Pathogenèse de l'infection par le VIH / SIDA

Chaque type de virus affecte un type de cellule spécifique. La capacité d'un virus à pénétrer une cellule est déterminée par la présence d'un récepteur viral sur la cellule cible, ainsi que par la capacité du génome viral à s'intégrer au génome cellulaire. Il est connu qu'une cellule peut posséder des récepteurs pour différents types de virus, et que les récepteurs d'un même virus peuvent se trouver sur des cellules de différents types.

Le récepteur du VIH est l'antigène de différenciation CD4, ainsi que des composants non spécifiques qui ne dépendent pas de la présence de CD4. CD4 est une glycoprotéine de poids moléculaire de 55 000, dont la structure est similaire à celle de certaines immunoglobulines. La protéine virale gp 120 présente une structure similaire, déterminant la capacité du VIH à pénétrer la cellule. Le degré de lésion des cellules contenant des récepteurs CD4 dépend de la densité de ces récepteurs sur la membrane cellulaire. Leur densité est maximale dans la sous-population de lymphocytes T auxiliaires, ce qui détermine la pathogénèse de la maladie. Outre le principal récepteur du VIH-1, CD4, il existe plusieurs corécepteurs, notamment des récepteurs de chimiokines, nécessaires à la pénétration du VIH dans la cellule. Une quarantaine de protéines similaires ont été isolées chez l'homme, divisées en chimiokines alpha et bêta. En 1995, le laboratoire de Gallo a isolé une chimiokine à partir de lymphocytes CD8 et deux protéines à partir de macrophages. En 1996, Berger a découvert un corécepteur du VIH, appelé CXCR4. La même année, un autre corécepteur du VIH-1, le CCR5, a été découvert. Il a été constaté que les personnes ayant été en contact prolongé avec des personnes infectées par le VIH et n'ayant pas été infectées présentaient des mutations du récepteur CCR5.

Le corps humain contient un certain nombre de cellules immunocompétentes, somatiques et autres qui possèdent des récepteurs du VIH.

L'enveloppe du VIH contient des protéines d'histocompatibilité humaines de première et de deuxième classe, de sorte que la pénétration du virus dans l'organisme ne provoque pas de réaction de rejet. Grâce à la glycoprotéine gр120, le virus se fixe à la surface de la cellule cible, et la glycolprotéine gр41 assure la fusion de l'enveloppe virale avec la membrane de la cellule cible. L'ARN double brin du virus pénètre dans la cellule, où l'enzyme transcriptase inverse synthétise l'ADN proviral simple brin. L'ADN double brin est alors formé, puis introduit dans l'ADN cellulaire par l'intermédiaire de l'intégrase. L'ADN viral devient une matrice à partir de laquelle l'ARN est copié, assemblant ainsi une nouvelle particule virale.

Cycle infectieux du VIH

La pénétration du VIH se fait le plus souvent par les muqueuses du système urogénital. Le virus pénètre dans les cellules dendritiques interstitielles exprimant CD4 situées dans l'épithélium cervico-vaginal, ainsi que dans les ganglions lymphatiques de l'anneau lymphoïde pharyngé en cas de rapport sexuel oral.

Types de cellules affectées par le VIH

Cellules Tchp	Tissus et organes
Lymphocytes T, macrophages	Sang
Cellules de Lagerhans	Cuir
Cellules dermiques folliculaires	Ganglions lymphatiques
Macrophages alvéolaires	Poumons
Cellules épithéliales	Gros intestin, reins
Cellules cervicales	Col de l'utérus
Cellules oligodendrogliales	Cerveau

Cependant, les manifestations cliniques de la primo-infection par le VIH sont principalement dues à la pénétration du virus dans les macrophages par une sous-population. Le tropisme du VIH pour les macrophages est déterminé par l'interaction de gр120 avec la molécule CCR5 présente dans le complexe de récepteurs de chimiokines des macrophages. Cette sous-population virale est ainsi appelée R5, contrairement à X4, qui interagit avec les récepteurs CXCR4 des lymphocytes T. Les cellules infectées par le VIH fusionnent avec les lymphocytes T CD4+, ce qui entraîne la propagation du virus aux ganglions lymphatiques régionaux, où il est détecté après 2 jours, et, par la circulation systémique, aux organes distants (cerveau, rate et ganglions lymphatiques) après 3 jours suivant l'infection.

La muqueuse intestinale est également une porte d’entrée potentielle pour l’infection, comme le montrent plusieurs études démontrant la destruction des cellules CD4 situées dans la muqueuse intestinale, conduisant à une perte précoce plus disproportionnée des cellules T dans le tractus gastro-intestinal par rapport au sang périphérique.

