Syndrome myasthénique de Lambert-Eaton: causes, symptômes, diagnostic, traitement

Le syndrome myasthénique de Lambert-Eaton se caractérise par une faiblesse musculaire et une fatigabilité à l'effort, plus prononcées au niveau des extrémités inférieures proximales et du tronc, et parfois accompagnées de myalgies. L'atteinte des extrémités supérieures et des muscles extraoculaires est moins fréquente dans le syndrome myasthénique de Lambert-Eaton que dans la myasthénie grave.

Les patients atteints du syndrome myasthénique de Lambert-Eaton peuvent éprouver des difficultés particulières à se lever d'une position assise ou allongée. Cependant, une brève tension musculaire maximale volontaire améliore temporairement la fonction musculaire. Bien qu'une faiblesse sévère des muscles respiratoires soit rare dans le syndrome myasthénique de Lambert-Eaton, la reconnaissance de cette complication, qui en est parfois la principale manifestation, peut sauver la vie. La plupart des patients atteints du syndrome myasthénique de Lambert-Eaton développent un dysfonctionnement autonome, qui se manifeste par une diminution de la salivation, une sudation, une perte des réflexes pupillaires à la lumière, une hypotension orthostatique et une impuissance. La plupart des patients présentent un affaiblissement ou une absence de réflexes ostéotendineux, mais ils peuvent revenir brièvement à la normale après une brève tension musculaire maximale, dont le tendon est touché lors du déclenchement du réflexe.

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Quelles sont les causes du syndrome myasthénique de Lambert-Eaton?

Le syndrome myasthénique de Lambert-Eaton est plus fréquent chez les hommes que chez les femmes. Chez environ deux tiers des patients, notamment chez les hommes de plus de 40 ans, il survient dans le contexte d'une tumeur maligne. Environ 80 % d'entre eux présentent un cancer du poumon à petites cellules, dont les manifestations peuvent être évidentes dès le diagnostic, mais ne deviennent parfois perceptibles qu'après plusieurs années. Plus rarement, le syndrome myasthénique de Lambert-Eaton survient sans lien avec une tumeur maligne.

Pathogénèse du syndrome myasthénique de Lambert-Eaton

Les données expérimentales indiquent que la perturbation de la transmission neuromusculaire et la faiblesse musculaire dans le syndrome myasthénique de Lambert-Eaton sont associées à une diminution de la libération d'acétylcholine par les terminaisons des fibres motrices. On suppose que le processus pathologique est déclenché par des mécanismes auto-immuns, principalement des anticorps dirigés contre les canaux calciques dépendants du potentiel ou des protéines associées qui modifient la morphologie de la membrane, le nombre de canaux calciques ou le flux calcique les traversant.

Le rôle des mécanismes immunitaires dans la pathogenèse du syndrome myasthénique de Lambert-Eaton a été initialement suggéré par des observations cliniques. Ceci a été confirmé par l'association fréquente du syndrome myasthénique de Lambert-Eaton avec des maladies auto-immunes (chez les patients sans tumeurs malignes) ou par l'importance des mécanismes immunitaires dans la pathogenèse des syndromes paranéoplasiques (chez les patients atteints de tumeurs malignes). La première preuve directe de l'importance des mécanismes immunitaires a été obtenue par le transfert passif du déficit physiologique caractéristique du syndrome myasthénique de Lambert-Eaton à l'aide d'IgG. Après injection d'IgG provenant d'un patient atteint du syndrome myasthénique de Lambert-Eaton à des souris, une diminution de la libération d'acétylcholine par les terminaisons nerveuses a été observée, similaire à celle révélée par l'étude de la biopsie du muscle intercostal chez des patients atteints du syndrome myasthénique de Lambert-Eaton. L'effet physiopathologique du transfert passif a également été observé lorsque la libération d'acétylcholine était induite par stimulation électrique et dépolarisation induite par le potassium. Comme aucun changement postsynaptique n’a été observé, l’effet a été attribué à une perturbation du fonctionnement des terminaux moteurs présynaptiques.

