Prévention de la tuberculose (vaccination BCG)

La tuberculose est un problème social et médical. Par conséquent, pour la prévenir, une série de mesures sociales et médicales sont mises en œuvre.

Les mesures à caractère social éliminent (ou minimisent) les facteurs de risque sociaux qui contribuent à la propagation de l’infection.

Les mesures de prévention médicale visent à réduire le risque d'infection des personnes en bonne santé et à limiter la propagation de la tuberculose (lutte antiépidémique, dépistage et traitement rapides des patients), ainsi qu'à prévenir la tuberculose (vaccination, chimioprophylaxie). Elles impliquent un impact sur tous les maillons du processus épidémique: la source de Mycobacterium tuberculosis, les conditions de propagation et de transmission de l'infection, et la sensibilité humaine aux agents pathogènes.

Cette approche permet de coordonner différentes mesures préventives et de distinguer la prévention sociale, sanitaire et spécifique de la tuberculose.

La prévention spécifique de la tuberculose vise à renforcer la résistance de l'organisme à l'agent pathogène et cible spécifiquement les individus exposés à l'agression mycobactérienne. La résistance d'une personne en bonne santé à l'infection tuberculeuse peut être renforcée par la vaccination. Une autre méthode pour renforcer la résistance de l'organisme à l'action des agents pathogènes consiste à utiliser des médicaments de chimiothérapie ayant un effet néfaste sur les mycobactéries.

Pour réduire la gravité du problème de la tuberculose, les autorités sanitaires internationales ont identifié le dépistage et la vaccination contre la tuberculose comme les composantes les plus importantes du programme de lutte antituberculeuse. La vaccination par le BCG est reconnue dans de nombreux pays. Elle est obligatoire dans 64 pays et officiellement recommandée dans 118 pays. Cette vaccination a été administrée à environ 2 milliards de personnes de tous âges et demeure la principale forme de prévention de la tuberculose dans la plupart des pays, prévenant le développement de formes graves de la maladie associées à la propagation hématogène des mycobactéries.

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Prévention de la tuberculose: vaccination par le BCG

La vaccination de masse des nouveau-nés contre la tuberculose est réalisée avec deux préparations: le vaccin antituberculeux (BCG) et le vaccin antituberculeux de primovaccination douce (BCG-M). Les vaccins BCG et BCG-M sont des mycobactéries vivantes de la souche vaccinale BCG-1, lyophilisées dans une solution de glutamate de sodium à 1,5 %. Le vaccin BCG-M est une préparation dont la teneur en mycobactéries BCG est divisée par deux dans la dose vaccinale, principalement grâce aux cellules mortes.

Les mycobactéries vivantes de la souche BCG-1, se multipliant dans l'organisme de la personne vaccinée, contribuent au développement d'une immunité spécifique à long terme contre la tuberculose. Immunité induite par le vaccin

Le BCG se forme environ 6 semaines après la vaccination. Le mécanisme de protection après la vaccination contre la tuberculose consiste à supprimer la propagation hématogène des bactéries à partir du site de la primo-infection, ce qui réduit le risque de développer la maladie et de la réactiver. La sous-souche nationale de BCG (BCG-1 Russie) occupe une position moyenne en termes de virulence résiduelle parmi les sous-souches à forte immunogénicité. Cela signifie que, malgré ses propriétés protectrices élevées, le vaccin préparé à partir de cette sous-souche nationale présente une faible réactogénicité, ne provoquant pas plus de 0,06 % de lymphadénites post-vaccinales.

Les principales thèses par lesquelles les préparations vaccinales BCG et BCG-M sont contrôlées

