Synthèse, sécrétion et métabolisme des catécholamines

La couche cérébrale des glandes surrénales produit un composé loin des stéroïdes de la structure. Ils contiennent un noyau de 3,4-dihydroxyphényl (catéchol) et sont appelés catécholamines. Ceux-ci comprennent l'adrénaline, la norépinéphrine et la dopamine bêta-oxytiramine.

La séquence de synthèse des catécholamines est assez simple: tyrosine → dioxyphénylalanine (DOPA) → dopamine → noradrénaline → adrénaline. La tyrosine pénètre dans le corps avec de la nourriture, mais elle peut également être formée à partir de phénylalanine dans le foie sous l'action de la phénylalanine hydroxylase. Les produits finaux de la transformation de la tyrosine dans les tissus sont différents. Dans la médullosurrénale le processus passe à l'étape de formation d'adrénaline, au niveau des extrémités des nerfs sympathiques - noradrenaline, dans certains neurones du système nerveux central catécholamines synthèse de la dopamine formulaire rempli.

La conversion de la tyrosine en DOPA est catalysée par la tyrosine hydroxylase, dont les cofacteurs sont la tétrahydro-bioptérine et l'oxygène. On pense que c'est cette enzyme qui limite la vitesse de tout le processus de biosynthèse des catécholamines et qui est inhibée par les produits finaux du procédé. La tyrosine hydroxylase est le principal objet des effets régulateurs sur la biosynthèse des catécholamines.

Dopa à la conversion de la dopamine est catalysée par l'enzyme dopa-décarboxylase (cofacteur - pyridoxal) qui est relativement non spécifique et décarboxylé, et d'autres aromatiques de l'acide L-aminé. Cependant, il existe des indications sur la possibilité de modifier la synthèse des catécholamines en modifiant l'activité et cette enzyme. Dans certains neurones, il n'y a pas d'enzymes pour la conversion ultérieure de la dopamine et c'est le produit final. D'autres tissus contiennent de la dopamine-bêta-hydroxylase (les cofacteurs sont le cuivre, l'acide ascorbique et l'oxygène), qui convertit la dopamine en noradrénaline. Dans la médullosurrénale (mais pas à la fin des nerfs sympathiques), il y a la phényléthanolamine - méthyltransférase qui génère de l'adrénaline à partir de la norépinéphrine. Le donneur des groupes méthyle dans ce cas est la S-adénosylméthionine.

Il est important de se rappeler que la synthèse de phényléthanolamine-N-Metiltransferazy induite par les glucocorticoïdes qui tombent dans la couche du cortex cérébral du système de la veine porte. Cela peut expliquer les mensonges de fait la combinaison de deux glandes endocrines différentes dans un seul corps. Signification de synthèse glucocorticoïde d'adrénaline soulignée par le fait que les cellules de la médullosurrénale production de norépinéphrine, disposées autour des vaisseaux artériels, tandis que les cellules du sang sont obtenus essentiellement adrenalinprodutsiruyuschie de sinus veineux, localisé dans le cortex surrénal.

L'effondrement des catécholamines se produit principalement sous l'influence de deux systèmes enzymatiques: la catéchol-O-méthyltransférase (COMT) et de la monoamine oxydase (MAO). Les principaux moyens d'adrénaline et la noradrénaline de désintégration représentés schématiquement sur la Fig. 54. Sous l'action de la COMT, en présence d'un donneur de groupes méthyle S-adrenozilmetionina catecholamines et converti en normétanéphrine métanéphrine (3-O-méthyl-dérivés de l'adrénaline et la noradrénaline), qui, sous l'influence de la MAO transformés en aldéhydes et plus (en présence de l'aldéhyde) dans vanillyl-mandélique l'acide (ICH) - le principal produit de dégradation de la noradrénaline et l'adrénaline. Dans le même cas, lors de la première exposition à l'action de la MAO catécholamines, non COMT, ils sont convertis en aldéhyde 3,4-dioksimindalevy, puis sous l'influence de l'aldéhyde et COMT - l'acide 3,4-dioksimindalnuyu et le stérilet. En présence de l'alcool déshydrogénase de catecholamines peuvent former 3-méthoxy-4-oksifenilglikol, le principal produit final de la dégradation de l'adrénaline et la noradrénaline dans le système nerveux central.

Dopamine de désintégration se déroule de manière similaire, sauf que ses métabolites sont dépourvus de groupes hydroxyle sur l'atome de carbone bêta, et, par conséquent, au lieu de l'acide vanillyl-mandélique formé homovanillique (HVA) et de l'acide 3-méthoxy-4-oksifeniluksusnaya.

L'existence d'une voie quinoïde pour l'oxydation de la molécule de catécholamines, sur laquelle peuvent également être postulés des produits intermédiaires à activité biologique marquée.