Après un transfert passif de LEMS avec des IgG, des variations de la concentration extracellulaire de calcium peuvent normaliser la libération d'acétylcholine par les terminaisons des fibres motrices. Ceci suggère que les IgG interfèrent avec le flux calcique à travers des canaux calciques voltage-dépendants spécifiques de la membrane présynaptique. Ces canaux faisant partie des particules de la zone active, il n'est pas surprenant que la microscopie électronique à cryofracture révèle des modifications de la morphologie des particules de la zone active dans les terminaisons des fibres nerveuses de patients atteints de LEMS et de souris transférées passivement avec des IgG. Ceci pourrait prouver que les canaux calciques voltage-dépendants sont la cible d'attaques immunitaires dans le LEMS. D'autres études ont confirmé que les IgG anti-LEMS régulent à la baisse le nombre de particules de la zone active par modulation antigénique. Les IgG spécifiques du syndrome myasthénique de Lambert-Eaton pourraient également interférer avec la libération de médiateurs sympathiques ou parasympathiques en affectant le fonctionnement d'un ou plusieurs sous-types de canaux calciques voltage-dépendants.

In vitro, il a été démontré que des anticorps spécifiques du syndrome myasthénique de Lambert-Eaton altèrent la fonction des canaux calciques dans les cellules cancéreuses du poumon à petites cellules, confirmant ainsi le lien entre la présence d'anticorps anti-canaux calciques et le syndrome myasthénique de Lambert-Eaton induit par le cancer du poumon à petites cellules. Les canaux calciques voltage-dépendants qui influencent la libération d'acétylcholine par les terminaisons présynaptiques des mammifères sont principalement de types P et Q. Ainsi, bien que les IgG du syndrome myasthénique de Lambert-Eaton soient capables de réagir avec différents types de canaux calciques dans les cellules cancéreuses du poumon à petites cellules, l'altération de la libération de calcium par les terminaisons motrices présynaptiques dans le syndrome myasthénique de Lambert-Eaton s'explique très probablement par leur interaction avec les canaux de type P.

En utilisant la méthode d'immunoprécipitation avec un extrait cérébelleux humain et un ligand des canaux de type P et Q marqué à l'isotope 1125 (oméga-conotoxine MVIIC), des anticorps dirigés contre les canaux calciques voltage-dépendants ont été détectés dans 66 des 72 échantillons de sérum obtenus chez des patients atteints du syndrome myasthénique de Lambert-Eaton, tandis que des anticorps dirigés contre les canaux de type N n'ont été détectés que dans 24 cas sur 72 (33 %). Ainsi, des anticorps dirigés contre les canaux calciques voltage-dépendants de type P et Q sont détectés chez la grande majorité des patients atteints du syndrome myasthénique de Lambert-Eaton et, apparemment, interviennent dans la perturbation de la transmission neuromusculaire. Cependant, les résultats obtenus par immunoprécipitation avec des extraits marqués pourraient également être interprétés de telle sorte que la cible de la réaction auto-immune dans le syndrome myasthénique de Lambert-Eaton soit les protéines étroitement liées plutôt que les canaux calciques eux-mêmes. Pour réfuter cette hypothèse, il aurait été nécessaire de démontrer la capacité des anticorps à réagir avec des composants protéiques spécifiques des canaux calciques, ce qui a été fait. Des anticorps dirigés contre un ou les deux peptides synthétiques de la sous-unité alpha2 des canaux calciques de type P et Q ont été détectés chez 13 des 30 patients atteints du syndrome myasthénique de Lambert-Eaton. Dans une étude portant sur 30 échantillons de sérum, 9 ont réagi avec un épitope, 6 avec l'autre et 2 avec les deux épitopes. Ainsi, les preuves s'accumulent que les canaux calciques voltage-dépendants de type P et Q sont la principale cible de l'attaque immunitaire. Cependant, des études complémentaires sont nécessaires pour identifier les anticorps et les épitopes associés aux modifications physiopathologiques du LEMS.

