Symptômes d'une carence en vitamine B12

Il existe des formes héréditaires et acquises d’anémie par carence en vitamine _B12.

Formes héréditaires d' anémie par carence en vitamine _B12

Elles sont rares. Cliniquement, elles se caractérisent par un tableau typique d'anémie mégaloblastique avec des symptômes d'atteinte du tractus gastro-intestinal et du système nerveux.

Causes des formes congénitales (héréditaires) d' anémie par carence en vitamine_B12

1. Trouble de l'absorption de _{la vitamine B12}
   1. Sécrétion insuffisante de facteur intrinsèque:
      1. déficit congénital en facteur intrinsèque
         1. quantitatif
         2. qualitatif
      2. anémie psoriasique juvénile (auto-immune)
      3. anémie péricardique juvénile (anticorps contre la muqueuse gastrique) avec polyendocrinopathie auto-immune
      4. anémie pernicieuse juvénile avec déficit en IgA
   2. Absorption insuffisante dans l'intestin grêle (malabsorption sélective de la vitamine B ₁₂ ).
      1. facteur intrinsèque anormal
      2. perturbation du transport de la cobalamine vers les entérocytes (syndrome d'Imerslund-Gresbeck)
2. Trouble du transport de _{la vitamine B12}
   1. Déficit congénital en transcobalamine II
   2. Déficit transitoire en transcobalamine II
   3. Déficit partiel en transcobalamine I
3. Trouble du métabolisme _{de la vitamine B12}
   1. Déficit en adénosylcobalamine: maladies à cobalamines A et B
   2. Déficit en méthylmalonyl-CoA mutase (mut°, mut~)
   3. Déficit combiné en adénosylcobalamine et en méthylcobalamine: maladies à cobalamine C, D et F
   4. Déficit en méthylcobalamine: maladies à cobalamines E et G.

Trouble de l'absorption de _{la vitamine B12}

Ces maladies se transmettent selon un mode autosomique récessif; les mariages consanguins sont fréquents. Il a été établi que le gène du facteur intrinsèque humain est localisé sur le chromosome 11; le locus du syndrome d'Imerslund-Gräsbeck est situé sur le chromosome 10. Les symptômes de la maladie apparaissent généralement progressivement. Les enfants présentent une léthargie ou une irritabilité, de l'anxiété; une diminution de l'appétit pouvant aller jusqu'à l'anorexie; une prise de poids lente et un retard de développement physique. Des nausées, des vomissements et des diarrhées sont possibles. La pâleur de la peau et des muqueuses s'aggrave progressivement, avec apparition d'une subictérie. Une stomatite aphteuse, une glossite et une hépatosplénomégalie sont caractéristiques. Les troubles neurologiques sont typiques: hyporéflexie, apparition de réflexes pathologiques, ataxie, troubles de la parole, paresthésies, clonus et coma sont possibles. Les analyses de laboratoire révèlent une diminution de la concentration sérique de vitamine B12 _et une acidurie méthylmalonique. Le traitement repose sur l'administration parentérale de fortes doses de vitamine B12 ₍ 1 000 µg par voie intramusculaire par jour pendant au moins deux semaines); après normalisation du tableau clinique et hématologique, un traitement d'entretien par vitamine B12 _est poursuivi tout au long de la vie (1 000 µg par voie intramusculaire une fois par mois). Les patients présentant un déficit héréditaire en HF, en plus de l'administration parentérale de vitamine B12 _, se voient prescrire un traitement substitutif par facteur intrinsèque humain.

Trouble du transport de _{la vitamine B12}

Déficit congénital en transcobalamine II (TC II)

La TC est le principal vecteur de transport de la vitamine B12 _. Son déficit congénital est transmis selon le mode autosomique récessif et s'accompagne d'une altération de l'absorption et du transport de la vitamine. Les manifestations cliniques de la maladie sont observées entre 3 et 5 semaines et se caractérisent par une léthargie, une diminution de l'appétit, une prise de poids lente avec apparition d'une hypotrophie, des vomissements et une diarrhée possible. Des infections récurrentes sont observées en raison d'un déficit immunitaire de type cellulaire et humoral; plus tard, des lésions du système nerveux apparaissent. Une pancytopénie progressive est observée dans le sang périphérique: anémie mégaloblastique prononcée avec neutropénie et thrombocytopénie. Le taux de cobalamine sérique est généralement normal. Une homocystinurie et une acidurie méthylmalonique sont observées. Le diagnostic du déficit en TK II est posé par chromatographie d'échange d'ions ou par électrophorèse sérique sur gel de polyacrylamide marqué à la « Co B12 _». Étant donné que la TK II est synthétisée par les amniocytes, le diagnostic prénatal du déficit en TK II est possible.