Formé par l'action d'enzymes cytosoliques, l'adrénaline et la noradrenaline dans les terminaisons nerveuses sympathiques, médullosurrénale et pénétrer dans les granules sécrétoires qui les protège contre l'action des enzymes de dégradation. La capture de catécholamines avec des granulés nécessite des coûts énergétiques. Dans granules chromaffines de la médullosurrénale catécholamines fermement liés à l'ATP (dans le rapport 4: 1) et des protéines spécifiques - chromogranine qui empêche la diffusion d'hormones à partir des granules dans le cytoplasme.

Stimulation directe de la sécrétion des catécholamines a pénétration apparemment (granules de membrane de fusion avec la surface des cellules et leur écart par rapport au rendement global de la teneur soluble - catécholamines, dopamine-bêta-hydroxylase, ATP et Chromogranin - dans le fluide extracellulaire) exocytose stimulant les cellules de calcium .

Les effets physiologiques des catécholamines et le mécanisme de leur action

Les effets des catécholamines commencent par une interaction avec des récepteurs spécifiques des cellules cibles. Si les récepteurs des hormones thyroïdiennes et stéroïdiennes sont localisés à l'intérieur des cellules, les récepteurs de la catécholamine (ainsi que l'acétylcholine et les hormones peptidiques) sont présents à la surface de la cellule externe.

Il est établi depuis longtemps qu'en ce qui concerne l'adrénaline ou noradrénaline réactions sont plus efficaces que l'isoprotérénol catécholamines synthétique, alors que pour d'autres l'effet est supérieure à l'action de l'adrénaline isoprotérénol ou la norépinéphrine. Sur la base de ce concept à la présence de deux types de tissus a été mis au point adrénergiques alpha et bêta, et que l'un de ces deux types peuvent être présents dans certains d'entre eux. Isoprotérénol est l'agoniste le plus puissant des récepteurs bêta-adrénergiques, tandis que le composé synthétique phenylephrine - l'agoniste plus puissant des récepteurs alpha-adrénergiques. Catécholamines naturelles - adrénaline et la noradrénaline - sont capables d'interagir avec les récepteurs des deux types, mais l'adrénaline prend une plus grande affinité pour la bêta, la norépinéphrine et - les alpha-récepteurs.

Catécholamines plus forts activent les récepteurs bêta-adrénergiques cardiaques que les récepteurs bêta du muscle lisse, ce qui permet le type bêta divisé en sous-types: beta1-récepteurs (cardiaques, les cellules adipeuses) et les récepteurs bêta2 (bronches, vaisseaux sanguins, etc ...). L'action de l'isoprotérénol sur l'action supérieure récepteur bêta 1 de l'adrénaline et la noradrénaline seulement 10 fois, tandis que les récepteurs bêta2-il agit 100-1000 fois plus puissant que la catecholamine naturelle.

Des antagonistes spécifiques d'application (phénoxybenzamine et la phentolamine contre l'alpha- et du propranolol contre-récepteur bêta) ont confirmé la justesse de la classification des récepteurs adrénergiques. Dopamine est capable d'interagir avec à la fois la alpha et bêta récepteurs, mais dans divers tissus (cerveau, la glande pituitaire, vaisseaux) trouvé et propres récepteurs dopaminergiques bloquant spécifique qui est halopéridol. Le nombre de récepteurs bêta varie de 1000 à 2000 par cellule. Les effets biologiques des catécholamines à médiation par les récepteurs bêta sont liés, en règle générale, avec l'activation de l'adénylate cyclase et l'augmentation de l'AMPc intracellulaire. Le récepteur et l'enzyme, bien qu'ils soient connectés fonctionnellement, mais représentent différentes macromolécules. Dans la modulation de l'activité de l'adénylate cyclase, sous l'influence du complexe hormone-récepteur, la guanosine triphosphate (GTP) et d'autres nucléotides puriques sont impliqués. En augmentant l'activité de l'enzyme, ils semblent réduire l'affinité des récepteurs bêta pour les agonistes.

Le phénomène d'augmentation de la sensibilité des structures dénervées est connu depuis longtemps. Inversement, une exposition prolongée aux agonistes diminue la sensibilité des tissus cibles. L'étude des récepteurs bêta a permis d'expliquer ces phénomènes. Il a été démontré qu'une action prolongée de l'isoprotérénol entraîne une perte de sensibilité de l'adénylate cyclase en raison d'une diminution du nombre de récepteurs bêta.