Comme dans d'autres maladies auto-immunes, les anticorps du syndrome myasthénique de Lambert-Eaton peuvent être dirigés contre plusieurs protéines. Ainsi, chez les patients atteints de ce syndrome, des anticorps anti-synaptotagmine ont également été identifiés, dont l'immunisation peut induire un modèle de syndrome myasthénique de Lambert-Eaton chez le rat. Cependant, des anticorps anti-synaptotagmine n'ont été identifiés que chez une faible proportion de patients atteints de ce syndrome. Des études complémentaires sont nécessaires pour déterminer si les anticorps anti-synaptotagmine jouent un rôle dans la pathogenèse du syndrome myasthénique de Lambert-Eaton, du moins chez cette faible proportion de patients, ou s'il s'agit d'une manifestation de « chevauchement antigénique » avec production d'anticorps dirigés contre des protéines étroitement associées aux canaux calciques voltage-dépendants, sans signification pathogénique.

Symptômes du syndrome myasthénique de Lambert-Eaton

La variante idiopathique du syndrome myasthénique de Lambert-Eaton peut survenir à tout âge, plus souvent chez les femmes, et être associée à d'autres maladies auto-immunes, notamment une pathologie thyroïdienne, un diabète sucré juvénile et une myasthénie. Le syndrome myasthénique de Lambert-Eaton se distingue généralement facilement de la myasthénie par la distribution de la faiblesse musculaire. Par ailleurs, les symptômes du syndrome myasthénique de Lambert-Eaton peuvent imiter une polyneuropathie motrice, voire une maladie du motoneurone. Des examens complémentaires sont souvent nécessaires pour confirmer le diagnostic et exclure d'autres maladies neuromusculaires.

Diagnostic du syndrome myasthénique de Lambert-Eaton

L'EMG est particulièrement utile dans le diagnostic du syndrome myasthénique de Lambert-Eaton. Une augmentation de courte durée de la force musculaire après une charge maximale à l'EMG correspond à une augmentation de la réponse M lors d'un effort volontaire maximal. L'amplitude de la réponse M lors d'une stimulation nerveuse par des stimuli supramaximaux uniques est généralement réduite, ce qui correspond à une libération réduite d'acétylcholine, insuffisante pour générer des potentiels d'action dans de nombreuses synapses neuromusculaires. Cependant, après une tension musculaire volontaire maximale, l'amplitude de la réponse M augmente pendant 10 à 20 s, ce qui reflète une augmentation de la libération d'acétylcholine. Une stimulation à une fréquence supérieure à 10 Hz pendant 5 à 10 s entraîne une augmentation temporaire de l'amplitude de la réponse M. Une stimulation à une fréquence de 2 à 3 Hz peut entraîner une diminution de l'amplitude de la réponse M, tandis qu'après la charge, une récupération et une augmentation de l'amplitude de la réponse M de 10 à 300 % se produisent. L'EMG à l'aiguille enregistre les potentiels moteurs à court terme de faible amplitude et les potentiels polyphasiques à augmentation variable. En EMG de fibre individuelle, l'intervalle interpotentiel moyen peut être augmenté même dans des muscles cliniquement intacts, reflétant une altération de la transmission neuromusculaire. Les modifications de l'EMG après charge maximale et stimulation permettent de différencier le syndrome myasthénique de Lambert-Eaton de la polyneuropathie motrice, de la maladie du motoneurone et de la myasthénie.

L'examen de la biopsie musculaire dans le syndrome myasthénique de Lambert-Eaton est généralement normal, mais des modifications non spécifiques, telles qu'une atrophie des fibres de type 2, sont parfois observées. Bien que les données disponibles suggèrent un rôle important des troubles de la transmission neuromusculaire, notamment au niveau présynaptique, la microscopie électronique conventionnelle ne révèle généralement pas de modifications. Seule une technique avancée de microscopie électronique par congélation-fracture révèle des modifications spécifiques, mais cette technique n'est pas couramment utilisée dans les laboratoires cliniques.

