Synthèse, sécrétion et métabolisme des hormones corticosurrénaliennes

Les différences de structure chimique des principaux composés stéroïdiens synthétisés dans les glandes surrénales s'expliquent par la saturation inégale des atomes de carbone et la présence de groupes supplémentaires. Pour désigner les hormones stéroïdiennes, on utilise non seulement une nomenclature chimique systématique (souvent complexe), mais aussi des noms triviaux.

La structure initiale de la synthèse des hormones stéroïdes est le cholestérol. La quantité de stéroïdes produite dépend de l'activité des enzymes catalysant les différentes étapes des transformations correspondantes. Ces enzymes sont localisées dans différentes fractions de la cellule: mitochondries, microsomes et cytosol. Le cholestérol utilisé pour la synthèse des hormones stéroïdes est formé dans les glandes surrénales à partir d'acétate et pénètre partiellement dans la glande avec des molécules de lipoprotéines de basse densité (LDL) ou de lipoprotéines de haute densité (HDL), synthétisées dans le foie. Les différentes sources de cholestérol présentes dans ces cellules sont mobilisées différemment selon les conditions. Ainsi, l'augmentation de la production d'hormones stéroïdes lors d'une stimulation aiguë de l'ACTH est assurée par la conversion d'une petite quantité de cholestérol libre formé suite à l'hydrolyse de ces esters. Parallèlement, la synthèse de cholestérol à partir d'acétate augmente également. En cas de stimulation prolongée du cortex surrénalien, la synthèse du cholestérol diminue au contraire, sa principale source étant les lipoprotéines plasmatiques (sur fond d'augmentation du nombre de récepteurs LDL). En cas d'abêtalipoprotéinémie (absence de LDL), les glandes surrénales réagissent à l'ACTH par une libération de cortisol inférieure à la normale.

Dans les mitochondries, le cholestérol est converti en prégnénolone, précurseur de toutes les hormones stéroïdes des vertébrés. Sa synthèse se déroule en plusieurs étapes. Elle limite la biosynthèse des stéroïdes surrénaliens et est régulée (par l'ACTH, l'angiotensine II et le potassium, voir ci-dessous). Dans différentes zones du cortex surrénalien, la prégnénolone subit diverses transformations. Dans la zone glomérulée, elle est principalement convertie en progestérone, puis en 11-désoxycorticostérone (DOC), et dans la zone fasciculée, en 17a-oxyprégnénolone, précurseur du cortisol, des androgènes et des œstrogènes. Dans la voie de synthèse du cortisol, la 17a-hydroxyprogestérone est formée à partir de la 17a-hydroxypregnénolone, qui est séquentiellement hydroxylée par les 21- et 11 bêta-hydroxylases en 11-désoxycortisol (cortexolone, ou composé S), puis (dans les mitochondries) en cortisol (hydrocortisone, ou composé F).

Le principal produit de la zone glomérulée du cortex surrénalien est l'aldostérone, dont la voie de synthèse comprend des étapes intermédiaires de formation de progestérone, de DOC, de corticostérone (composé B) et de 18-hydroxycorticostérone. Cette dernière, sous l'action de la 18-hydroxystéroïde déshydrogénase mitochondriale, acquiert un groupe aldéhyde. Cette enzyme est présente uniquement dans la zone glomérulée. En revanche, elle est dépourvue de 17α-hydroxylase, ce qui empêche la formation de cortisol dans cette zone. La DOC peut être synthétisée dans les trois zones du cortex, mais la plus grande quantité est produite dans la zone fasciculée.

Parmi les produits de sécrétion des zones fasciculées et réticulées, on trouve également des stéroïdes C-19 à activité androgénique: la déhydroépiandrostérone (DHEA), le sulfate de déhydroépiandrostérone (DHEA-S), l’androstènedione (et son analogue 11bêta) et la testostérone. Tous sont formés à partir de la 17a-oxyprégnénolone. Quantitativement, les principaux androgènes des glandes surrénales sont la DHEA et la DHEA-S, qui peuvent être converties l’une en l’autre dans la glande. La DHEA est synthétisée avec la participation de la 17a-hydroxylase, absente dans la zone glomérulaire. L’activité androgénique des stéroïdes surrénaliens est principalement due à leur capacité à être convertis en testostérone. Les glandes surrénales produisent elles-mêmes très peu de cette substance, tout comme les œstrogènes (œstrone et œstradiol). Cependant, les androgènes surrénaliens peuvent servir de source d'œstrogènes formés dans la graisse sous-cutanée, les follicules pileux et la glande mammaire. Dans la zone fœtale du cortex surrénalien, l'activité de la 3-bêta-hydroxystéroïde déshydrogénase est absente; les principaux produits sont donc la DHEA et la DHEA-S, qui sont converties en œstrogènes dans le placenta, assurant 90 % de la production d'œstriol et 50 % de la production d'œstradiol et d'œstrone dans l'organisme maternel.

Les hormones stéroïdes du cortex surrénalien se lient aux protéines plasmatiques de différentes manières. Quant au cortisol, 90 à 93 % de l'hormone présente dans le plasma est liée. Environ 80 % de cette liaison est due à la transcortine, une globuline liant les corticostéroïdes spécifique, qui présente une forte affinité pour le cortisol. Une plus petite quantité de l'hormone est liée à l'albumine et une très faible quantité à d'autres protéines plasmatiques.