Le processus de désensibilisation ne nécessite pas l'activation de la synthèse protéique et est probablement dû à la formation progressive de complexes récepteurs hormonaux irréversibles. Au contraire, l'administration de 6-oxydofamine, qui casse les extrémités sympathiques, s'accompagne d'une augmentation du nombre de récepteurs bêta réactionnels dans les tissus. Il n'est pas exclu qu'une augmentation de l'activité nerveuse sympathique détermine la désensibilisation liée à l'âge des vaisseaux sanguins et des tissus adipeux par rapport aux catécholamines.

Le nombre d'adrénorécepteurs dans différents organes peut être contrôlé par d'autres hormones. Ainsi, l'œstradiol augmente et la progestérone réduit le nombre de récepteurs alpha-adrénergiques dans l'utérus, ce qui s'accompagne d'une augmentation et d'une diminution correspondantes de la réponse contractile aux catécholamines. Si le «second messager» intracellulaire formé par l'action des agonistes des récepteurs β est certainement l'AMPc, le cas de l'émetteur des influences alpha-adrénergiques est plus compliqué. On suppose qu'il existe différents mécanismes: une diminution du taux d'AMPc, une augmentation de la teneur en AMPc, une modulation de la dynamique cellulaire du calcium,

Pour reproduire une variété d'effets dans l'organisme, des doses d'épinéphrine, qui sont 5 à 10 fois inférieures à celles de la norépinéphrine, sont généralement nécessaires. Bien que cette dernière soit plus efficace pour les récepteurs adrénergiques a et bêta1, il est important de se rappeler que les deux catécholamines endogènes peuvent interagir avec les récepteurs alpha et bêta. Par conséquent, la réponse biologique de cet organisme à l'activation adrénergique dépend en grande partie du type de récepteurs présents. Cependant, cela ne signifie pas que l'activation sélective du lien nerveux ou humoral du système sympathique-surrénal est impossible. Dans la plupart des cas, il y a une activité intensifiée de ses divers liens. Ainsi, il est supposé qu'il active l'hypoglycémie réflexe médullosurrénale, alors qu'une diminution de la pression sanguine (hypotension orthostatique) accompagnée libération essentiellement norepinephrine des terminaisons nerveuses sympathiques.

Adrenoreceptors et les effets de leur activation dans divers tissus

Système, organe	Type d'adrénorécepteur	Réaction
Système cardiovasculaire:
Coeur	Bêta	Augmentation de la fréquence des contractions, de la conduction et de la contractilité
Artérioles:
Peau et muqueuses	Alpha	Réduction
Des muscles squelettiques	Bêta	Réduction d'extension
Organes abdominaux	Alpha (plus)	Réduction
	Bêta	Extension
Veines	Alpha	Réduction
Système respiratoire:
Muscles bronchiques	Bêta	Extension
Le système digestif:
Estomac	Bêta	Fonction motrice diminuée
Intestin	Alpha	Réduction des sphincters
La rate	Alpha	Réduction
	Bêta	La relaxation
Partie secrètement externe du pancréas	Alpha	Diminution de la sécrétion
Système génito-urinaire:	Alpha	Réduction du sphincter
Vessie	Bêta	Détendre le muscle exorciste
Organes sexuels masculins	Alpha	Éjaculation
Les yeux	Alpha	Elève dilatée
Cuir	Alpha	Transpiration accrue
Glandes salivaires	Alpha	Isolement du potassium et de l'eau
	Bêta	Sécrétion d'amylase
Glandes endocrines:
îlots du pancréas
Cellules bêta	Alpha (plus)	Diminution de la sécrétion d'insuline
	Bêta	Augmentation de la sécrétion d'insuline
Cellules alpha	Bêta	Augmentation de la sécrétion de glucagon
8 cellules	Bêta	Augmentation de la sécrétion de somatostatine
L'hypothalamus et l'hypophyse:
Somatotrophes	Alpha	Augmentation de la sécrétion de STH
	Bêta	Réduction de la sécrétion de STH
Lactotrophes	Alpha	Diminution de la sécrétion de prolactine
Thyrotrophes	Alpha	Diminution de la sécrétion de TSH
Corticotrophes	Alpha	Augmentation de la sécrétion d'ACTH
	bêta	Diminution de la sécrétion d'ACTH
Thyroïde:
Cellules folliculaires	Alpha	Diminution de la sécrétion de thyroxine
	Bêta	Augmentation de la sécrétion de thyroxine
Cellules parafolliculaires (K)	Bêta	Augmentation de la sécrétion de calcitonine
Les glandes parathyroïdes	Bêta	Augmentation de la sécrétion de PTH
Les reins	Bêta	Augmentation de la sécrétion de rénine
Estomac	Bêta	Augmente la sécrétion de gastrine
Échange de base	Bêta	Augmentation de la consommation d'oxygène
Le foie	?	Augmentation de la glycogénolyse et de la gluconéogenèse à partir du rendement en glucose; augmenter la cétogenèse avec la libération de corps cétoniques
Tissu adipeux	Bêta	L'augmentation de la lipolyse avec la libération des acides gras libres et du glycérol
Les muscles squelettiques	Bêta	Augmentation de la glycolyse avec la libération de pyruvate et de lactate; diminution de la protéolyse avec une diminution du rendement en alanine, glutamine