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Traitement du syndrome myasthénique de Lambert-Eaton

Dans le syndrome myasthénique de Lambert-Eaton survenant sur fond de tumeur maligne, le traitement doit viser principalement à combattre la tumeur. Un traitement antitumoral efficace peut entraîner une régression des symptômes et un infarctus du myocarde. Dans le syndrome myasthénique de Lambert-Eaton non associé à une tumeur maligne, le traitement doit cibler les processus immunitaires et l'augmentation de l'apport en calcium. Cette dernière peut être obtenue en bloquant la libération de potassium par la cellule au niveau de la terminaison présynaptique. La 3,4-diaminopyridine peut être utilisée pour obtenir cet effet physiologique. Ce composé s'est avéré capable de réduire la gravité des manifestations motrices et végétatives du syndrome myasthénique de Lambert-Eaton. La dose efficace de 3,4-diaminopyridine varie de 15 à 45 mg/jour. Une prise de ce médicament à une dose supérieure à 60 mg/jour est associée à un risque de crises d'épilepsie. À des doses plus faibles, des effets secondaires tels que paresthésies, augmentation de la sécrétion bronchique, diarrhée et palpitations sont possibles. Le médicament n’est actuellement pas utilisé dans la pratique clinique généralisée.

Une amélioration symptomatique du syndrome myasthénique de Lambert-Eaton peut également être obtenue grâce à la guanidine, mais ce médicament est très toxique. Parallèlement, il a été rapporté que l'association de faibles doses de guanidine (inférieures à 1 000 mg/jour) et de pyridostigmine est sûre et peut procurer un effet symptomatique à long terme dans le syndrome myasthénique de Lambert-Eaton.

À long terme, le traitement du syndrome myasthénique de Lambert-Eaton doit viser à éliminer la cause sous-jacente de la restriction de l'entrée du calcium dans la cellule, à savoir les processus immunitaires et la production d'anticorps dirigés contre les canaux calciques voltage-dépendants des terminaisons présynaptiques. Dans le syndrome myasthénique de Lambert-Eaton, les corticoïdes, la plasmaphérèse et les immunoglobulines intraveineuses se sont révélés efficaces. Cependant, l'expérience avec ces agents est limitée et il n'existe aucune donnée scientifique pertinente permettant de guider un choix rationnel de traitement pour un patient donné. Dans un essai randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo et croisé de 8 semaines mené auprès de 9 patients, l'administration d'immunoglobulines intraveineuses (2 g/kg pendant 2 jours) a entraîné une amélioration en 2 à 4 semaines, mais au bout de 8 semaines, l'effet thérapeutique s'est progressivement estompé. Il est intéressant de noter que l'amélioration à court terme s'est produite dans un contexte de diminution du titre d'anticorps dirigés contre les canaux calciques. Cependant, la diminution a été observée pendant une période si courte qu'elle était probablement due à la neutralisation directe ou indirecte des anticorps anti-canaux calciques par les immunoglobulines, ce qui pourrait avoir été la cause de l'amélioration clinique. Cependant, une action retardée des anticorps anti-idiotypiques ou un autre mécanisme ne peut être exclu. Dans un rapport, l'administration mensuelle d'immunoglobulines intraveineuses (2 g/kg pendant 5 jours) a entraîné une amélioration durable chez un patient atteint du syndrome myasthénique de Lambert-Eaton, développé en l'absence de processus oncologique manifeste. Comme déjà mentionné, les effets secondaires des immunoglobulines intraveineuses sont relativement peu nombreux. L'utilisation des immunoglobulines et de la plasmaphérèse est principalement limitée par leur coût élevé et la durée relativement courte de l'effet, nécessitant des procédures répétées régulières. Il est toutefois possible que l'ajout de corticostéroïdes administrés par voie orale aux immunoglobulines intraveineuses potentialise son action et permette de maintenir l'effet clinique sans recourir à des administrations répétées fréquentes.