La transcortine est synthétisée dans le foie. C'est une protéine glycosylée d'un poids moléculaire relatif d'environ 50 000, qui se lie jusqu'à 25 µg % du cortisol chez une personne en bonne santé. Par conséquent, à des concentrations élevées de l'hormone, le taux de cortisol libre n'est plus proportionnel à sa teneur plasmatique totale. Ainsi, à une concentration plasmatique totale de cortisol de 40 µg %, la concentration d'hormone libre (environ 10 µg %) est dix fois supérieure à celle d'un taux de cortisol total de 10 µg %. En règle générale, la transcortine, en raison de sa plus grande affinité pour le cortisol, se lie uniquement à ce stéroïde. Cependant, en fin de grossesse, jusqu'à 25 % du stéroïde lié par la transcortine est représenté par la progestérone. La nature du stéroïde associé à la transcortine peut également être modifiée en cas d'hyperplasie congénitale des surrénales, lorsque ces dernières produisent de grandes quantités de corticostérone, de progestérone, de 11-désoxycortisol, de DOC et de 21-désoxycortisol. La plupart des glucocorticoïdes synthétiques sont faiblement liés à la transcortine. Son taux plasmatique est régulé par divers facteurs (notamment hormonaux). Ainsi, les œstrogènes augmentent la concentration de cette protéine. Les hormones thyroïdiennes ont une propriété similaire. Une augmentation du taux de transcortine est observée dans le diabète sucré et plusieurs autres maladies. Par exemple, les altérations hépatiques et rénales (néphrose) s'accompagnent d'une diminution du taux plasmatique de transcortine. La synthèse de la transcortine peut également être inhibée par les glucocorticoïdes. Les fluctuations génétiques du taux de cette protéine ne s'accompagnent généralement pas de manifestations cliniques d'hyper- ou d'hypocorticisme.

Contrairement au cortisol et à plusieurs autres stéroïdes, l'aldostérone n'interagit pas spécifiquement avec les protéines plasmatiques. Elle n'est que très faiblement liée à l'albumine et à la transcortine, ainsi qu'aux érythrocytes. Dans des conditions physiologiques, seulement environ 50 % de la quantité totale de l'hormone est liée aux protéines plasmatiques, dont 10 % à la transcortine. Par conséquent, avec une augmentation du taux de cortisol et une saturation complète en transcortine, le taux d'aldostérone libre peut varier de manière négligeable. La liaison de l'aldostérone à la transcortine est plus forte qu'avec les autres protéines plasmatiques.

Les androgènes surrénaux, à l'exception de la testostérone, se lient principalement à l'albumine, et plutôt faiblement. La testostérone, en revanche, interagit presque entièrement (98 %) avec la globuline liant la testostérone et l'estradiol. La concentration plasmatique de cette dernière augmente sous l'influence des œstrogènes et des hormones thyroïdiennes, et diminue sous l'influence de la testostérone et des hormones sexuelles.

Les stéroïdes hydrophobes sont filtrés par les reins, mais sont presque entièrement (95 % du cortisol et 86 % de l'aldostérone) réabsorbés dans les tubules. Leur excrétion urinaire nécessite des transformations enzymatiques qui augmentent leur solubilité. Ils sont principalement réduits par la transformation des groupes cétones en groupes carboxyles et des groupes C-21 en formes acides. Les groupes hydroxyles peuvent interagir avec les acides glucuronique et sulfurique, ce qui augmente encore la solubilité dans l'eau des stéroïdes. Parmi les nombreux tissus où ils se métabolisent, le foie occupe la place la plus importante, et pendant la grossesse, le placenta. Certains stéroïdes métabolisés pénètrent dans l'intestin, d'où ils peuvent être réabsorbés sous forme inchangée ou modifiée.

Le cortisol disparaît du sang avec une demi-vie de 70 à 120 minutes (selon la dose administrée). Environ 70 % de l'hormone marquée pénètre dans les urines chaque jour; 90 % de cette hormone est excrétée avec les urines en 3 jours. Environ 3 % se retrouve dans les selles. Le cortisol inchangé représente moins de 1 % des composés marqués excrétés. La première étape importante de la dégradation hormonale est la restauration irréversible de la double liaison entre les 4e et 5e atomes de carbone. Cette réaction produit 5 fois plus de 5a-dihydrocortisol que de sa forme 5bêta. Sous l'action de la 3-hydroxystéroïde céhydrogénase, ces composés sont rapidement convertis en tétrahydrocortisol. L'oxydation du groupe 11bêta-hydroxyle du cortisol conduit à la formation de cortisone. En principe, cette transformation est réversible, mais en raison de la plus faible quantité de cortisone produite par les glandes surrénales, elle est orientée vers la formation de ce composé particulier. Le métabolisme ultérieur de la cortisone se déroule comme celui du cortisol et passe par les stades dihydro- et tétrahydroformes. Par conséquent, le rapport entre ces deux substances dans l'urine est également préservé pour leurs métabolites. Le cortisol, la cortisone et leurs dérivés tétrahydro peuvent subir d'autres transformations, notamment la formation de cortols et de cortolones, d'acides cortolique et cortolique (oxydation en position 21) et de la chaîne latérale en position 17. Des métabolites β-hydroxylés du cortisol et d'autres stéroïdes peuvent également être formés. Chez l'enfant, ainsi que dans de nombreuses pathologies, cette voie du métabolisme du cortisol revêt une importance primordiale. 5 à 10 % des métabolites du cortisol sont des C-19, 11-hydroxy et 17-cétostéroïdes.

La demi-vie de l'aldostérone dans le plasma ne dépasse pas 15 minutes. Elle est presque entièrement extraite par le foie en un seul passage sanguin, et moins de 0,5 % de l'hormone native est retrouvée dans les urines. Environ 35 % de l'aldostérone est excrétée sous forme de glucuronide de tétrahydroaldostérone et 20 % sous forme de glucuronide d'aldostérone. Ce métabolite est appelé acido-labile, ou 3-oxo-conjugué. Une partie de l'hormone est retrouvée dans les urines sous forme de 21-désoxytétrahydroaldostérone, formée à partir de la tétrahydroaldostérone excrétée avec la bile sous l'influence de la flore intestinale et réabsorbée dans le sang.