Anémies héréditaires dues à une carence en vitamine _{B12 causées par une mauvaise absorption de la vitamine}

Signes	Forme de la maladie
	Déficit héréditaire du facteur intrinsèque (anémie pernicieuse congénitale)	Anémie pernicieuse juvénile (auto-immune)	Anémie pernicieuse juvénile avec polyendocrinopathies auto-immunes ou déficit sélectif en IgA	Syndrome d'Imerslund-Graesbeck (épithélialisation essentielle avec syndrome d'anémie mégaloblastique)
Raison du développement	Absence congénitale de synthèse de HF ou défauts congénitaux de la molécule de HF	Présence d'anticorps bloquant la sécrétion d'HF par la muqueuse gastrique	Présence d'anticorps bloquant la sécrétion d'HF par la muqueuse gastrique	Transport altéré du complexe VF-B 12 vers les entérocytes en raison de l'absence de récepteurs pour le complexe VF-B 12
Moment d'apparition des symptômes	Les 2 premières années de vie, parfois chez les adolescents et les adultes	9 mois - 5 ans (période d'épuisement des réserves de vitamine B12 acquises par le fœtus in utero)	10 ans et plus	Les 2 premières années de la vie, parfois plus tard
Histologie de la muqueuse gastrique	La muqueuse reste inchangée.	Atrophie de la muqueuse	Atrophie de la muqueuse	La muqueuse reste inchangée.

Traitement: 1 000 µg de vitamine B12 _par voie intramusculaire 2 fois par semaine. Après normalisation du tableau clinique et hématologique, un traitement d’entretien est mis en place: 250 à 1 000 µg de vitamine B12 _par mois, tout au long de la vie.

Déficit partiel en transcobalamine I (TK I)

Un déficit partiel en TK I (également appelée « R-binder » ou haptocorrine) a été décrit. La concentration sérique de vitamine B12 chez ces patients est très faible, mais il n'y a aucun signe clinique ni hématologique de carence en vitamine B12 _,car les patients présentent des taux normaux de TK I. La concentration de TK I est de 2,5 à 5,4 % de la normale. Cliniquement, la maladie se manifeste par une myélopathie, qui ne peut être expliquée par d'autres causes.

Troubles du métabolisme _{de la vitamine B12}

La cobalamine est un cofacteur de deux enzymes intracellulaires: la méthylmalonyl-CoA mutase et l'homocystéine-méthionine méthyltransférase (méthionine synthétase).

La méthylmalonyl-CoA mutase est une enzyme mitochondriale qui dissimile la méthionine et d'autres acides aminés (valine, isoleucine, thréonine) lors de l'isomérisation de la méthylmalonyl-CoA en succinyl-CoA. En cas de carence en vitamine B12 _, l'activité de la méthylmalonyl-CoA mutase diminue, ce qui perturbe la voie propionate du métabolisme des acides aminés. Le métabolite intermédiaire, le méthylmalonate, est excrété de l'organisme sans être converti en succinyl-CoA et, par conséquent, sans entrer dans le cycle de Krebs, associé au métabolisme des acides aminés, des glucides et des lipides.

La méthionine synthétase catalyse le transfert des groupes méthyles du N-méthyltétrahydrofolate à l'homocystéine pour former la méthionine; elle maintient simultanément le système folate actif, qui assure le transfert des composés monocarbonés dans le métabolisme de l'histidine, la biosynthèse des purines et de la thymidine, et, par conséquent, la synthèse des acides nucléiques. En cas de carence en vitamine B12 _, la resynthèse de la méthionine par ce système cesse et l'acide folique s'accumule sous forme de méthyltétrahydrofolate, qui n'est pas utilisé dans d'autres réactions. Cette enzyme est présente dans les cellules en prolifération active de la moelle osseuse et de l'épithélium.

La diminution de l'activité de la méthylmalonyl-CoA mutase s'accompagne d'une augmentation de l'excrétion d'acide méthylmalonique. La diminution de l'activité de la méthionine synthétase entraîne une hyperhomocystéinémie et une homocystinurie. L'acidurie méthylmalonique se caractérise par une acidose métabolique sévère avec accumulation importante d'acides dans le sang, les urines et le liquide céphalorachidien. L'incidence est de 1/6 pour 1 000.