Dans les modèles animaux d'administration intravaginale du virus, une virémie a été observée entre 5 et 30 jours après l'infection, avec un pic au moment de la séroconversion. Des études récentes utilisant la RT-PCR sensible à 4 copies/ml ont montré que la période d'augmentation rapide de la charge virale était précédée de 9 à 25 jours de circulation virale à faible dose (< 100 copies/ml) dans 23 cas sur 69.

Sur le plan immunopathogénique, l'infection par le VIH se manifeste principalement par une déficience des liaisons T et B du système immunitaire. L'activation polyclonale des lymphocytes B entraîne, d'une part, une hypergammaglobulinémie et, d'autre part, un affaiblissement de leur capacité à produire des anticorps neutralisant le virus. Le nombre de complexes immuns circulants augmente, des anticorps dirigés contre les lymphocytes apparaissent, ce qui réduit encore le nombre de lymphocytes T CD4+. Des processus auto-immuns se développent.

La concentration totale d'immunoglobulines sériques augmente, mais une disproportion des taux des sous-classes d'immunoglobulines est observée. Ainsi, les concentrations d'IgG1 et d'IgG3 augmentent chez les patients, tandis que celles d'IgG2 et d'IgG4 diminuent significativement. Une diminution du taux d'IgG2 semble associée à une forte sensibilité des patients aux staphylocoques, aux pneumocoques et à Haemophilus influenzae.

Ainsi, les atteintes du système immunitaire lors de l'infection par le VIH sont systémiques et se manifestent par une suppression profonde des liaisons T et B de l'immunité cellulaire. Au cours du développement de l'infection par le VIH, on observe des modifications régulières de l'hypersensibilité immédiate et retardée, de l'immunité humorale et des facteurs de défense non spécifiques, ainsi que de l'activité fonctionnelle des lymphocytes et des monocytes/macrophages.

Le niveau d'immunoglobulines sériques, de complexes immuns circulants et de produits du catabolisme des récepteurs cellulaires augmente, et des changements caractéristiques dans les acides nucléiques des cellules immunocompétentes et l'activité des enzymes des principaux cycles métaboliques se produisent.

Chez les patients présentant un déficit en lymphocytes CD4+, l'insuffisance fonctionnelle des lymphocytes CD8+, des cellules NK et des neutrophiles s'accentue au cours de la maladie. Ce trouble du système immunitaire se manifeste cliniquement par des syndromes infectieux, allergiques, auto-immuns et lymphoprolifératifs. L'ensemble de ces facteurs détermine le tableau clinique global de l'infection par le VIH.

Aux premiers stades de la maladie, l'organisme produit des anticorps neutralisant les virus qui suppriment les virus circulant librement, mais n'agissent pas sur les virus présents dans les cellules (provirus). Avec le temps (généralement après 5 à 6 ans), les capacités de protection du système immunitaire s'affaiblissent et le virus s'accumule dans le sang.

L'effet cytopathique du VIH entraîne des dommages aux cellules sanguines, aux systèmes nerveux, cardiovasculaire, musculo-squelettique, endocrinien et autres, ce qui détermine le développement d'une défaillance multiviscérale, caractérisée par le développement de manifestations cliniques et la progression constante de l'infection par le VIH.

La sensibilité au VIH chez l'homme est universelle et déterminée par le polymorphisme génotypique et phénotypique des individus, qui peut se manifester à la fois par une limitation du risque d'infection par le VIH et par une accélération ou une diminution du développement des symptômes cliniques de l'infection. Des différences interraciales dans la dynamique et la progression de l'infection par le VIH ont été identifiées. Les représentants de la race négroïde sont les plus sensibles au VIH, les Européens le sont moins et les Mongoloïdes le sont moins.

La période d'incubation de l'infection par le VIH dure de 2 semaines à 6 mois, voire plus. Après cela, dans 50 à 70 % des cas, les manifestations cliniques primaires se manifestent par un syndrome viral généralisé: fièvre (96 %), adénopathie (74 %), éruption érythémateuse-maculopapuleuse sur le visage, le tronc et les membres (70 %), myalgie ou arthralgie (54 %). D'autres symptômes tels que diarrhée, céphalées, nausées, vomissements, hypertrophie du foie et de la rate sont moins fréquents. Des symptômes neurologiques surviennent chez environ 12 % des patients et se caractérisent par le développement d'une méningo-encéphalite ou d'une méningite aseptique.