Plus de 80 % de l'androstènedione et seulement environ 40 % de la testostérone sont éliminés en un seul passage sanguin par le foie. La plupart des conjugués androgéniques passent dans l'urine. Une faible proportion est excrétée par voie intestinale. La DHEA-S peut être excrétée sous forme inchangée. La DHEA et la DHEA-S peuvent être métabolisées ultérieurement par hydroxylation en positions 7 et 16 ou par conversion du groupe 17-céto en groupe 17-hydroxy. La DHEA est également transformée de manière irréversible en androstènedione. Cette dernière peut être convertie en testostérone (principalement hors du foie), ainsi qu'en androstérone et en étiocholanolone. Une réduction supplémentaire de ces stéroïdes conduit à la formation d'androstanediol et d'étiocholanolone. Dans les tissus cibles, la testostérone est convertie en 5a-dihydrotestostérone, qui est inactivée de manière irréversible, se transformant en 3a-androstanediol ou, de manière réversible, en 5a-androstènedione. Ces deux substances peuvent être transformées en androstérone. Chacun de ces métabolites est capable de former des glucuronides et des sulfates. Chez l'homme, la testostérone et l'androstènedione disparaissent du plasma deux à trois fois plus vite que chez la femme, ce qui s'explique probablement par l'effet des stéroïdes sexuels sur le taux plasmatique de protéine de liaison à la testostérone et à l'œstradiol.

Effets physiologiques des hormones du cortex surrénalien et leur mécanisme d'action

Les composés produits par les glandes surrénales influencent de nombreux processus métaboliques et fonctions corporelles. Leurs noms mêmes – glucocorticoïdes et minéralocorticoïdes – indiquent qu'ils jouent un rôle important dans la régulation de divers aspects du métabolisme.

Un excès de glucocorticoïdes augmente la formation de glycogène et la production de glucose par le foie, et diminue l'absorption et l'utilisation du glucose par les tissus périphériques. Il en résulte une hyperglycémie et une diminution de la tolérance au glucose. À l'inverse, un déficit en glucocorticoïdes diminue la production hépatique de glucose et augmente la sensibilité à l'insuline, ce qui peut entraîner une hypoglycémie. Les effets des glucocorticoïdes sont opposés à ceux de l'insuline, dont la sécrétion augmente en cas d'hyperglycémie stéroïdienne. Cela conduit à une normalisation de la glycémie à jeun, bien qu'une altération de la tolérance aux glucides puisse persister. Dans le diabète sucré, un excès de glucocorticoïdes aggrave l'altération de la tolérance au glucose et augmente les besoins en insuline de l'organisme. Dans la maladie d'Addison, la libération d'insuline en réponse à l'apport de glucose est moindre (en raison de la faible augmentation de la glycémie), ce qui atténue la tendance à l'hypoglycémie et maintient généralement la glycémie à jeun à un niveau normal.

La stimulation de la production hépatique de glucose sous l'influence des glucocorticoïdes s'explique par leur action sur les processus de gluconéogenèse hépatique, la libération de substrats de gluconéogenèse par les tissus périphériques et l'effet gluconéogène d'autres hormones. Ainsi, chez les animaux surrénalectomisés bien nourris, la gluconéogenèse basale est préservée, mais sa capacité à augmenter sous l'influence du glucagon ou des catécholamines est perdue. Chez les animaux affamés ou diabétiques, la surrénalectomie entraîne une diminution de l'intensité de la gluconéogenèse, qui est rétablie par l'introduction de cortisol.

Sous l'influence des glucocorticoïdes, pratiquement toutes les étapes de la gluconéogenèse sont activées. Ces stéroïdes augmentent la synthèse globale des protéines dans le foie, entraînant une augmentation de la formation de plusieurs transaminases. Cependant, les étapes les plus importantes de la gluconéogenèse pour l'action des glucocorticoïdes semblent survenir après les réactions de transamination, au niveau de la phosphoénolpyruvate carboxykinase et de la glucose-6-phosphate déshydrogénase, dont l'activité augmente en présence de cortisol.

Dans les muscles, les tissus adipeux et lymphoïdes, les stéroïdes inhibent non seulement la synthèse des protéines, mais accélèrent également leur dégradation, ce qui entraîne la libération d'acides aminés dans le sang. Chez l'homme, l'effet aigu des glucocorticoïdes se manifeste par une augmentation sélective et marquée de la teneur plasmatique en acides aminés ramifiés. En cas d'action prolongée des stéroïdes, seul le taux d'alanine augmente. En cas de jeûne, ce taux n'augmente que brièvement. L'effet rapide des glucocorticoïdes s'explique probablement par leur action anti-insuline, et la libération sélective d'alanine (principal substrat de la gluconéogenèse) est due à la stimulation directe des processus de transamination dans les tissus. Sous l'influence des glucocorticoïdes, la libération de glycérol par le tissu adipeux (en raison de la stimulation de la lipolyse) et de lactate par les muscles augmente également. L'accélération de la lipolyse entraîne un flux accru d'acides gras libres dans le sang, qui, bien qu'ils ne servent pas de substrats directs à la gluconéogenèse, en fournissant de l'énergie à ce processus, économisent d'autres substrats qui peuvent être convertis en glucose.

Un effet important des glucocorticoïdes sur le métabolisme glucidique est l'inhibition de l'absorption et de l'utilisation du glucose par les tissus périphériques (principalement adipeux et lymphoïdes). Cet effet peut se manifester avant même la stimulation de la gluconéogenèse, ce qui entraîne, après l'introduction de cortisol, une augmentation de la glycémie, même sans augmentation de la production hépatique de glucose. Il existe également des données sur la stimulation de la sécrétion de glucagon et l'inhibition de la sécrétion d'insuline par les glucocorticoïdes.

