des glandes surrénales. Son action dépend de la concentration en calcium et est probablement due à la redistribution de cet ion entre le milieu extracellulaire et intracellulaire. Un rôle dans la médiation de l'effet de l'angiotensine sur les surrénales peut être joué par la synthèse des prostaglandines. Ainsi, les séries de prostaglandine E (du sérum après l'administration de l'angiotensine II augmente), à la différence P1T, capable de stimuler la sécrétion d'aldostérone, et inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines (indométacine) de réduire la sécrétion d'aldostérone et de sa réponse à l'angiotensine II. Ce dernier a également un effet trophique sur la zone glomérulaire du cortex surrénalien.

L'augmentation du taux de potassium dans le plasma stimule également la production d'aldostérone, et les glandes surrénales sont très sensibles au potassium. Ainsi, un changement de sa concentration de seulement 0,1 méq / l, même dans les fluctuations physiologiques, affecte le taux de sécrétion d'aldostérone. L'effet potassium ne dépend pas du sodium ou de l'angiotensine II. En l'absence de reins, c'est probablement le potassium qui joue un rôle majeur dans la régulation de la production d'aldostérone. Sur la fonction de la zone du faisceau du cortex surrénalien, ses ions n'influencent pas. En agissant directement sur la production d'aldostérone, le potassium réduit en même temps la production de rénine par les reins (et par conséquent la concentration d'angiotensine II). Cependant, l'effet direct de ses ions s'avère généralement plus fort que l'effet de contre-régulateur induit par une diminution de la rénine. Le potassium stimule aussi bien les stades précoces (transformation du cholestérol en pregnenolone) que les stades tardifs (changements de la corticostérone ou de la TME en aldostérone) de la biosynthèse des minéralocorticoïdes. Sous hyperkaliémie, le rapport des concentrations de 18-oxycorticosterone / aldosterone dans le plasma augmente. Les effets du potassium sur le cortex surrénalien, tout comme l'action de l'angiotensine II, dépendent fortement de la présence d'ions potassium.

La sécrétion d'aldostérone est contrôlée par le niveau de sodium dans le sérum. La charge de sel réduit la production de ce stéroïde. Dans une large mesure, cet effet est médié par l'effet du chlorure de sodium sur la libération de rénine. Cependant, une action directe des ions sodium sur la synthèse de l'aldostérone est également possible, mais elle nécessite des différences très nettes de concentration en cations et a une signification physiologique moindre.

Ni l'hypophysectomie ni la suppression de la sécrétion d'ACTH avec la dexaméthasone n'affectent la production d'aldostérone. Cependant, il peut diminuer ou même disparaître complètement pendant hypopituitarisme prolongé ou une carence en ACTH isolée de réponse aldostérone à la restriction du sodium dans l'alimentation. Chez l'homme, l'introduction de l'ACTH augmente transitoirement la sécrétion d'aldostérone. Fait intéressant, la diminution de son niveau chez les patients présentant un déficit en ACTH isolés ne sont pas vues dans une thérapie glyukokortikoidnoi, bien en eux-mêmes peuvent inhiber la stéroïdogenèse glucocorticoïdes dans la zone glomérulaire. Un rôle dans la régulation de la production d'aldostérone est interdite, apparemment dopamine, comme des agonistes (bromocriptine) inhiber la réponse des stéroïdes à l'angiotensine II et l'ACTH, et les antagonistes augmentation (métoclopramide) dans les taux plasmatiques d'aldostérone.

En ce qui concerne la sécrétion de cortisol, les fluctuations circadiennes et épisodiques sont caractéristiques des taux plasmatiques d'aldostérone, bien qu'elles soient beaucoup moins prononcées. La concentration d'aldostérone est la plus élevée après minuit - jusqu'à 8-9 heures et la plus faible de 16 à 23 heures.La fréquence de la sécrétion de cortisol n'affecte pas le rythme de libération de l'aldostérone.

Contrairement à ce dernier, la production d'androgènes par les glandes surrénales est régulée principalement par l'ACTH, bien que d'autres facteurs puissent participer à la régulation. Ainsi, dans la période prépubère, il y a une sécrétion disproportionnée d'androgènes surrénaliens (par rapport au cortisol), appelée adrénarche. Cependant, il est possible que cela est dû non pas tant avec les différents règlements de la production de glucocorticoïdes et androgènes, comme les voies de réarrangement spontanées de la biosynthèse des stéroïdes dans les glandes surrénales dans cette période. Chez les femmes, le niveau d'androgène dans le plasma dépend de la phase du cycle menstruel et est largement déterminé par l'activité des ovaires. Cependant, dans la phase folliculaire pour partager des stéroïdes androgènes surrénales dans le compte général de concentration plasmatique pour près de 70% de la testostérone, la dihydrotestostérone, 50%, 55% androstènedione, 80% DHEA et 96% DHEA-S. Au milieu du cycle, la contribution des surrénales à la concentration totale en androgènes chute à 40% pour la testostérone et à 30% pour l'androstènedione. Chez les hommes, les glandes surrénales jouent un rôle très mineur dans la création de la concentration totale d'androgènes dans le plasma.