• Innocuité spécifique. La souche russe avirulente BCG-1, comme d'autres sous-souches, présente une virulence résiduelle stable, suffisante pour assurer la reproduction des mycobactéries BCG dans l'organisme de la personne vaccinée. Cependant, la vérification de la préparation selon ce test permet de surveiller en permanence l'absence de tendance à l'augmentation de la virulence de la souche et d'empêcher l'introduction accidentelle d'une souche virulente de mycobactéries dans la production.
• Absence de microflore étrangère. La technologie de production du vaccin BCG ne prévoit pas l'utilisation de conservateur; le risque de contamination du médicament doit donc être surveillé de près.
• Numération bactérienne totale. Ce test est un indicateur important de la qualité de la préparation. Une numération bactérienne insuffisante peut entraîner une faible intensité de l'immunité antituberculeuse, tandis qu'une numération bactérienne excessive peut entraîner des complications post-vaccinales indésirables.
• Le nombre de bactéries viables dans la préparation (activité spécifique du vaccin). Une diminution du nombre d'individus viables dans la préparation entraîne une violation du rapport entre le nombre de bactéries vivantes et le nombre de bactéries tuées, ce qui conduit à un effet protecteur insuffisant du vaccin. Une augmentation du nombre de cellules viables peut entraîner une augmentation de la fréquence des complications liées à l'administration du vaccin.
• Dispersion. Après dissolution, le vaccin BCG se présente sous la forme d'une suspension grossièrement dispersée. Cependant, la présence d'un grand nombre de conglomérats bactériens peut provoquer une réaction locale excessive et une lymphadénite chez les personnes vaccinées. Par conséquent, l'indice de dispersion ne doit pas être inférieur à 1,5.
• Stabilité thermique. Le vaccin BCG est relativement stable thermiquement. Conservé 28 jours dans un thermostat, il préserve au moins 30 % des individus BCG viables. Ce test nous permet de confirmer que, sous réserve d'une conservation adéquate, le vaccin conservera sa viabilité initiale pendant toute la durée de conservation indiquée sur l'étiquette.
• Solubilité: Lorsque le solvant est ajouté à l’ampoule, le vaccin devrait se dissoudre en 1 minute.
• Disponibilité du vide. Le vaccin est conditionné dans une ampoule sous vide. Conformément à la notice d'utilisation, le personnel effectuant la vaccination doit vérifier l'intégrité de l'ampoule et l'état du comprimé, et être capable d'ouvrir correctement l'ampoule.

L'organisme national de contrôle – l'Institut fédéral de recherche pour la normalisation et le contrôle des préparations médicales et biologiques (FSBI GISK) – contrôle chaque série de vaccins par des tests individuels, ainsi que, de manière sélective, environ 10 % des séries par l'ensemble des tests. Tout cela vise à garantir la haute qualité des vaccins BCG et BCG-M nationaux.

Forme de libération: en ampoules scellées sous vide contenant 0,5 ou 1,0 mg de BCG (respectivement 10 ou 20 doses) et 0,5 mg de BCG-M (20 doses), avec un solvant (solution de chlorure de sodium à 0,9 %) à raison de 1,0 ou 2,0 ml par ampoule pour le vaccin BCG, respectivement, et de 2,0 ml par ampoule pour le vaccin BCG-M. Une boîte contient 5 ampoules de vaccin BCG ou BCG-M et 5 ampoules de solvant (5 ensembles). Le médicament doit être conservé à une température ne dépassant pas 8 ^° C. La durée de conservation des vaccins BCG est de 2 ans et celle du BCG-M de 1 an.

La dose de vaccin BCG contient 0,05 mg de médicament (500 000 à 1 500 000 bactéries viables) dans 0,1 ml de solvant. La dose de vaccin BCG-M contient 0,025 mg de médicament (500 000 à 750 000 bactéries viables).

Vaccination BCG: indications

La primovaccination est réalisée sur les nouveau-nés à terme en bonne santé entre le 3e et le 7e jour de vie.

Les enfants âgés de 7 et 14 ans qui ont une réaction négative au test de Mantoux avec 2 TE sont sujets à une revaccination.

La première revaccination des enfants vaccinés à la naissance est réalisée à l'âge de 7 ans (élèves de première année).

La deuxième revaccination des enfants est effectuée à l'âge de 14 ans (pour les élèves de 9e année et les adolescents des établissements d'enseignement secondaire spécialisé en première année d'études).

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Indications d'utilisation des vaccins BCG-M:

• à la maternité, un jour avant la sortie à domicile - nouveau-nés prématurés pesant 2000-2500 g après rétablissement du poids corporel initial;
• dans les services de soins aux nouveau-nés prématurés avant leur sortie de l'hôpital à domicile - enfants pesant 2300 g ou plus;
• dans les cliniques pour enfants - les enfants qui n'ont pas été vaccinés à la maternité en raison de contre-indications médicales et qui sont soumis à la vaccination en raison de la suppression des contre-indications;
• dans les zones où la situation épidémiologique de la tuberculose est satisfaisante - tous les nouveau-nés; dans les zones où l'incidence de la tuberculose atteint jusqu'à 80 pour 100 000 habitants, sur décision des autorités sanitaires locales - tous les nouveau-nés.