Tous les troubles du métabolisme des cobalamines sont transmis selon le mode autosomique récessif; leurs manifestations cliniques diffèrent et leur diagnostic prénatal est possible. Les anomalies des cobalamines A, B, C, E et F chez le fœtus sont déterminées par culture de fibroblastes ou par biochimie dans le liquide amniotique ou l'urine maternelle. Dans certains cas, l'administration de cobalamine in utero est efficace.

Déficit en adénosylcobalamine: maladies à cobalamines A et B.

L'adénosylcobalamine n'est pas synthétisée dans les cellules des patients, ce qui entraîne le développement d'une acidurie méthylmalonique sans homocystinurie. Au cours des premières semaines ou des premiers mois de vie, les patients développent une acidose métabolique sévère, entraînant des retards de développement chez l'enfant. Une hypoglycémie et une hyperglycinémie sont observées. La concentration sérique de vitamine B12 est normale, et il n'y a pas d'anémie mégaloblastique _.

Traitement: hydroxycobalamine ou cyanocobalamine 1 000 à 2 000 mcg par voie intramusculaire 2 fois par semaine à vie.

Déficit en méthylmalonyl-CoA mutase

Il existe 2 types de déficit enzymatique:

• mut" - l'activité enzymatique n'est pas déterminée;
• Mutr est une activité enzymatique résiduelle qui peut être stimulée par de fortes doses de cobalamine. Une acidurie méthylmalonique survient, provoquant une acidose métabolique sévère. Cliniquement, des vomissements répétés entraînant une exsicose, une hypotonie musculaire, une apathie et des retards de développement sont observés. Les taux de cétones, de glycine et d'ammonium dans le sang et les urines sont élevés. De nombreux patients présentent une hypoglycémie, une leucopénie et une thrombocytopénie. Traitement: limiter l'apport en protéines dans l'alimentation (exclure l'apport en acides aminés – valine, isoleucine, méthionine et thréonine). La carnitine est prescrite aux patients présentant une carence. La lincomycine et le métronidazole sont prescrits pour réduire la production intestinale de propionate par les bactéries anaérobies. Malgré le traitement, les patients peuvent développer des complications: infarctus des noyaux gris centraux, néphrite tubulo-interstitielle, pancréatite aiguë, cardiomyopathie.

Déficit combiné en adénosylcobalamine et en méthylcobalamine: maladies à cobalamine C, D et F

Les patients ne synthétisent ni la méthylcobalamine (ce qui entraîne une homocystinurie et une hypométhioninémie) ni l'adénosylcobalamine (ce qui entraîne une acidurie méthylmalonique), ce qui entraîne un déficit de l'activité de la méthylmalonyl-CoA mutase et de la méthionine synthétase. La maladie débute dès les premières années de vie. Cliniquement, on observe une anémie mégaloblastique, un retard du développement physique, un retard mental, une apathie, des convulsions possibles et un délire. On observe également une hydrocéphalie, une cardiopathie pulmonaire, une insuffisance hépatique et une rétinopathie pigmentaire. Les patients présentant une apparition précoce de la maladie peuvent décéder dans les premiers mois de vie; en cas d'apparition tardive, le pronostic est plus favorable. Traitement: fortes doses de vitamine B12 ₍ 1 000 à 2 000 µg) par voie intramusculaire, deux fois par semaine en continu.

Déficit de synthèse de méthylcobalamine: maladies à cobalamine E et G

Une synthèse altérée de méthylcobalamine entraîne une diminution de l'activité de la méthionine synthétase, ce qui entraîne le développement d'une homocystinurie et d'une hypométhioninémie, généralement sans acidurie méthylmalonique, bien qu'une acidurie méthylmalonique transitoire puisse être observée dans la maladie à cobalamine E. La maladie débute au cours des deux premières années de vie, parfois à l'âge adulte. Cliniquement, on note une anémie mégaloblastique, un retard de développement, des troubles neurologiques, un nystagmus, une hypotension ou une hypertension, un accident vasculaire cérébral, une cécité et une ataxie. Traitement: hydroxycobalamine 1 000 à 2 000 mcg par voie parentérale 1 à 2 fois par semaine. Un diagnostic prénatal de maladie à cobalamine E est possible; si le diagnostic est confirmé, la mère se voit prescrire de la vitamine B12 _par voie parentérale 2 fois par semaine à partir du deuxième trimestre de la grossesse.

Formes acquises d' anémie par carence en vitamine _B12

Elles sont beaucoup plus fréquentes que les maladies héréditaires.