La redistribution de la masse grasse observée dans le syndrome d'Itsenko-Cushing (dépôts sur le cou, le visage et le tronc, et disparition sur les membres) pourrait être associée à une sensibilité inégale des différents dépôts graisseux aux stéroïdes et à l'insuline. Les glucocorticoïdes facilitent l'action lipolytique d'autres hormones (hormone somatotrope, catécholamines). L'effet des glucocorticoïdes sur la lipolyse est médié par l'inhibition de l'absorption et du métabolisme du glucose dans le tissu adipeux. Par conséquent, la quantité de glycérol nécessaire à la réestérification des acides gras diminue et davantage d'acides gras libres pénètrent dans le sang. Ce dernier provoque une tendance à la cétose. De plus, les glucocorticoïdes peuvent stimuler directement la cétogenèse hépatique, particulièrement prononcée en cas de déficit en insuline.

L'effet des glucocorticoïdes sur la synthèse d'ARN et de protéines spécifiques a été étudié en détail pour chaque tissu. Cependant, ils ont également un effet plus général dans l'organisme, consistant à stimuler la synthèse d'ARN et de protéines dans le foie, à l'inhiber et à stimuler sa dégradation dans les tissus périphériques tels que les muscles, la peau, les tissus adipeux et lymphoïdes, les fibroblastes, mais pas dans le cerveau ni le cœur.

Les glucocorticoïdes, comme d'autres composés stéroïdiens, exercent leurs effets directs sur les cellules de l'organisme en interagissant initialement avec des récepteurs cytoplasmiques. Leur poids moléculaire est d'environ 90 000 daltons et ce sont des protéines asymétriques, possiblement phosphorylées. Chaque cellule cible contient entre 5 000 et 100 000 récepteurs cytoplasmiques aux glucocorticoïdes. L'affinité de liaison de ces protéines à l'hormone est quasiment identique à la concentration de cortisol libre dans le plasma. Cela signifie que la saturation des récepteurs se situe normalement entre 10 et 70 %. Il existe une corrélation directe entre la liaison des stéroïdes aux récepteurs cytoplasmiques et l'activité glucocorticoïde des hormones.

L'interaction avec l'hormone provoque une modification conformationnelle (activation) des récepteurs, ce qui entraîne la liaison de 50 à 70 % des complexes hormone-récepteur à certaines régions de la chromatine nucléaire (accepteurs) contenant de l'ADN et, éventuellement, des protéines nucléaires. Ces régions acceptrices sont présentes dans la cellule en si grande quantité qu'elles ne sont jamais complètement saturées de complexes hormone-récepteur. Certains accepteurs interagissant avec ces complexes génèrent un signal qui accélère la transcription de gènes spécifiques, entraînant une augmentation du taux d'ARNm dans le cytoplasme et une synthèse accrue des protéines qu'ils codent. Ces protéines peuvent être des enzymes (par exemple, celles impliquées dans la gluconéogenèse), qui détermineront des réactions spécifiques à l'hormone. Dans certains cas, les glucocorticoïdes réduisent le taux d'ARNm spécifique (par exemple, ceux codant pour la synthèse de l'ACTH et de la bêta-endorphine). La présence de récepteurs aux glucocorticoïdes dans la plupart des tissus distingue ces hormones des stéroïdes d'autres classes, dont la représentation tissulaire des récepteurs est beaucoup plus limitée. La concentration de récepteurs aux glucocorticoïdes dans une cellule limite l'ampleur de la réponse à ces stéroïdes, ce qui les distingue des hormones d'autres classes (polypeptides, catécholamines), pour lesquelles il existe un excès de récepteurs de surface sur la membrane cellulaire. Étant donné que les récepteurs aux glucocorticoïdes sont apparemment identiques dans différentes cellules et que les réponses au cortisol dépendent du type cellulaire, l'expression d'un gène particulier sous l'influence de l'hormone est déterminée par d'autres facteurs.

Récemment, de nombreuses données ont été recueillies sur l'action possible des glucocorticoïdes, non seulement par le biais de mécanismes de transcription génétique, mais aussi, par exemple, par la modification des processus membranaires; cependant, la signification biologique de ces effets reste incertaine. Des études font également état d'une hétérogénéité des protéines cellulaires liant les glucocorticoïdes, mais on ignore si elles constituent toutes de véritables récepteurs. Bien que les stéroïdes appartenant à d'autres classes puissent également interagir avec les récepteurs des glucocorticoïdes, leur affinité pour ces récepteurs est généralement plus faible que pour des protéines cellulaires spécifiques responsables d'autres effets, notamment ceux des minéralocorticoïdes.

Les minéralocorticoïdes (aldostérone, cortisol et parfois DOC) régulent l'homéostasie ionique en agissant sur les reins, les intestins, les glandes salivaires et sudoripares. Leur effet direct sur l'endothélium vasculaire, le cœur et le cerveau ne peut être exclu. Cependant, dans tous les cas, le nombre de tissus de l'organisme sensibles aux minéralocorticoïdes est bien inférieur à celui des tissus réagissant aux glucocorticoïdes.

Les reins sont actuellement les principaux organes cibles connus des minéralocorticoïdes. La plupart de leurs effets se situent dans les canaux collecteurs du cortex, où ils favorisent une réabsorption accrue du sodium, ainsi que la sécrétion de potassium et d'hydrogène (ammonium). Ces effets des minéralocorticoïdes se produisent 0,5 à 2 heures après leur administration, s'accompagnent d'une activation de la synthèse d'ARN et de protéines, et persistent 4 à 8 heures. En cas de déficit en minéralocorticoïdes, une perte de sodium, une rétention de potassium et une acidose métabolique se développent. Un excès d'hormones provoque des variations inverses. Sous l'influence de l'aldostérone, seule une partie du sodium filtré par les reins est réabsorbée; en cas de surcharge sodée, cet effet hormonal est donc plus faible. De plus, même avec un apport sodé normal, en cas d'excès d'aldostérone, un phénomène d'échappement à son action se produit: la réabsorption du sodium dans les tubules rénaux proximaux diminue et son excrétion finit par correspondre à l'apport. La présence de ce phénomène peut expliquer l'absence d'œdème en cas d'excès chronique d'aldostérone. Cependant, en cas d'œdème d'origine cardiaque, hépatique ou rénale, l'organisme perd sa capacité à « s'échapper » de l'action des minéralocorticoïdes, et l'hyperaldostéronisme secondaire qui se développe dans ces conditions aggrave la rétention hydrique.

