Syndrome d'hyper-IgM lié à l'X de type 1 (HIGM1)

Le syndrome hyper-IgM de type 1 lié à l'X (NIGM1) est la forme la plus courante de la maladie: cette variante représente environ 70% des cas de syndromes hyper-IgM.

Il y a plus de 10 ans, un gène a été découvert dont les mutations conduisent au développement de la forme HIGM1 de la maladie. En 1993, cinq groupes d'étude indépendants ont publié des résultats montrant que des mutations dans le gène du ligand CD40 (CD40L) sont un défaut moléculaire sous-jacent à la forme liée à l'X du syndrome hyper-IgM. Le gène codant pour la protéine gp39 (CD154) - CD40L est situé sur le bras long du chromosome X (Xq26-27). Le ligand CD40 est exprimé à la surface des lymphocytes T activés.

A ce jour, plus de 100 mutations uniques du gène CD40L ont été découvertes. Les mutations se produisent dans tout le gène entier. Avec certaines mutations, de petites quantités de CD40L peuvent être exprimées, ce qui provoque un phénotype clinique plus doux de la maladie. Un large éventail de manifestations infectieuses chez les patients atteints de XHIGM est due à l'immunodéficience combinée. Le défaut est une conséquence directe du récepteur de violation interaction anticorps paire CD40-CD40L, conduisant à une perturbation du signal par les lymphocytes B CD40 et de la synthèse des IgG. Défaut de cellule, en raison de laquelle cassé résistance anti-infectieux contre les agents pathogènes intracellulaires et les infections opportunistes et développer perturbé la maturation des lymphocytes T causée par la violation de l'interaction des lymphocytes T avec des cellules présentant l'antigène (APC). Les niveaux probables d'IgM chez les patients augmente avec l'âge, en particulier dans les cas de thérapie de remplacement d'apparition tardive, ce qui reflète une plus grande stimulation antigénique chronique que d'une conséquence directe du défaut moléculaire.

Les symptômes du syndrome hyper-IgM lié à l'X type 1 (NIGM1)

Les premières manifestations cliniques de HIGM1 peuvent être attribuées à des infections de différents endroits.

Comme avec d'autres défauts de produit d'anticorps, le tableau clinique de HIGMI est dominé par des infections bactériennes répétées. Avec la plus grande fréquence, l'implication des divers services du système broncho-pulmonaire, les organes ORL est noté. La pneumonie à répétition est caractérisée par une tendance à l'écoulement prolongé, une réponse inadéquate à l'antibiothérapie standard.

En outre, le spectre infectieux contient Toxoplasma gondii P.carinii, Cryptosporidia, Mycobacterias, c.-à - d. Infections opportunistes propres aux défauts cellulaires. Les infections virales et fongiques sont également notées. Environ un tiers des patients atteints d'hyper-IgM diagnostiqués avec un état d'immunodéficience sont placés lorsqu'un patient développe une pneumonie à pneumocystis à l'âge d'un an.

Caractéristique pour le syndrome XHIGM est l'implication du tractus gastro-intestinal dans le processus infectieux, avec des lésions ulcéreuses de ses divers départements. La diarrhée qui se développe chez 50% des patients peut être à la fois aiguë et chronique, et elle est souvent causée par la cryptosporidiose. Cette infection est également associée à une incidence élevée de cholangite sclérosante - une complication grave et souvent fatale du syndrome de Gynep-IgM lié à l'X. La forte incidence de tumeurs du foie et des voies biliaires est également caractéristique des patients atteints de XHIGM. Normalement, CD40 n'est pas exprimé par l'épithélium biliaire, et son expression se produit lorsque l'inflammation, l'infection se produit. L'absence de liaison des cellules CD40 de l'épithélium biliaire avec le ligand CD40 conduit à leur prolifération incontrôlée. Les lésions hépatiques chez ce groupe de patients peuvent être identifiées comme l'une des complications les plus graves qui déterminent l'évolution et le pronostic de la maladie.

Parmi les infections du système nerveux central chez les patients présentant un syndrome hyper-IgM, on note une méningoencéphalite due aux entérovirus et au toxoplasme.

La manifestation non-infectieuse la plus courante de la maladie est la neutropénie. Neytoropeniya, avec stomatite récurrente se produit dans 50% des cas de syndrome d'hyper-IgM lié au chromosome X, certains patients au cours de la neutropénie, sévère, avec des rechutes fréquentes, tandis que d'autres - est de nature intermittente, neutropénie genèse à XH1GM pas clair, autoanticorps à neutrophiles est pas défini il n'y a pas de corrélation claire entre la mutation dans un gène de ligand de CD40 et le développement de la neutropénie. Une neutropénie est également observée chez des patients infectés par le parvovirus B19. Les lymphocytes B, les cellules epitheliales thymiques, et éventuellement d'autres (microenvironnement des cellules de moelle osseuse) sécrètent le facteur de stimulation des colonies de granulocytes en réponse à la stimulation du récepteur CD40, mais ce ne sont pas expliqués par la neutropénie absence dans le reste des patients avec le ligand de CD40 de carence.