Causes de l’anémie acquise par carence en vitamine _B12:

Apport insuffisant en vitamine B ₁₂.

1. _{Carence en vitamine B12} chez la mère (végétarisme, anémie pernicieuse, sprue), entraînant une carence en vitamine B12 _dans le lait maternel - l'anémie mégaloblastique chez les enfants allaités se développe entre 7 et 24 mois (parfois à un âge plus précoce).
2. Carence alimentaire en vitamine B ₁₂ (apport alimentaire < 2 mg/jour).
   1. végétarisme strict (absence totale de lait, d’œufs et de produits carnés dans l’alimentation);
   2. famine;
   3. restauration rapide;
   4. chez les jeunes enfants lorsqu'ils sont nourris avec du lait de chèvre ou du lait de vache en poudre dilué.

Trouble de l'absorption de _{la vitamine B12}

1. 1. Insuffisance de sécrétion du facteur intrinsèque:
   1. anémie pernicieuse (anticorps contre la muqueuse gastrique);
   2. maladies de la muqueuse gastrique;
   3. lésions érosives;
   4. gastrectomie partielle ou totale.
2. Absorption insuffisante dans l'intestin grêle:
   1. malabsorption spécifique de la vitamine B ₁₂ - l'utilisation de chélates (phytates, EDTA) qui lient le calcium, ce qui conduit à une altération de l'absorption de la vitamine B ₁₂;
   2. maladies intestinales accompagnées d’une malabsorption généralisée, notamment une malabsorption de la vitamine _B12;
   3. maladies de l'iléon terminal (résection, pontage, maladie de Crohn, tuberculose, lymphome);
   4. insuffisance pancréatique;
   5. syndrome de Zollinger-Ellison;
   6. maladie cœliaque;
   7. sprue;
   8. sclérodermie intestinale.
3. Compétition pour la vitamine B ₁₂:
   1. syndrome de l'intestin aveugle - des modifications anatomiques de l'intestin grêle (diverticules, anastomoses et fistules, anses et poches aveugles, sténoses) entraînent une altération de l'absorption de la vitamine B ₁₂ en raison de modifications de la flore intestinale bactérienne;
   2. Infestation par le ténia large (Diphyllobothrium latum) - l'helminthe entre en compétition avec l'hôte pour la vitamine B ₁₂, cette dernière peut être contenue dans le corps de l'helminthe en quantités nécessaires pour obtenir une rémission thérapeutique.

Troubles acquis du métabolisme de la vitamine B _12.

1. Utilisation accrue de la vitamine B ₁₂:
   1. maladie du foie;
   2. néoplasmes malins;
   3. hypothyroïdie;
   4. carence en protéines (kvashiOrkor, marasme).
2. Prise de médicaments altérant l'absorption et/ou l'utilisation de la vitamine B ₁₂ (PAS, néomycine, colchicine, éthanol, metformine, cimétidine, contraceptifs oraux (?), protoxyde d'azote.

Les symptômes de la maladie apparaissent progressivement. Initialement, on observe une perte d'appétit, une aversion pour la viande et des symptômes dyspeptiques. Le syndrome anémique le plus prononcé se caractérise par une pâleur, un léger ictère cutané de teinte jaune citron, un sous-ictère de la sclérotique, une faiblesse, un malaise, une fatigue, des étourdissements, une tachycardie et un essoufflement même après un effort physique léger. Des modifications du tractus gastro-intestinal sont caractéristiques: glossite (apparition de zones inflammatoires rouge vif sur la langue, sensibles à la prise d'aliments, notamment acides), accompagnée de douleurs et de brûlures, et l'apparition possible d'aphtes. À mesure que l'inflammation s'atténue, les papilles linguales s'atrophient, la langue devient brillante et lisse – « langue vernie ». Les modifications du système nerveux sont minimes; on n'observe pas de myélose funiculaire chez l'enfant. On observe le plus souvent des paresthésies – sensation de fourmis rampantes, engourdissement des membres, etc. Une hépatosplénomégalie modérée est possible. Parfois, une augmentation de l'hémolyse peut entraîner une fièvre subfébrile. Des modifications fonctionnelles du tractus gastro-intestinal et du cœur sont possibles. Les patients présentent souvent une forte diminution de la sécrétion gastrique. Une hypoxie prolongée peut entraîner une insuffisance myocardique fonctionnelle (perturbation de la nutrition du muscle cardiaque et infiltration graisseuse).

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