Concernant la sécrétion de potassium par les tubules rénaux, le phénomène d'échappement est absent. Cet effet de l'aldostérone dépend en grande partie de l'apport sodé et ne se manifeste que lorsque l'apport sodé est suffisant dans les tubules rénaux distaux, où l'effet des minéralocorticoïdes sur sa réabsorption se manifeste. Ainsi, chez les patients présentant un débit de filtration glomérulaire réduit et une réabsorption sodée accrue dans les tubules rénaux proximaux (insuffisance cardiaque, néphrose, cirrhose du foie), l'effet kaliurétique de l'aldostérone est pratiquement absent.

Les minéralocorticoïdes augmentent également l'excrétion urinaire de magnésium et de calcium. Ces effets sont liés à l'action des hormones sur la dynamique du sodium rénal.

Les effets hémodynamiques importants des minéralocorticoïdes (en particulier les modifications de la pression artérielle) sont en grande partie médiés par leur action rénale.

Le mécanisme d'action cellulaire de l'aldostérone est généralement le même que celui des autres hormones stéroïdes. Des récepteurs minéralocorticoïdes cytosoliques sont présents dans les cellules cibles. Leur affinité pour l'aldostérone et le DOC est bien supérieure à celle pour le cortisol. Après interaction avec le stéroïde ayant pénétré la cellule, les complexes hormone-récepteur se lient à la chromatine nucléaire, augmentant la transcription de certains gènes avec formation d'ARNm spécifique. Les réactions ultérieures, provoquées par la synthèse de protéines spécifiques, consistent probablement en une augmentation du nombre de canaux sodiques à la surface apicale de la cellule. De plus, sous l'influence de l'aldostérone, le rapport NAD-H/NAD et l'activité de plusieurs enzymes mitochondriales (citrate synthétase, glutamate déshydrogénase, malate déshydrogénase et glutamate oxalacétate transaminase) participant à la production d'énergie biologique nécessaire au fonctionnement des pompes à sodium (sur la surface séreuse des tubules rénaux distaux) augmentent dans les reins. L'effet de l'aldostérone sur l'activité des phospholipases et des acyltransférases ne peut être exclu, ce qui modifie la composition en phospholipides de la membrane cellulaire et le transport des ions. Le mécanisme d'action des minéralocorticoïdes sur la sécrétion d'ions potassium et hydrogène dans les reins est moins étudié.

Les effets et le mécanisme d’action des androgènes et des œstrogènes surrénaliens sont abordés dans les chapitres sur les stéroïdes sexuels.

Régulation de la sécrétion hormonale par le cortex surrénalien

La production de glucocorticoïdes et d'androgènes surrénaliens est contrôlée par le système hypothalamo-hypophysaire, tandis que la production d'aldostérone est contrôlée principalement par le système rénine-angiotensine et les ions potassium.

L'hypothalamus produit de la corticolibérine, qui pénètre dans l'hypophyse antérieure par les vaisseaux portes, où elle stimule la production d'ACTH. La vasopressine a une activité similaire. La sécrétion d'ACTH est régulée par trois mécanismes: le rythme endogène de libération de corticolibérine, sa libération induite par le stress et le mécanisme de rétroaction négative, principalement assuré par le cortisol.

L'ACTH provoque des modifications rapides et brutales du cortex surrénalien. Le flux sanguin dans la glande et la synthèse de cortisol augmentent 2 à 3 minutes après l'administration d'ACTH. En quelques heures, la masse des glandes surrénales peut doubler. Les lipides disparaissent des cellules des zones fasciculaires et réticulaires. Progressivement, la frontière entre ces zones s'aplanit. Les cellules de la zone fasciculaire ressemblent à celles de la zone réticulaire, ce qui donne l'impression d'une forte expansion de cette dernière. Une stimulation prolongée de l'ACTH provoque à la fois une hypertrophie et une hyperplasie du cortex surrénalien.

L'augmentation de la synthèse de glucocorticoïdes (cortisol) est due à l'accélération de la conversion du cholestérol en prégnénolone dans les zones fasciculaires et réticulaires. D'autres étapes de la biosynthèse du cortisol sont probablement également activées, ainsi que son excrétion dans le sang. Parallèlement, de faibles quantités de produits intermédiaires de la biosynthèse du cortisol pénètrent dans le sang. Une stimulation prolongée du cortex entraîne une augmentation de la formation de protéines totales et d'ARN, ce qui entraîne une hypertrophie de la glande. Dès le deuxième jour, on observe une augmentation de la quantité d'ADN, qui continue de croître. En cas d'atrophie surrénalienne (comme lors d'une diminution du taux d'ACTH), ces dernières réagissent beaucoup plus lentement à l'ACTH endogène: la stimulation de la stéroïdogenèse survient presque un jour plus tard et n'atteint son maximum que le troisième jour après le début du traitement substitutif, et la valeur absolue de la réaction est réduite.