Vaccination BCG: contre-indications

Contre-indications à la vaccination BCG et BCG-M chez les nouveau-nés:

• prématurité inférieure à 2500 g pour le BCG et inférieure à 2000 g pour le BCG-M;
• maladies aiguës:
  • infection intra-utérine;
  • maladies purulentes-septiques;
  • maladie hémolytique du nouveau-né, modérée à sévère;
  • lésions graves du système nerveux avec symptômes neurologiques prononcés;
  • lésions cutanées généralisées;
• déficit immunitaire primaire;
• néoplasmes malins;
• infection généralisée par le BCG détectée chez d’autres enfants de la famille;
• Infection par le VIH:
  • chez un enfant présentant des manifestations cliniques de maladies secondaires;
  • chez la mère du nouveau-né, si elle n’a pas reçu de traitement antirétroviral pendant la grossesse.

Les enfants dont la maternité n'est pas vaccinée reçoivent une vaccination douce par le BCG-M 1 à 6 mois après leur guérison. Si des immunosuppresseurs et une radiothérapie sont prescrits, la vaccination est administrée 12 mois après la fin du traitement.

Il existe un certain nombre de contre-indications et de restrictions à la revaccination des enfants et des adolescents.

Les personnes temporairement exemptées de vaccination doivent être placées en observation, enregistrées et vaccinées après guérison complète ou levée des contre-indications. Dans chaque cas individuel non mentionné dans cette liste, la vaccination contre la tuberculose est réalisée avec l'autorisation du médecin spécialiste compétent.

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Technique de vaccination par le BCG

La vaccination contre la tuberculose est effectuée par du personnel médical spécialement formé de la maternité, du service de soins aux prématurés, de la clinique pédiatrique ou de la station feldsher-obstétrique.

La vaccination des nouveau-nés est effectuée le matin dans une salle spécialement prévue à cet effet, après examen des enfants par un pédiatre. La vaccination à domicile est interdite. Dans les polycliniques, la sélection des enfants à vacciner est effectuée au préalable par un médecin (ambulancier) avec thermométrie obligatoire le jour de la vaccination, en tenant compte des contre-indications médicales et des données de l'anamnèse, et des analyses de sang et d'urine sont obligatoires. Afin d'éviter toute contamination, il est interdit d'associer la vaccination contre la tuberculose à d'autres manipulations parentérales, y compris des prélèvements sanguins, le même jour. Le non-respect des exigences vaccinales augmente le risque de complications post-vaccinales. Les enfants non vaccinés dans les premiers jours de vie sont vaccinés pendant les deux premiers mois dans une polyclinique pédiatrique ou un autre établissement de prévention, sans diagnostic tuberculinique préalable. Les enfants de plus de 2 mois doivent subir un test de Mantoux préliminaire avec 2 TE avant la vaccination. Les enfants présentant une réaction négative à la tuberculine sont vaccinés (en l'absence totale d'infiltration, d'hyperémie ou en présence d'une réaction à la piqûre jusqu'à 1 mm). L'intervalle entre le test de Mantoux et la vaccination doit être d'au moins 3 jours (le jour de l'enregistrement de la réaction au test de Mantoux) et d'au plus 2 semaines. D'autres vaccinations préventives peuvent être réalisées à un intervalle d'au moins 1 mois avant ou après la vaccination contre la tuberculose.

Le vaccin BCG est administré par voie intradermique à la dose de 0,05 mg dans 0,1 ml de solvant, et le vaccin BCG-M à la dose de 0,025 mg dans 0,1 ml de solvant. Les ampoules contenant le vaccin sont soigneusement examinées avant ouverture.

Le médicament ne doit pas être utilisé dans les cas suivants:

• s'il n'y a pas d'étiquette sur l'ampoule ou si elle est mal remplie;
• si la date d’expiration est dépassée;
• s'il y a des fissures ou des entailles sur l'ampoule;
• lorsque les propriétés physiques changent (froissement du comprimé, changement de couleur, etc.);
• s'il y a des inclusions étrangères ou des flocons non cassables dans la préparation diluée.