La phase aiguë de l'infection par le VIH dure de quelques jours à deux mois et passe souvent inaperçue en raison de la similitude de ses manifestations avec les symptômes de la grippe et d'autres infections courantes. De plus, elle est asymptomatique chez certains patients. D'un point de vue microbiologique, cette période se caractérise par une augmentation progressive de la charge virale dans le sang, les tissus périphériques et les sécrétions, dépassant, selon les recherches, 108 ^copies /ml. D'un point de vue épidémiologique, la période de primo-infection par le VIH est dangereuse, à la fois en raison de la forte infectiosité des fluides biologiques (sang, sperme, salive, sécrétions muqueuses) et du manque d'information du porteur de l'infection, qui continue de mener un mode de vie à haut risque. La détermination de l'ARN du VIH par la méthode de la réaction en chaîne par polymérase permet de confirmer le diagnostic. Les anticorps anti-VIH peuvent ne pas être détectés pendant cette période. elles apparaissent 1 mois après l'infection chez 90 à 95 % des personnes infectées, après 6 mois chez les 5 à 9 % restants et à une date ultérieure chez 0,5 à 1 %.

La phase suivante de l'infection par le VIH est caractérisée par la persistance du virus dans l'organisme, due à son intégration dans le génome des cellules affectées. À ce stade, le développement d'une immunité spécifique au virus se fait principalement grâce aux lymphocytes cytotoxiques CD8+ et s'accompagne d'une diminution de 100 à 1 000 fois de la teneur en ARN viral circulant jusqu'à un point d'équilibre, ainsi que d'une disparition des symptômes viraux aigus chez le patient jusqu'à 6 mois. Beaucoup plus rarement, après une infection aiguë, apparaît une adénopathie généralisée persistante (PGL) et, dans des cas exceptionnels, la maladie évolue immédiatement vers le stade du SIDA.

Le PGL se caractérise par une hypertrophie ganglionnaire en deux groupes ou plus, atteignant 1 cm ou plus chez l'adulte et 0,5 cm chez l'enfant (à l'exception des ganglions inguinaux chez l'adulte), persistant pendant au moins trois mois. Les ganglions cervicaux, occipitaux et axillaires sont le plus souvent hypertrophiés.

Cliniquement, on distingue deux variantes de l'évolution naturelle de l'infection par le VIH: la variante progressive typique et la variante non progressive à long terme. Dans le premier groupe, l'évolution naturelle de la maladie s'accompagne d'une diminution progressive des lymphocytes T, ce qui perturbe le développement de la réponse antivirale.

Le deuxième groupe comprend, de manière non officielle, les personnes infectées par le VIH depuis au moins huit ans, mais dont le taux de CD4 est supérieur à 500/cm³ et qui ne reçoivent pas de traitement antirétroviral. Une caractéristique cytologique distinctive de ce groupe de patients est la présence de réponses prolifératives des lymphocytes T auxiliaires spécifiques du VIH.

Des études récentes sur la réponse à la primo-infection ont montré qu'un traitement précoce après la séroconversion entraîne une multiplication par 10 à 20 du nombre de cellules CD38+ hautement activées et de cellules CD4T Ki-67+ proliférantes exprimant le récepteur de chimiokine CCR5. Ces cellules sécrètent également activement de l'interféron gamma en réponse à la stimulation par les antigènes du VIH. Lorsque le traitement est instauré tardivement, le VIH parvient à détruire la population de précurseurs de ces cellules, ce qui entraîne une forte diminution de la réponse antivirale et l'incapacité de la restaurer.

Plusieurs études ont également décrit l'existence d'une population de personnes résistantes à l'infection par le VIH malgré une exposition constante au virus. Les tests génétiques ont montré l'existence de neuf gènes potentiellement associés à la résistance au VIH. Parmi eux, quatre étaient associés à la fonction des lymphocytes T, notamment les gènes CCR2, CCR5, MIP1A et IL-2. Des études sur l'allèle CCR5d32, qui contient une délétion nucléotidique dans le principal récepteur du VIH, ont montré une diminution de la sensibilité au virus, entraînant un ralentissement de la progression et, par conséquent, la formation d'une immunité efficace des lymphocytes T contre le virus.

Après ces stades, dont la durée totale peut varier de 2-3 à 10-15 ans, commence la phase chronique symptomatique de l'infection par le VIH, caractérisée par diverses infections d'origine virale, bactérienne et fongique, encore relativement favorables et soulagées par les traitements conventionnels. Des affections récurrentes des voies respiratoires supérieures apparaissent: otites, sinusites, trachéobronchites; des lésions cutanées superficielles: forme cutanéo-muqueuse localisée d'herpès simplex récurrent, zona récurrent, candidose des muqueuses, dermatomycose, séborrhée.

Ces changements s'accentuent ensuite, ne répondent pas aux traitements standards et se prolongent. Les patients perdent du poids, développent de la fièvre, des sueurs nocturnes et des diarrhées.

Dans un contexte d'immunodépression croissante, des maladies évolutives graves se développent, qui ne surviennent pas chez les personnes dont le système immunitaire fonctionne normalement. L'OMS a défini ces maladies comme des infections opportunistes ou révélatrices du sida.

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