Sur les membranes des cellules surrénales, des sites se liant à l'ACTH avec une affinité variable ont été identifiés. Le nombre de ces sites (récepteurs) diminue à des concentrations élevées d'ACTH et augmente à de faibles concentrations (« régulation négative »). Néanmoins, la sensibilité globale des glandes surrénales à l'ACTH, en présence de concentrations élevées, non seulement ne diminue pas, mais, au contraire, augmente. Il est possible que, dans ces conditions, l'ACTH stimule l'apparition d'autres facteurs, dont l'effet sur la glande surrénale « surmonte » l'effet de la régulation négative. Comme d'autres hormones peptidiques, l'ACTH active l'adénylate cyclase dans les cellules cibles, ce qui s'accompagne de la phosphorylation de plusieurs protéines. Cependant, l'effet stérogène de l'ACTH pourrait être médié par d'autres mécanismes, par exemple par l'activation potassium-dépendante de la phospholipase A2 surrénalienne _. Quoi qu'il en soit, sous l'influence de l'ACTH, l'activité de l'estérase, libérant le cholestérol de ses esters, augmente et la cholestérol ester synthétase est inhibée. La capture des lipoprotéines par les cellules surrénales augmente également. Le cholestérol libre présent sur la protéine porteuse pénètre ensuite dans les mitochondries, où il est converti en prégnénolone. L'effet de l'ACTH sur les enzymes du métabolisme du cholestérol ne nécessite pas l'activation de la synthèse protéique. Sous l'influence de l'ACTH, la conversion du cholestérol en prégnénolone elle-même est apparemment accélérée. Cet effet ne se manifeste plus en cas d'inhibition de la synthèse protéique. Le mécanisme de l'effet trophique de l'ACTH reste flou. Bien que l'hypertrophie de l'une des glandes surrénales après l'ablation de la seconde soit certainement associée à l'activité de l'hypophyse, un antisérum spécifique à l'ACTH ne prévient pas cette hypertrophie. De plus, l'introduction d'ACTH elle-même pendant cette période réduit même la teneur en ADN de la glande hypertrophiée. In vitro, l'ACTH inhibe également la croissance des cellules surrénales.

Il existe un rythme circadien de sécrétion de stéroïdes. Le taux plasmatique de cortisol commence à augmenter plusieurs heures après le début du sommeil nocturne, atteint son maximum peu après le réveil et chute le matin. L'après-midi et jusqu'au soir, le taux de cortisol reste très bas. Ces fluctuations sont surajoutées à des pics épisodiques de cortisol, survenant à une périodicité variable – de 40 minutes à 8 heures ou plus. Ces émissions représentent environ 80 % du cortisol sécrété par les glandes surrénales. Elles sont synchronisées avec les pics d'ACTH plasmatiques et, apparemment, avec les émissions hypothalamiques de corticolibérine. L'alimentation et les habitudes de sommeil jouent un rôle important dans la détermination de l'activité périodique du système hypothalamo-hypophyso-surrénalien. Sous l'influence de divers agents pharmacologiques, ainsi qu'en cas de pathologie, le rythme circadien de sécrétion d'ACTH et de cortisol est perturbé.

Le mécanisme de rétroaction négative entre les glucocorticoïdes et la formation d'ACTH joue un rôle important dans la régulation de l'activité du système dans son ensemble. Les premiers inhibent la sécrétion de corticolibérine et d'ACTH. En situation de stress, la libération d'ACTH chez les personnes surrénalectomisées est beaucoup plus importante que chez les personnes intactes, tandis que l'administration exogène de glucocorticoïdes limite significativement l'augmentation de la concentration plasmatique d'ACTH. Même en l'absence de stress, l'insuffisance surrénalienne s'accompagne d'une augmentation de 10 à 20 fois du taux d'ACTH. Une diminution de ce dernier est observée chez l'homme dès 15 minutes après l'administration de glucocorticoïdes. Cet effet inhibiteur précoce dépend de la vitesse d'augmentation de la concentration de ces derniers et est probablement médié par leur effet sur la membrane des pituicytes. L'inhibition ultérieure de l'activité hypophysaire dépend principalement de la dose (et non du débit) de stéroïdes administrés et ne se manifeste que dans des conditions de synthèse d'ARN et de protéines intactes chez les corticotropes. Des données indiquent la possibilité d'une médiation des effets inhibiteurs précoces et tardifs des glucocorticoïdes par différents récepteurs. Le rôle relatif de l'inhibition de la sécrétion de corticolibérine et de l'ACTH dans le mécanisme de rétroaction nécessite des éclaircissements supplémentaires.

La production surrénalienne de minéralocorticoïdes est régulée par d'autres facteurs, dont le plus important est le système rénine-angiotensine. La sécrétion de rénine par les reins est principalement contrôlée par la concentration d'ions chlorure dans le liquide entourant les cellules juxtaglomérulaires, ainsi que par la pression vasculaire rénale et les substances bêta-adrénergiques. La rénine catalyse la conversion de l'angiotensinogène en décapeptide angiotensine I, qui est clivé pour former l'octapeptide angiotensine II. Chez certaines espèces, ce dernier subit d'autres transformations pour donner l'heptapeptide angiotensine III, également capable de stimuler la production d'aldostérone et d'autres minéralocorticoïdes (DOC, 18-hydroxycorticostérone et 18-oxydésoxycorticostérone). Dans le plasma humain, le taux d'angiotensine III ne dépasse pas 20 % du taux d'angiotensine II. Ces deux molécules stimulent non seulement la conversion du cholestérol en prégnénolone, mais aussi celle de la corticostérone en 18-hydroxycorticostérone et en aldostérone. On pense que les effets précoces de l'angiotensine sont principalement dus à la stimulation de la phase initiale de la synthèse d'aldostérone, tandis que dans le mécanisme de ses effets à long terme, son influence sur les phases ultérieures de la synthèse de ce stéroïde joue un rôle important. Des récepteurs à l'angiotensine sont présents à la surface des cellules de la zone glomérulaire. Il est intéressant de noter qu'en présence d'un excès d'angiotensine II, le nombre de ces récepteurs ne diminue pas, mais au contraire augmente. Les ions potassium ont un effet similaire. Contrairement à l'ACTH, l'angiotensine II n'active pas l'adénylate cyclase surrénalienne. Son action dépend de la concentration de calcium et est probablement médiée par la redistribution de cet ion entre l'environnement extracellulaire et intracellulaire. La synthèse des prostaglandines pourrait jouer un rôle dans la médiation de l'effet de l'angiotensine sur les glandes surrénales. Ainsi, les prostaglandines de la série E (leur taux sérique augmente après l'introduction de l'angiotensine II), contrairement à la P1T, sont capables de stimuler la sécrétion d'aldostérone, tandis que les inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines (indométhacine) réduisent la sécrétion d'aldostérone et sa réponse à l'angiotensine II. Cette dernière a également un effet trophique sur la zone glomérulaire du cortex surrénalien.