Le vaccin sec est dilué immédiatement avant utilisation avec une solution stérile de chlorure de sodium à 0,9 %. Le solvant doit être transparent, incolore et exempt d'impuretés. Le vaccin étant sous vide, essuyez d'abord le col et la tête de l'ampoule avec de l'alcool, limez le verre et cassez délicatement le joint (tête) à l'aide d'une pince. Ce n'est qu'après cela que vous pouvez limer et casser le col de l'ampoule, en enveloppant l'extrémité limée dans une compresse de gaze stérile.

La quantité requise de solution de chlorure de sodium à 0,9 % est transférée dans l'ampoule contenant le vaccin à l'aide d'une seringue stérile munie d'une longue aiguille. Le vaccin doit être complètement dissous en 1 minute après deux ou trois agitations. Une sédimentation ou la formation de flocons qui ne se désagrègent pas à l'agitation est inacceptable. Le vaccin dilué doit être protégé de la lumière du soleil (cylindre en papier noir) et utilisé immédiatement après dilution. Pour la vaccination, une seringue stérile jetable séparée d'une capacité de 1,0 ml, munie de pistons bien ajustés et d'aiguilles fines (n° 0415) avec un raccourcissement, est utilisée pour chaque enfant. Avant chaque injection, le vaccin doit être soigneusement mélangé à la seringue 2 à 3 fois.

Pour une vaccination, 0,2 ml (2 doses) de vaccin dilué sont prélevés à l'aide d'une seringue stérile, puis 0,1 ml de vaccin sont injectés par l'aiguille dans un coton-tige afin de chasser l'air et d'amener le piston de la seringue à la graduation souhaitée (0,1 ml). Il est interdit de libérer le vaccin dans l'air ou dans le capuchon protecteur de l'aiguille, car cela entraînerait une contamination de l'environnement et des mains du personnel médical par des mycobactéries vivantes.

Le vaccin est administré par voie intradermique stricte, à la limite des tiers supérieur et moyen de la surface externe de l'épaule gauche, après un traitement préalable de la peau avec une solution d'alcool éthylique à 70 %. L'aiguille est insérée, incision vers le haut, dans la couche superficielle de la peau. Une petite quantité de vaccin est d'abord injectée pour s'assurer que l'aiguille pénètre parfaitement dans la peau, puis la dose totale (0,1 ml au total). L'administration sous-cutanée est déconseillée, car elle entraînerait la formation d'un abcès froid. Avec une technique d'injection correcte, une papule blanchâtre d'au moins 7 à 8 mm se forme, disparaissant généralement après 15 à 20 minutes. Il est interdit d'appliquer un pansement ou de traiter le site d'injection avec de l'iode ou d'autres solutions désinfectantes.

Dans la salle de vaccination, le vaccin est dilué et conservé au réfrigérateur (sous clé). L'accès à la salle de vaccination est interdit aux personnes non impliquées dans la vaccination par le BCG et le BCG-M. Après chaque injection, la seringue avec l'aiguille et les cotons-tiges sont trempés dans une solution désinfectante (solution de chloramine à 5 %), puis détruits de manière centralisée.

Dans des cas exceptionnels, le vaccin dilué peut être utilisé dans des conditions strictes de stérilité et à l'abri de la lumière du soleil et de la lumière du jour pendant 2 heures. Le vaccin non utilisé est détruit par ébullition ou immersion dans une solution désinfectante (solution de chloramine à 5 %).

Vaccination BCG: réaction à l'administration du vaccin

Au site d'administration intradermique des vaccins BCG et BCG-M, une réaction spécifique se développe: un infiltrat de 5 à 10 mm de diamètre avec un petit nodule au centre et la formation d'une croûte de type variole. Dans certains cas, une pustule apparaît. Parfois, une petite nécrose accompagnée d'un léger écoulement séreux apparaît au centre de l'infiltrat.

