Syndrome hyper-IgM lié à l'X de type 1 (HIGM1)

Le syndrome d’hyper-IgM lié à l’X de type 1 (HIGM1) est la forme la plus courante de la maladie, représentant environ 70 % des cas de syndrome d’hyper-IgM.

Il y a plus de dix ans, un gène a été découvert, dont les mutations conduisent au développement de la forme HIGM1 de la maladie. En 1993, les résultats des travaux de cinq groupes de recherche indépendants ont été publiés, montrant que les mutations du gène codant pour le ligand CD40 (CD40L) constituent un défaut moléculaire à l'origine de la forme liée à l'X du syndrome d'hyper-IgM. Le gène codant pour la protéine gp39 (CD154) - CD40L, est localisé sur le bras long du chromosome X (Xq26-27). Le ligand CD40 est exprimé à la surface des lymphocytes T activés.

À ce jour, plus de 100 mutations uniques du gène CD40L ont été découvertes. Les mutations se produisent dans tout le gène. Certaines mutations peuvent exprimer de faibles quantités de CD40L, ce qui entraîne un phénotype clinique plus léger de la maladie. Un large éventail de manifestations infectieuses chez les patients atteints de XHIGM s'explique par un déficit immunitaire combiné. Le défaut de formation d'anticorps est une conséquence directe d'une interaction altérée de la paire de récepteurs CD40-CD40L, entraînant une altération de la transmission du signal par les lymphocytes B CD40 et de la synthèse d'IgG. Ce défaut cellulaire, qui altère la résistance anti-infectieuse aux agents pathogènes intracellulaires, développe des infections opportunistes et perturbe la maturation des lymphocytes T, est dû à une interaction altérée des lymphocytes T avec les cellules présentatrices d'antigènes (CPA). Il est probable que les taux d'IgM augmentent avec l'âge, en particulier en cas d'instauration tardive d'un traitement substitutif, reflétant une stimulation antigénique chronique plutôt qu'une conséquence directe d'un défaut moléculaire.

Symptômes du syndrome d'hyper-IgM lié à l'X de type 1 (HIGM1)

Les premières manifestations cliniques de HIGM1 peuvent inclure des infections de diverses localisations.

Comme pour d'autres anomalies de la production d'anticorps, le tableau clinique de l'HIGMI est dominé par des infections bactériennes répétées. L'atteinte de diverses parties du système bronchopulmonaire et des organes ORL est la plus fréquente. Les pneumonies répétées se caractérisent par une évolution prolongée et une réponse insuffisante au traitement antibactérien standard.

De plus, le spectre infectieux comprend Toxoplasma gondii, P.carinii, Cryptosporidia et Mycobactéries, c'est-à-dire des infections opportunistes caractéristiques de défauts cellulaires. Des infections virales et fongiques sont également observées. Environ un tiers des patients hyper-IgM sont diagnostiqués avec un déficit immunitaire lorsqu'ils développent une pneumonie à Pneumocystis à l'âge d'un an.

Le syndrome XHIGM se caractérise par l'implication du tractus gastro-intestinal dans le processus infectieux, avec des lésions ulcéreuses de ses différentes sections. La diarrhée, qui se développe chez 50 % des patients, peut être aiguë ou chronique et est souvent causée par une infection à cryptosporidiose. Une incidence élevée de cholangite sclérosante, complication grave et souvent mortelle du syndrome ginep-IgM lié à l'X, est également associée à cette infection. Une incidence élevée de tumeurs du foie et des voies biliaires est également caractéristique des patients atteints de XHIGM. Normalement, le CD40 n'est pas exprimé par l'épithélium biliaire, et son expression survient lors d'une inflammation ou d'une infection. L'absence de liaison du CD40 des cellules épithéliales biliaires au ligand CD40 entraîne leur prolifération incontrôlée. Les lésions hépatiques chez ce groupe de patients peuvent être identifiées comme l'une des complications les plus graves déterminant l'évolution et le pronostic de la maladie.

Parmi les infections du SNC chez les patients atteints du syndrome d'hyper-IgM, on observe une méningo-encéphalite causée par des entérovirus et des toxoplasmes.

La manifestation non infectieuse la plus fréquente de la maladie est la neutropénie. La neutropénie, avec stomatite récurrente, survient dans 50 % des cas de syndrome d'hyper-IgM lié à l'X. Chez certains patients, l'évolution de la neutropénie est sévère, avec des rechutes fréquentes, tandis que chez d'autres, elle est intermittente. La genèse de la neutropénie dans le syndrome XH1GM n'est pas entièrement élucidée; les auto-anticorps dirigés contre les neutrophiles ne sont pas détectés et il n'existe pas de corrélation claire entre la mutation du gène ligand CD40 et le développement de la neutropénie. La neutropénie est également détectée chez les patients infectés par le parvovirus B19. Les lymphocytes B, les cellules épithéliales thymiques et peut-être d'autres cellules (cellules du microenvironnement de la moelle osseuse) sécrètent le facteur de stimulation des colonies de granulocytes en réponse à la stimulation du récepteur CD40, mais cela n'explique pas l'absence de neutropénie chez les autres patients présentant un déficit en ligand CD40.