Une augmentation du potassium plasmatique stimule également la production d'aldostérone, et les glandes surrénales sont très sensibles au potassium. Ainsi, une variation de sa concentration de seulement 0,1 mEq/l, même dans le cadre de fluctuations physiologiques, affecte le taux de sécrétion d'aldostérone. L'effet du potassium ne dépend ni du sodium ni de l'angiotensine II. En l'absence de reins, le potassium joue probablement un rôle majeur dans la régulation de la production d'aldostérone. Ses ions n'affectent pas la fonction de la zone fasciculée du cortex surrénalien. Agissant directement sur la production d'aldostérone, le potassium réduit simultanément la production de rénine par les reins (et, par conséquent, la concentration d'angiotensine II). Cependant, l'effet direct de ses ions est généralement plus fort que l'effet contre-régulateur induit par une diminution de la rénine. Le potassium stimule les stades précoce (conversion du cholestérol en prégnénolone) et tardif (transformation de la corticostérone ou du DOC en aldostérone) de la biosynthèse des minéralocorticoïdes. En cas d'hyperkaliémie, le rapport des concentrations plasmatiques de 18-hydroxycorticostérone/aldostérone augmente. Les effets du potassium sur le cortex surrénalien, comme ceux de l'angiotensine II, dépendent fortement de la présence d'ions potassium.

La sécrétion d'aldostérone est également régulée par la natrémie. La surcharge en sel réduit la production de ce stéroïde. Cet effet est en grande partie médié par l'action du chlorure de sodium sur la libération de rénine. Cependant, un effet direct des ions sodium sur les processus de synthèse de l'aldostérone est également possible, mais il nécessite des variations très importantes de la concentration du cation et a une signification physiologique moindre.

Ni l'hypophysectomie ni la suppression de la sécrétion d'ACTH par la dexaméthasone n'affectent la production d'aldostérone. Cependant, en cas d'hypopituitarisme prolongé ou de déficit isolé en ACTH, la réponse aldostérone à la restriction sodée alimentaire peut être réduite, voire totalement supprimée. Chez l'homme, l'administration d'ACTH augmente transitoirement la sécrétion d'aldostérone. Il est intéressant de noter qu'aucune diminution de son taux n'est observée chez les patients présentant un déficit isolé en ACTH sous corticothérapie, bien que les glucocorticoïdes eux-mêmes puissent inhiber la stéroïdogenèse dans la zone glomérulaire. La dopamine jouerait apparemment un rôle dans la régulation de la production d'aldostérone, car ses agonistes (la bromocriptine) inhibent la réponse stéroïdienne à l'angiotensine II et à l'ACTH, et ses antagonistes (le métoclopramide) augmentent le taux plasmatique d'aldostérone.

Comme pour la sécrétion de cortisol, les taux plasmatiques d'aldostérone présentent des oscillations circadiennes et épisodiques, bien qu'à un degré bien moindre. Les concentrations d'aldostérone sont maximales après minuit – jusqu'à 8-9 heures – et minimales de 16 à 23 heures. La périodicité de la sécrétion de cortisol n'affecte pas le rythme de libération de l'aldostérone.

Contrairement à ces dernières, la production d'androgènes par les glandes surrénales est principalement régulée par l'ACTH, bien que d'autres facteurs puissent également intervenir. Ainsi, pendant la période prépubère, on observe une sécrétion disproportionnée d'androgènes surrénaliens (par rapport au cortisol), appelée adrénarche. Cependant, il est possible que cela soit lié non pas tant à une régulation différente de la production de glucocorticoïdes et d'androgènes, mais plutôt à une restructuration spontanée des voies de biosynthèse des stéroïdes dans les glandes surrénales durant cette période. Chez la femme, le taux d'androgènes plasmatiques dépend de la phase du cycle menstruel et est largement déterminé par l'activité des ovaires. Cependant, durant la phase folliculaire, la part des stéroïdes surrénaliens dans la concentration plasmatique totale d'androgènes est de près de 70 % pour la testostérone, 50 % pour la dihydrotestostérone, 55 % pour l'androstènedione, 80 % pour la DHEA et 96 % pour la DHEA-S. En milieu de cycle, la contribution des glandes surrénales aux concentrations androgéniques totales chute à 40 % pour la testostérone et 30 % pour l'androstènedione. Chez l'homme, les glandes surrénales jouent un rôle très mineur dans la formation des concentrations plasmatiques totales d'androgènes.