Les maladies auto-immunes sont une manifestation caractéristique du syndrome hyper-IgM. Parmi les complications auto-immunes, la fréquence de la colite ulcéreuse non spécifique, cholangite sclérosante est élevée. Développé aussi la cytopénie immunitaire, l'arthrite séronégative, la néphrite,

Pour la forme liée au chromosome X syndrome Giler-IgM se caractérise par une lymphadénopathie, dans certains cas importants, hépatosplénomégalie. Les ganglions lymphatiques des patients déficients en CD40L sont caractérisés par une rupture de la structure, une hypoplasie ou l'absence de centres germinatifs, en raison de l'interaction inefficace de CD40-CD40L dans les zones de eksgrafollikulyarnyh, et par conséquent, la perturbation de recrutement des cellules des centres de terminaux progénitrices.

Diagnostic du syndrome hyper-IgM lié au chromosome X de type 1 (NIGM1)

Immunologiquement, les patients avec des mutations CD40L sont caractérisés par une forte diminution des IgG, IgA, IgE sériques à des niveaux d'IgM normaux ou élevés.

Le nombre de lymphocytes B en circulation et des sous-populations majeures de lymphocytes normalement, bien que la population IgDSD27 + mémoire des lymphocytes B chez ces patients est considérablement réduit. Dans la plupart des cas, la réponse proliférative aux anticorps anti-CD3 et au PHA n'est pas altérée, des tests cutanés positifs avec des antigènes bactériens et fongiques sont positifs. Fonction récepteur CD40 des lymphocytes B sous la forme d'hyper-IgM lié à l'X conservé comme démontré par la capacité in vitro de production d'IgG et d'IgE des lymphocytes du sang périphérique lorsque leur incubation avec l'anticorps anti-CD40 ou CD40L soluble, en présence de cytokines. Chez les patients atteints de la forme liée au chromosome X est absent ou réduit de manière drastique (rarement) l'expression de CD40L activé CD4 + lymphocytes, ce qui est un critère de diagnostic pour la forme liée au chromosome X de l'hyper-IgM,

Traitement du syndrome hyper-IgM de type 1 lié à l'X (NIGM1)

Si l'âge du patient est inférieur à 8 ans, en l'absence de manifestations infectieuses graves, et également en présence d'un donneur optimal, la greffe de cellules souches de la moelle osseuse est une thérapie de choix. Traitement conservateur XHIGM consiste en un remplacement prophylactique par des préparations d'immunoglobulines intraveineuses (DIGI) à des doses de 400-600 mg / kg par mois.

Le niveau de pré-transfusion d'IgG chez les patients doit être maintenu à une concentration de 500 mg / dL. Le contrôle des infections est réalisé en maintenant un niveau normal d'IgG sérique, une antibiothérapie. Les jeunes enfants sont particulièrement sensibles à l'infection et la pneumonie à Pneumocystis, et doivent donc recevoir une prophylaxie trimetprimom / sulfaméthoxazole (Biseptol). Les patients atteints de neutropénie sont prescrits des préparations de granules pour un facteur cytotoxique stimulant les colonies (granitocyte, neurogène). Avec le développement de complications auto-immunes sévères, des glucocorticostéroïdes, des médicaments immunosuppresseurs, des immunoglobulines intraveineuses à haute dose (1-5 g / kg) sont incluses dans la thérapie. Pour prévenir le développement de lésions du foie et des voies biliaires, une surveillance attentive de leur état est nécessaire, y compris une échographie régulière, si nécessaire, une biopsie du foie. Puisque le développement d'une cholangite chronique chez ces patients est associé à la cryptosporidiose, il est nécessaire d'exclure les sources possibles d'infection, c'est-à-dire utilisez de l'eau bouillie ou filtrée.

Le pronostic du syndrome hyper-IgM de type 1 lié à l'X (NIGM1)

La prévision à long terme de XHIGM reste défavorable. Une étude européenne multicentrique a montré que seulement 20% des patients survivent jusqu'à l'âge de 25 ans. Les causes de décès sont l'infection à un âge précoce, les maladies des processus du foie et la tumeur, à cet égard, le traitement optimal de ces patients est la greffe de moelle osseuse de HLA frères et soeurs identiques, donneur identique ou sans rapport avec le sang du cordon ombilical est partiellement compatible. Bien que les premiers rapports de greffe de moelle osseuse chez ces patients ont été très encourageants, les résultats d'une étude récente chez les patients atteints XHIM, transplantés dans des centres européens, ont montré que le taux de survie de 68%.