Les maladies auto-immunes sont une manifestation caractéristique du syndrome d'hyper-IgM. Parmi les complications auto-immunes, la fréquence de la rectocolite hémorragique non spécifique et de la cholangite sclérosante est élevée. Les cytopénies immunitaires, l'arthrite séronégative, la néphrite,

La forme liée à l'X du syndrome HI-IgM se caractérise par une lymphadénopathie, parfois importante, et une hépatosplénomégalie. Les ganglions lymphatiques des patients présentant un déficit en CD40L présentent des anomalies structurelles, un sous-développement ou une absence de centres germinatifs, ce qui s'explique par une interaction CD40-CD40L inefficace dans les zones exgrafolliculaires et, par conséquent, par un recrutement altéré des cellules progénitrices des centres terminaux.

Diagnostic du syndrome d'hyper-IgM lié à l'X de type 1 (HIGM1)

Sur le plan immunologique, les patients porteurs de mutations CD40L se caractérisent par une forte diminution des IgG, IgA, IgE sériques avec des taux normaux ou élevés d'IgM.

Le nombre de lymphocytes B circulants et des principales sous-populations lymphocytaires est normal, bien que la population de lymphocytes B mémoires IgDCD27+ chez ces patients soit significativement réduite. Dans la plupart des cas, la réponse proliférative aux anticorps anti-CD3 et à la FHA n'est pas altérée; les tests cutanés aux antigènes bactériens et fongiques sont positifs. La fonction du récepteur CD40 des lymphocytes B dans la forme liée à l'X de l'hyper-IgM est préservée, ce qui est démontré in vitro par la capacité des lymphocytes du sang périphérique à produire des IgG et des IgE lorsqu'ils sont incubés avec des anticorps anti-CD40 ou du CD40L soluble en présence de cytokines. Chez les patients atteints de la forme liée à l'X, l'expression de CD40L par les lymphocytes CD4+ activés est absente ou fortement réduite (rarement), ce qui constitue un critère diagnostique de la forme liée à l'X de l'hyper-IgM.

Traitement du syndrome d'hyper-IgM lié à l'X de type 1 (HIGM1)

Si le patient a moins de 8 ans, en l'absence de manifestations infectieuses graves et en présence d'un donneur optimal, la greffe de cellules souches de moelle osseuse est le traitement de choix. Le traitement conservateur du XHIGM consiste en un remplacement prophylactique par des préparations d'immunoglobulines intraveineuses (DIGI) à des doses de 400 à 600 mg/kg par mois.

Le taux d'IgG prétransfusionnel des patients doit être maintenu à 500 mg/dl. Le contrôle de l'infection est assuré par le maintien d'un taux sérique normal d'IgG et par un traitement antibactérien. Les jeunes enfants sont particulièrement sensibles à la pneumonie à Pneumocystis et au développement d'une pneumonie; ils doivent donc bénéficier d'une prophylaxie par trimétaprime/sulfaméthoxazole (Biseptol). Les patients présentant une neutropénie se voient prescrire des préparations de facteurs de croissance de colonies contenant des granules (Granocyte, Neurogen). En cas de complications auto-immunes sévères, des glucocorticoïdes, des immunosuppresseurs et des immunoglobulines intraveineuses à forte dose (1 à 5 g/kg) sont inclus dans le traitement. Afin de prévenir l'apparition de lésions hépatiques et biliaires, une surveillance étroite de l'état de santé est nécessaire, notamment par échographie régulière et, si nécessaire, par biopsie hépatique. Le développement d'une cholangite chronique chez ces patients étant associé à la cryptosporidiose, il est nécessaire d'exclure les sources possibles d'infection, par exemple en buvant de l'eau bouillie ou filtrée.

Pronostic du syndrome d'hyper-IgM lié à l'X de type 1 (HIGM1)

Le pronostic à long terme du XHIGM reste sombre. Une étude européenne multicentrique a montré que seulement 20 % des patients survivent jusqu'à 25 ans. Les causes de décès incluent les infections précoces, les maladies hépatiques et les processus tumoraux. Par conséquent, le traitement optimal pour ces patients est la greffe de moelle osseuse provenant d'un frère ou d'une sœur HLA compatible, d'un donneur identique non apparenté ou d'un sang de cordon partiellement compatible. Bien que les premiers rapports sur la greffe de moelle osseuse chez ces patients aient été très encourageants, les résultats d'une étude récente menée auprès de patients XHIM transplantés dans des centres européens n'ont montré qu'un taux de survie de 68 %.