La production surrénalienne de minéralocorticoïdes est régulée par d'autres facteurs, dont le plus important est le système rénine-angiotensine. La sécrétion de rénine par les reins est principalement contrôlée par la concentration d'ions chlorure dans le liquide entourant les cellules juxtaglomérulaires, ainsi que par la pression vasculaire rénale et les substances bêta-adrénergiques. La rénine catalyse la conversion de l'angiotensinogène en décapeptide angiotensine I, qui est clivé pour former l'octapeptide angiotensine II. Chez certaines espèces, ce dernier subit d'autres transformations pour donner l'heptapeptide angiotensine III, également capable de stimuler la production d'aldostérone et d'autres minéralocorticoïdes (DOC, 18-hydroxycorticostérone et 18-oxydésoxycorticostérone). Dans le plasma humain, le taux d'angiotensine III ne dépasse pas 20 % du taux d'angiotensine II. Ces deux molécules stimulent non seulement la conversion du cholestérol en prégnénolone, mais aussi celle de la corticostérone en 18-hydroxycorticostérone et en aldostérone. On pense que les effets précoces de l'angiotensine sont principalement dus à la stimulation de la phase initiale de la synthèse d'aldostérone, tandis que dans le mécanisme de ses effets à long terme, son influence sur les phases ultérieures de la synthèse de ce stéroïde joue un rôle important. Des récepteurs à l'angiotensine sont présents à la surface des cellules de la zone glomérulaire. Il est intéressant de noter qu'en présence d'un excès d'angiotensine II, le nombre de ces récepteurs ne diminue pas, mais au contraire augmente. Les ions potassium ont un effet similaire. Contrairement à l'ACTH, l'angiotensine II n'active pas l'adénylate cyclase surrénalienne. Son action dépend de la concentration de calcium et est probablement médiée par la redistribution de cet ion entre l'environnement extracellulaire et intracellulaire. La synthèse des prostaglandines pourrait jouer un rôle dans la médiation de l'effet de l'angiotensine sur les glandes surrénales. Ainsi, les prostaglandines de la série E (leur taux sérique augmente après l'introduction de l'angiotensine II), contrairement à la P1T, sont capables de stimuler la sécrétion d'aldostérone, tandis que les inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines (indométhacine) réduisent la sécrétion d'aldostérone et sa réponse à l'angiotensine II. Cette dernière a également un effet trophique sur la zone glomérulaire du cortex surrénalien.

Une augmentation du potassium plasmatique stimule également la production d'aldostérone, et les glandes surrénales sont très sensibles au potassium. Ainsi, une variation de sa concentration de seulement 0,1 mEq/l, même dans le cadre de fluctuations physiologiques, affecte le taux de sécrétion d'aldostérone. L'effet du potassium ne dépend ni du sodium ni de l'angiotensine II. En l'absence de reins, le potassium joue probablement un rôle majeur dans la régulation de la production d'aldostérone. Ses ions n'affectent pas la fonction de la zone fasciculée du cortex surrénalien. Agissant directement sur la production d'aldostérone, le potassium réduit simultanément la production de rénine par les reins (et, par conséquent, la concentration d'angiotensine II). Cependant, l'effet direct de ses ions est généralement plus fort que l'effet contre-régulateur induit par une diminution de la rénine. Le potassium stimule les stades précoce (conversion du cholestérol en prégnénolone) et tardif (transformation de la corticostérone ou du DOC en aldostérone) de la biosynthèse des minéralocorticoïdes. En cas d'hyperkaliémie, le rapport des concentrations plasmatiques de 18-hydroxycorticostérone/aldostérone augmente. Les effets du potassium sur le cortex surrénalien, comme ceux de l'angiotensine II, dépendent fortement de la présence d'ions potassium.

La sécrétion d'aldostérone est également régulée par la natrémie. La surcharge en sel réduit la production de ce stéroïde. Cet effet est en grande partie médié par l'action du chlorure de sodium sur la libération de rénine. Cependant, un effet direct des ions sodium sur les processus de synthèse de l'aldostérone est également possible, mais il nécessite des variations très importantes de la concentration du cation et a une signification physiologique moindre.

Ni l'hypophysectomie ni la suppression de la sécrétion d'ACTH par la dexaméthasone n'affectent la production d'aldostérone. Cependant, en cas d'hypopituitarisme prolongé ou de déficit isolé en ACTH, la réponse aldostérone à la restriction sodée alimentaire peut être réduite, voire totalement supprimée. Chez l'homme, l'administration d'ACTH augmente transitoirement la sécrétion d'aldostérone. Il est intéressant de noter qu'aucune diminution de son taux n'est observée chez les patients présentant un déficit isolé en ACTH sous corticothérapie, bien que les glucocorticoïdes eux-mêmes puissent inhiber la stéroïdogenèse dans la zone glomérulaire. La dopamine jouerait apparemment un rôle dans la régulation de la production d'aldostérone, car ses agonistes (la bromocriptine) inhibent la réponse stéroïdienne à l'angiotensine II et à l'ACTH, et ses antagonistes (le métoclopramide) augmentent le taux plasmatique d'aldostérone.

Comme pour la sécrétion de cortisol, les taux plasmatiques d'aldostérone présentent des oscillations circadiennes et épisodiques, bien qu'à un degré bien moindre. Les concentrations d'aldostérone sont maximales après minuit – jusqu'à 8-9 heures – et minimales de 16 à 23 heures. La périodicité de la sécrétion de cortisol n'affecte pas le rythme de libération de l'aldostérone.

Contrairement à ces dernières, la production d'androgènes par les glandes surrénales est principalement régulée par l'ACTH, bien que d'autres facteurs puissent également intervenir. Ainsi, pendant la période prépubère, on observe une sécrétion disproportionnée d'androgènes surrénaliens (par rapport au cortisol), appelée adrénarche. Cependant, il est possible que cela soit lié non pas tant à une régulation différente de la production de glucocorticoïdes et d'androgènes, mais plutôt à une restructuration spontanée des voies de biosynthèse des stéroïdes dans les glandes surrénales durant cette période. Chez la femme, le taux d'androgènes plasmatiques dépend de la phase du cycle menstruel et est largement déterminé par l'activité des ovaires. Cependant, durant la phase folliculaire, la part des stéroïdes surrénaliens dans la concentration plasmatique totale d'androgènes est de près de 70 % pour la testostérone, 50 % pour la dihydrotestostérone, 55 % pour l'androstènedione, 80 % pour la DHEA et 96 % pour la DHEA-S. En milieu de cycle, la contribution des glandes surrénales aux concentrations androgéniques totales chute à 40 % pour la testostérone et 30 % pour l'androstènedione. Chez l'homme, les glandes surrénales jouent un rôle très mineur dans la formation des concentrations plasmatiques totales d'androgènes.