Chez les nouveau-nés, une réaction vaccinale normale apparaît après 4 à 6 semaines. Chez les enfants revaccinés, une réaction locale se développe après 1 à 2 semaines. Le site de la réaction doit être protégé des irritations mécaniques, notamment lors des procédures d'irrigation. Il est déconseillé d'appliquer des bandages ou de traiter le site de la réaction; les parents doivent en être informés. La réaction peut régresser en 2 à 3 mois, parfois même plus longtemps. Chez 90 à 95 % des enfants vaccinés, une cicatrice superficielle pouvant atteindre 10 mm de diamètre se forme au site de vaccination. Les enfants vaccinés sont suivis par des médecins et des infirmières du réseau de santé général, qui doivent vérifier la réaction vaccinale 1, 3 et 12 mois après la vaccination et noter sa taille et la nature des modifications locales (papule, pustule avec formation de croûtes, avec ou sans écoulement, cicatrice, pigmentation, etc.).

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Vaccination BCG: perspectives de développement de nouveaux vaccins contre la tuberculose

Le vaccin antituberculeux classique, le BCG, encore utilisé aujourd'hui dans de nombreux pays, est une souche vivante atténuée de M. bovis. Lors de l'administration du BCG, le système immunitaire est confronté à un ensemble extrêmement complexe d'antigènes, ce qui détermine à la fois ses avantages et ses inconvénients. D'une part, les vaccins à germes entiers sont très souvent immunogènes et contiennent leurs propres molécules immunostimulantes intégrées aux membranes. De plus, le grand nombre d'épitopes présentés garantit l'efficacité du médicament lors de la vaccination d'une population génétiquement hétérogène. D'autre part, de nombreux antigènes contenus dans ces vaccins entrent en compétition pour les cellules présentatrices, et les antigènes immunodominants n'induisent pas toujours une protection maximale ou leur expression est transitoire. De plus, il existe toujours un risque qu'un mélange complexe contienne des éléments ou des molécules immunosuppresseurs.

L'utilisation de vaccins sous-unitaires pose des problèmes opposés. D'une part, le nombre d'antigènes contenus dans un vaccin peut être réduit à un nombre limité de molécules essentielles à l'induction d'une immunité protectrice et constamment exprimées par l'agent pathogène. D'autre part, la simplicité de la structure des sous-unités protéiques entraîne souvent une diminution de leur immunogénicité, ce qui nécessite l'utilisation de puissants immunostimulants ou adjuvants, augmentant ainsi significativement le risque d'effets secondaires. Le nombre limité d'épitopes T potentiels impose de tester minutieusement les composants du vaccin afin de déterminer leur capacité à induire une réponse dans une population hétérogène.

D'une certaine manière, les vaccins dits à ADN constituent une alternative aux vaccins sous-unitaires. Ils utilisent une séquence polynucléotidique codant pour un antigène microbien au lieu d'un antigène microbien lui-même. Les avantages de ce type de vaccin incluent leur relative innocuité, leur simplicité et leur faible coût de production et d'administration (le « canon génétique » permet de se passer de seringue pour la vaccination), ainsi que leur stabilité dans l'organisme. Les inconvénients, cependant, sont en partie communs aux vaccins sous-unitaires: une faible immunogénicité et un nombre limité de déterminants antigéniques.

Parmi les principales directions de recherche de nouveaux vaccins à cellules entières, les suivantes semblent être les plus développées.