Il est important de garder à l'esprit que les résultats de l'administration intraveineuse de catécholamines ne sont pas toujours refléter correctement les effets des composés endogènes. Cela vaut principalement pour noradrénaline, car il se trouve dans le corps la plupart du temps pas le sang, mais directement dans la fente synaptique. Par conséquent, la norepinephrine endogène active, par exemple, non seulement les récepteurs alpha vasculaires (augmentation de la pression artérielle), mais aussi les bêta-récepteurs cardiaques (palpitations), alors que l'administration de conducteurs externes noradrenaline principalement à l'activation du récepteur alpha vasculaire et réflexe (via le nerf vague) ralentissement palpitations.

De faibles doses d'épinéphrine activent principalement les récepteurs bêta des vaisseaux musculaires et du cœur, entraînant une baisse de la résistance vasculaire périphérique et une augmentation du volume cardiaque infime. Dans certains cas, le premier effet peut prédominer et, après administration d'adrénaline, une hypotension se développe. À fortes doses, l'adrénaline active également les récepteurs alpha, qui s'accompagnent d'une augmentation de la résistance vasculaire périphérique et dans le contexte d'une augmentation du volume cardiaque infime qui entraîne une augmentation de la pression artérielle. Cependant, son effet sur les récepteurs bêta vasculaires est également préservé. En conséquence, l'augmentation de la pression systolique dépasse la valeur similaire de la pression diastolique (augmentation de la pression pulsée). Avec l'introduction de doses encore plus importantes, les effets alpha-mimétiques de l'épinéphrine commencent à prévaloir: la pression systolique et diastolique augmente parallèlement sous l'influence de la noradrénaline.

L'effet des catécholamines sur le métabolisme est constitué par leurs effets directs et indirects. Les premiers sont réalisés principalement par les récepteurs bêta. Des processus plus complexes sont associés au foie. Bien que l'amélioration de la glycogénolyse hépatique ait traditionnellement été considérée comme le résultat de l'activation des récepteurs bêta, il existe également des données sur l'implication des récepteurs alpha. Les effets médiés des catécholamines sont associés à la modulation de la sécrétion de nombreuses autres hormones, par exemple l'insuline. Dans l'action de l'adrénaline sur sa sécrétion, le composant alpha-adrénergique prédomine clairement, car il est démontré que tout stress s'accompagne d'une inhibition de la sécrétion d'insuline.

La combinaison des effets directs et indirects des catécholamines entraîne une hyperglycémie, associée non seulement à une augmentation de la production hépatique de glucose, mais également à une inhibition de son utilisation par les tissus périphériques. L'accélération de la lipolyse provoque une hyperlipacidémie avec une augmentation de la libération d'acides gras dans le foie et une intensification de la production de corps cétoniques. L'augmentation de la glycolyse dans les muscles entraîne une augmentation de la libération de lactate et de pyruvate dans le sang, lesquels, associés au glycérol libéré par le tissu adipeux, servent de précurseurs à la gluconéogenèse hépatique.

Régulation de la sécrétion de catécholamines. La similitude des produits et des procédés de réaction du système nerveux sympathique et la médullosurrénale est la base de la combinaison de ces structures en une seule version du système sympathico corps neuronal et son lien hormonal. Divers signaux afférents sont concentrés dans l'hypothalamus et les centres de la moelle épinière et le bulbe rachidien à partir de laquelle émane la commutation de paquet efférente sur les corps cellulaires des neurones préganglionnaires situés dans la corne latérale de la moelle épinière au niveau du col de l'utérus VIII - segments lombaires II-III.

Axones préganglionnaires de ces cellules quittent la moelle épinière et forment des connexions synaptiques avec les neurones sont localisés dans les ganglions de la chaîne sympathique, ou les cellules de la médullosurrénale. Ces fibres préganglionnaires sont cholinergiques. La première différence fondamentale de post-ganglionnaires sympathiques et les neurones médullosurrénale cellules chromaffines consiste en ce que ce dernier est transmis au signal entrant, il conduction neuro-cholinergique (nerfs adrénergiques post-ganglionnaires) et humorale en mettant en évidence le composé adrénergique au sang. La seconde différence est réduite au niveau des nerfs postganglionnaires qui produisent la norépinéphrine, tandis que les cellules de la médullosurrénale - de préférence l'adrénaline. Ces deux substances ont un effet différent sur le tissu.