1. Vaccins BCG modifiés. Parmi les nombreuses hypothèses expliquant l'échec du vaccin BCG à protéger la population adulte contre la tuberculose, trois, fondées sur des données immunologiques, peuvent être distinguées:
   • Le BCG est dépourvu d’antigènes « protecteurs » importants; en effet, au moins deux groupes de gènes (RD1, RD2) absents du BCG ont été identifiés dans le génome de M. bovis virulent et dans des isolats cliniques de M. tuberculosis;
   • Français Le BCG contient des antigènes « suppresseurs » qui empêchent le développement de la protection; ainsi, en utilisant un modèle de tuberculose chez la souris, le personnel de l'Institut central de recherche sur la tuberculose de l'Académie russe des sciences médicales, en étroite collaboration avec le groupe du professeur D. Young de la Royal Medical University (Londres), a montré que l'introduction d'un gène d'une protéine d'un poids moléculaire de 19 kDa, commune à M. tuberculosis et au BCG, qui est absente dans les souches mycobactériennes à croissance rapide, dans M. vaccae ou M. smegmatis conduit à un affaiblissement de l'efficacité vaccinale de ces mycobactéries;
   • Le BCG est incapable de stimuler la combinaison « correcte » de sous-populations de lymphocytes T nécessaires à la protection ( lymphocytes T CD4 ⁺ et CD8 ⁺ ). Il stimule principalement les lymphocytes T CD4 ^+.
2. Souches vivantes atténuées de M. tuberculosis. Cette approche repose sur l'hypothèse que la composition antigénique de la souche vaccinale doit correspondre le plus étroitement possible à celle de l'agent pathogène. Ainsi, la souche mutante de M. tuberculosis H37Rv (mc23026), dépourvue du gène lysA et, par conséquent, incapable de se développer en l'absence d'une source exogène de lysine, offre, dans un modèle de souris C57BL/6 aseptisées, un niveau de protection comparable à celui du BCG.
3. Vaccins vivants d'origine non mycobactérienne. Le potentiel de vecteurs tels que Vaccinia, les virus aroA, les mutants de Salmonella et d'autres est activement exploré.
4. Mycobactéries naturellement atténuées. Les possibilités d'utilisation de plusieurs mycobactéries environnementales naturellement atténuées, telles que M. vaccae, M. microti et M. habana, comme vaccins thérapeutiques ou prophylactiques sont à l'étude.

Conformément à ce qui précède, une stratégie de création de nouveaux vaccins à base de BCG est en cours d'élaboration. Premièrement, il s'agit de tenter de compléter le génome du BCG avec des gènes de M. tuberculosis issus des régions RD1 ou RD2. Cependant, il est nécessaire de prendre en compte la possibilité de restaurer la virulence de la souche vaccinale. Deuxièmement, il est possible de supprimer les séquences « suppressives » du génome du BCG, créant ainsi des souches dites « knock-out » pour ce gène. Troisièmement, des méthodes sont en cours de développement pour contourner la distribution « rigide » des antigènes délivrés par le vaccin BCG à certaines structures cellulaires en créant un vaccin recombinant exprimant les gènes de protéines – les cytolysines. Une idée intéressante à cet égard a été mise en œuvre par K. Demangel et al. (1998), qui ont utilisé des cellules dendritiques chargées de BCG pour immuniser des souris contre la tuberculose.

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Vaccins sous-unitaires contre la tuberculose

Actuellement, l'approche la plus prometteuse pour la construction de nouveaux vaccins antituberculeux sous-unitaires est l'utilisation de protéines sécrétées par des mycobactéries (avec adjuvants), ce qui est bien associé à une plus grande efficacité des vaccins vivants par rapport aux vaccins inactivés. Ces études ont donné des résultats encourageants. Ainsi, en criblant des épitopes immunodominants de protéines mycobactériennes à l'aide de lymphocytes T provenant de donneurs sains PPD-positifs, il a été possible d'isoler plusieurs antigènes protecteurs. La combinaison de ces épitopes en une polyprotéine a permis de créer un vaccin très prometteur, qui est désormais en phase de test sur des primates.

Vaccins à ADN contre la tuberculose

Pour la vaccination génétique ou polynucléotidique, on utilise un ADN double brin circulaire issu d'un plasmide bactérien, dans lequel l'expression du gène souhaité (intégré) est contrôlée par un promoteur viral puissant. Des résultats encourageants ont été obtenus lors de l'étude de vaccins à ADN basés sur le complexe Ag85 (trois protéines mycobactériennes de poids moléculaire de 30 à 32 kDa). Des tentatives sont en cours pour améliorer l'immunogénicité des vaccins à ADN en combinant des séquences antigéniques et des gènes modulant la réponse immunitaire en une seule molécule.

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Vaccins synthétiques conjugués contre la tuberculose

Les vaccins de ce type reposent sur l'utilisation d'immunogènes synthétiques (renforçant la réponse immunitaire) et d'antigènes protecteurs contre les agents pathogènes (dont les mycobactéries). De telles tentatives (relativement réussies) ont déjà été réalisées.

En conclusion, il convient de noter que la recherche d'un nouveau vaccin antituberculeux a plongé au désespoir plus d'une génération de chercheurs enthousiastes. Cependant, l'importance du problème pour la santé publique, ainsi que l'émergence de nouveaux outils génétiques, ne permettent pas de reporter sa solution trop longtemps.

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